CC BY
117
УДК 579.842.17.097.22
© З.Г. Габидуллин, А.А. Ахтариева, М.М. Туйгунов, Р.С. Суфияров, В.Г. Туйгунова, Н.Х. Насибуллин, Р.Р. Суфияров, Ю.З. Габидуллин, Г. А. Идиатуллина, В.М. Изикаев, 2009
З.Г. Габидуллин, А.А. Ахтариева, М.М. Туйгунов, Р.С. Суфияров, В.Г. Туйгунова,
Н.Х. Насибуллин, Р.Р. Суфияров, Ю.З. Габидуллин, Г.А. Идиатуллина, В.М. Изикаев ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ БАКТЕРИЙ СЕМЕЙСТВА ENTEROBACTERIACEAE С АНТИГЕНПРЕЗЕНТИРУЮЩИМИ КЛЕТКАМИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ОРГАНИЗМА ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» г. Уфа
В статье обобщены данные литературы о взаимоотношении между бактериями семейства Enterobacteriaceae и организмом хозяина и показано, что бактерии данного семейства, в начале меняя нормальное функционирование цитокиновой регуляции, в последующем приводят к генерализованному нарушению функций иммунной системы.
Ключевые слова: цитокины, факторы патогенности, бактерии, интерлейкины, лимфоциты, антиген представляющие клетки, адгезины, нейтрофилы, комплементы, энтеротоксины, антигены, ферменты.
Z. G. Gabidullin, A.A. Akhtarieva, M.M. Tuygunov, R.S. Sufiarov, V.G. Tuygunova,
N. H. Nasibullin, R.R. Sufiarov, U.Z. Gabidullin, G. A. Idiatullina, V.M. Izicaev.
THE INTERRELATION OF BACTERIA OF ENTEROBACTERIACEAE FAMILY WITH ANTIGENPRESENTING CELLS OF THE IMMUNE SYSTEM ORGANISM
The article summarizes the literature data on relations between bacteria of Enterobacteriaceae family with the host’s organism. It is shown that at first the bacteria of this family change the normal functioning of cytokine regulation, which leads to general dysfunction of immune system.
Key words: cytokine, pathogenic factors, bacteria, interleukin’s, lymphocytes, antigen presentaling cells, adhesixs, neutrophyles, complements, enterotoxins, antidens, ferments.
Инициация и развитие иммунного ответа представляет собой результат серии межклеточных взаимодействий, в которые вовлечены поверхностные антигены, рецепторы иммунокомпетентных клеток, а также растворимые медиаторы [27].
При взаимодействии «патоген - хозяин» происходют, с одной стороны, комплекс событий, направленных на элиминацию микроорганизма, а с другой - стремление патогена обойти защитные механизмы организма [7].
Естественным барьером врожденного иммунитета являются клетки, выполняющие антигенраспознающую функцию на коже и слизистых поверхностей тканей и в органах макроорганизма. К профессиональным анти-генпредставляющим клеткам (АПК) относятся моноциты, макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки лимфоузлов, селезенки, муко-зоассоциированной лимфоидной ткани, дендритные клетки Лангерганса кожи, а также Т- и В-лимфоциты [19]. К общим свойствам этих клеток относятся: их общее костно-мозговое происхождение, присутствие на клетках одновременно молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС) I и II классов, наличие молекул СБ80, которые обеспечивают дополнительный сигнал при взаимодействии АПК с Т-хелперами, что необходимо для формирования гуморального и клеточного иммунного ответа, а также способность к продукции цитокинов, необходимых в качест-
ве факторов роста при клональной экспансии Т- и В-лимфоцитов. АПК взаимодействуют с чужеродными патогенами, интернализируют их, подвергают внутриклеточному процессингу, который включает деградацию антигена и соединение пептидных фрагментов с собственными молекулами МНС I и II классов, а затем презентируют их наивным CD4- и CD8-лимфоцитам, инициируя адаптивный иммунный ответ [17,19,20,24].
Нейтрофилы являются первой линией защиты макроорганизма от проникновения возбудителя. В основе защитной функции нейтрофилов лежит фагоцитарный процесс, который заключается в их способности распознавать, поглощать, убивать и переваривать микробные клетки. Наличие у некоторых бактерий М-, Х-, S-адгезинов, фимбрий типов 1С и G может повышать чувствительность к ней-трофильному фагоцитозу в отсутствии специфических опсонинов. Так, адгезия E. coli к нейтрофилам через фимбрии I типа приводит к фагоцитозу и киллингу бактерий нейтрофи-лами. Наоборот, нейтрофилы, слабо экспрессирующие рецепторы к Р-фимбриям, блокируют фагоцитоз. Эти адгезины распознают структуры, содержащие производные нейра-миновой кислоты, среди которых наиболее часто встречается нейраминал- а-(2-3)-галактозид [10,20,21].
Особый интерес при исследовании белков цитоплазматических гранул нейтрофилов
(а их более 40) вызывают неферментные бактерицидные белки с низкой молекулярной массой, которые обладают суммарным положительным зарядом и бактерицидным действием. Эти протеины способны играть роль медиаторов воспаления, факторов проницаемости, стимулятора метаболических процессов и служить источником неспецифических опсонинов при фагоцитозе, модулируя свертывание крови и стимулируя адгезию, хемотаксис и зависимый от комплемента лизис [15]. Данные белки являются специфическими маркерами нейтрофилов. К группе этих белков относятся также так называемые протеины, повышающие бактерицидные возможности клеток, кателицидины, которые содержатся в неактивной форме в азурофильных гранулах нейтрофилов, протеазы, способные утилизировать большую часть компонентов межклеточного матрикса, дефенсины и другие протеины. Все они могут выступать в роли физиологических медиаторов [34]. В частности, деятельность дефенсинов направлена против грамположительных и грамотрица-тельных бактерий и осуществляется посредством нарушения целостности микробных мембран. Помимо бактерицидности дефенси-ны проявляют свойства регуляторов воспалительного процесса, связываясь с ингибиторами протеазы, такими как а-1-антитрипсин и а-1-антихемотрипсин [6].
В цитоплазме нейтрофилов содержатся дополнительные антимикробные агенты, которые действую в фаголизосомах без присутствия кислорода. В/Р1 - белок азурофильных гранул активен в отношении грамотрицатель-ных бактерий и в частности угнетает распо-знование ЛПС Е.соП, 8.1урЫтигшт [58].
В однослойном кишечном эпителии и в эпителии респираторного тракта, ассоциированного с лимфоидными фолликулами, присутствуют микроскладчатые (М) клетки. Название эти клетки получили благодаря своей неровной поверхности, имеющей атипичные микроворсинки. М-клетки первыми вступают в контакт с антигенами, передают их затем контактирующим с ними В-лимфоцитам, участвуя тем самым в презентации антигена [74,57]. М-клетки могут захватывать макромолекулы, частицы латекса, гидрофобные корпускулы, частицы с лектин-подобными адгезинами, а также микробы путем эндоци-тоза и фагоцитоза.
Ряд авторов считает, что разрушения антигена при этом не происходит, он переносится в неизмененном виде в подлежащие лимфоидные ткани [49]. Другие исследовате-
ли предполагают у М клеток свойства анти-генпредставляющих клеток на том основании, что последние экспрессируют типичные МНС II класса [14], имеют характерные для АПК эндосомально-лизосомальные компартменты с кислой рН и секретируют типичный ИЛ-1 [26,31].
По последним данным [18], различают два функциональных состояния фагоцитов: исходное, так называемое «redox», с низким уровнем протекания процессов и активированное, переход в которое обусловлен взаимодействием клеток с различными стимуляторами: бактериальными мурамилпептидами, пептидогликанами [11,12,20,35]. Под воздействием стимулов, в том числе бактерий, отмечается увеличение функционального потенциала нейтрофилов и макрофагов - усиление миграции, адгезии, дегрануляции и метаболизма. Это явление получило название прай-минга (priming), то есть подготовка, перевода клеток в активное рабочее состояние. После достижения места воспаления нейтрофилы распознают патоген либо непосредственно через мембранные рецепторы для опсонинов (опсонин-зависимый фагоцитоз) - факторы комплемента C3b-, C3d- и Fc-компонент иммуноглобулинов, либо через лектины микробов и фагоцитов (опсонин-независимый фагоцитоз) [22,36]. Например, адгезины E.coli могут обеспечить прямую адгезию этих бактерий к нейтрофилам.
Многие бактерии выработали механизмы защиты от опсонизации и последующего фагоцитоза нейтрофилами. В основном эти механизмы защиты сопряжены с бактериальной капсулой. Капсула защищает бактерии от нейтрофилов, препятствуя опсонизации. Например, бактерии Haemophilus influenzae, Es-cerichia coli, Klebsiella pneumoniae вызывающие пневмонию и менингит, имеют на своей поверхности полисахаридную капсулу. Капсула патогенных бактерий препятствует фиксации комплемента, в то время как бескап-сульные бактерии не обладают такой способностью [30].
Кроме того, выделены и другие типы адгезинов: M-, X- и S-адгезины, фимбрии типов 1с и G. MS-фимбрии повышают чувствительность E.coli к нейтрофильному фагоцитозу в отсутствии специфических опсонинов [305,306]. Антибиотики также могут препятствовать синтезу К - антигена и сборке ЛПС в E.coli, что ведет к более легкой опсонизации и последующему фагоцитозу [1].
В целях сохранения возбудителя, находящегося в организме, от бактерицидных фак-
торов сыворотки или фагоцитов микробная клетка располагает также средствами дистанционного действия, которые представляют многочисленную группу секретируемых бактериальных субстанций, направленных на блокирование механизмов иммунитета организма. Среди специализированных бактериальных субстанций можно отметить трипсиноподобные ферменты, которые расщепляют иммуноглобулины класса А (А1). Протеазы IgA продуцируют Ps.aerogenosa и Serr. mar-cescens, которые неспецифично разрушают гуморальные защитные протеины хозяина -лизоцим, фибронектин и даже компоненты тканей, включая фибробласты [50].
Описана активность антимикробного катионного белка САР - 57 (cationic antimicrobial protein - 57) нейтрофилов в отношении
S. typhimurium и E.coli. Его избирательность по отношению к грамотрицательным бактериям определяется взаимодействием с ЛПС [23,28].
Изучена также взаимосвязь между наличием у изогенных пар аттенуированных штаммов Shigella flexneri 2f 516 Nea r S. typhimurium 129 Rif r конъюгативной R-плазмиды pR 50, контролирующей способность бактерий противостоять бактерицидному действию катионных белков, содержащихся в фаголизосомах лейкоцитов крови. Так, было показано, что клинические штаммы Sh. flexneri 2f 516 Near S. typhimurium 129 Rif r, несущие плазмиду pR 50, тормозили синтез кислородных метаболитов на начальном этапе инфекционного процесса и усиливали его в более поздние сроки [27].
Факторы патогенности многих возбудителей, в том числе у условно-патогенных энтеробактерий, различным образом нарушают эволюционно отлаженные механизмы регуляции иммунной защиты макроорганизма [4]. В частности, термолабильный энтеротоксин C.freundii подавляет антигенпрезентирующую и антигенпроцессинговую функции макрофагов, в основе которых лежит индукция энтеротоксином TNF-a и y-IFN. Кроме того, термолабильный энтеротоксин C. freundii вызывает экспрессию TGN-P в макрофагах [31,32]. Субъединица В-холерного токсина подавляет синтез TNF-a перитонеальных М-клеток в концентрации 1,0 нг/мл [9].
Центральным событием в инициации и регуляции иммунного ответа на растворимые и корпускулярные антигены является взаимодействие между АПК и лимфоцитами. В результате этого взаимодействия АПК секрети-руют различные цитокины, такие как фактор
некроза опухоли (ФНО), интерлейкины - ИЛ-
1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-8, колониестимулирующие факторы - G-CSF, GM-CSF, комплементарные белки, дефенсины и другие [13,25,70], оказывающие хемотаксические эффекты на Т и В лимфоциты, нейтрофилы, а Т-лимфоциты в свою очередь усиливают продукцию хемо-аттрактантов, привлекающих макрофаги [33]. Рецепторами активации АПК служат F^ рецепторы (Fcy RI, Fcy RII, Fcs RI) и рецепторы комплемента (CR3) [68]. Кроме того, обнаружены рецепторы непосредственно для ДНК, белков теплового шока и других иммуностимуляторов [37].
Передача информации к неактивированным Т-лимфоцитам усиливается через костимулирующие молекулы В7-1, В7-2, адгезивные молекулы ICAM, VLA-4 и сигнальные молекулы CD40 и в определенной степени через продукцию цитокинов ИЛ-12, ТРФ, ИЛ-10, ИЛ-6 и ИФН-a/ß [16,259,55,73,78].
Последующий каскад иммунологических реакций связан с селективной дифференциацией, ростом и накоплением популяций антигенспецифических Т- и В-
лимфоцитов.
Первичный контакт (адгезия) возбудителя с кишечным эпителием, как правило, сопровождается высвобождением цитокинов с хемоатрактановыми и провосполительными функциями: ИЛ-8, ИЛ-1Б, ИЛ-6, ИЛ-12, ФНО
- а, гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий факторы и ряд хемокинов [40,44,46,69]. Локально ситезированные цито-кины регулируют эпителиальную проницаемость и ионный транспорт. TNF - а совместно с у-инетрфероном напрямую повышает проницаемость плотных контактов, разрушая F-актин, стимулирует секрецию ионов, воздействуя на мускариновые рецепторы [48,49]. Локальный TNF-a считается ключевым в патогенезе инфекционных колитов, так как стимулирует выработку эпителиоцитами и ней-трофилами антимикробных белков (дефенси-нов, прекращающих размножение возбудителя в цитоплазме), ускоряя гибель инфицированных эпителиальных клеток [64].
Активированные эпителиальные клетки также продуцируют С-С (цистеин-цистеин) хемокины, такие как, МСР-1, MIP-1ß, MIP-1a, MIP-3a [], которые преимущественно активируют моноцит - макрофагальные клетки, эо-зинофилы и некоторые субпопуляции Т-клеток. Кроме того, свободные хемокины способствуют секреции «соседних» клеток и других цитокинов, например TNF-a, IL-1ß и IL-1a [43,71].
При стимуляции нейтрофилы продуцируют комплекс хемокинов и противовоспалительных цитокинов (TNF-a, IL-ip, IL-8 и др.), активирующих другие клетки иммунной защитной системы. При этом спектр секрети-руемых биологически активных молекул определяет инвазивный патоген с его факторами вирулентности, в результате которого преимущественно развивается клеточная иммунная реакция. Энтероинвазивные представители E. coli, S.sublin, Y.enterocolitica и Sh.dysenteria освобождают в слизистых эпителиальных клетках IL-8 и МСР-1 [44]. В фибробластах энтероинвазивные штаммы E.coli индуцируют секрецию IFN-P [51]. В макрофагах Sh.flexneri усиливает освобождение IL-1B, сопровождающееся апоптозом клеток.
Спектр секретируемых цитокинов нередко зависит от вида микроорганизма и факторов патогенности. Например, шига - подобный токсин, или веротоксин, обнаруженный у энтерогеморрагических Exoli, C.freundii и E. doacae, вызывает повреждение сосудов, под-слизистый отек, стимулирует локальную секрецию IL-i, IL-8 и фактора активации тромбоцитов, что приводит к инфильтрации слизистой нейтрофилами [72]. ЛПС вызывает дозозависимую индукцию цитокинов и молекул адгезии на эпителиоцитах и фибробластах в собственной пластинке тонкого кишечника, что сопровождается активацией нейтрофилов, макрофагов и эозинофилов с выходом лейкоцитов из сосудов и инфильтрацией ими кишечной стенки и развитием инфекционновоспалительного типа диареи [41].
Межклеточная кооперация между эпителиальными и иммунокомпетентными клетками осуществляется при участии МНС (Major Hustocompatibility Complrei) молекул I и II класса, межклеточных адгезивных молекул - 1 (ICAM-1) и VLA-4. Кроме того, МНС I, II служат рецепторами для y-IFN, IL-1, IL-2, IL-7 и IL-10, а ICAM-1, являясь поверхностным гликопротеином, служит контррецептором для р2-интегринов полиморфно-ядерных лейкоцитов и лимфоцитов [39,59,63,75].
Кроме того, цитокины оказывают избирательное действие на ткани. Например, при урогенитальных инфекциях, вызываемых E.coli, IL-1 усиливает в цилиндрическом эпителии продукцию IL-6 и IL-8, тогда как IL-4 и y-IFN усиливают продукцию только IL-6, а уровень IL-8 не меняется. Возможно, этим и объясняется клеточная и гуморальная регуляции иммунного ответа в эпителиальных пластах, обусловленные y-IFN и IL-4, активным
продуцентом которых являются Т-хелперы 1 и 2 типа [47,54,77].
Результаты некоторых исследований показали, что возбудители приспособились подавлять синтез определенных цитокинов для своей выгоды [8]. Не вызывает сомнения факт, что в процессе эволюции идет соревнование между макро- и микроорганизмомом -кто кого? Многие бактерии синтезируют молекулы, способные подавлять выход цитоки-нов из клетки хозяина. Например, E. coli подавляет трансляцию м-РНК IL-2, IL-4, IL-5 и TNF-a у полиморфно-ядерных нейтрофилов, стимулированных митогеном. При этом уровень экспрессии м-РНК специфических цито-кинов (IL-2,3,4,5) в моноцитах не изменяется. Активным компонентом, подавляющим синтез цитокинов, является белок с молекулярной массой 8кДа [38]. Yop В белок Yersinia entero-colitica ингибирует синтез TNF-a в клетках мышиных макрофагов, стимулированных у-IFN и ЛПС [61,62]. Некоторые бактериальные токсины, будучи потенциальными индукторами синтеза цитокинов, могут функционировать и как ингибиторы синтеза и выделения цитокинов. Как целый холерный токсин, так и его В-субъединица в концентрации ниже 1,0 нг/мл могут ингибировать продукцию ФНО -a перитонеальными клетками крысы [64].
Немаловажную роль в процессе взаимоотношений в системе «патоген-хозяин» играют бактериальные ферменты. Показано, что щелочная протеаза и эластаза P^eroginosa посредством разрушения IL-2, способны ингибировать индуцированную пролиферацию мышиных лимфоцитов. Щелочная протеаза разрушает и инактивирует свободный y-IFN [50].
Некоторые микроорганизмы могут напрямую использовать определенные цитоки-ны как ростовые факторы. Так, установлено, что добавление ИЛ-lß, в концентрации до 10 нг/мл стимулирует рост вирулентных штаммов E. coli [362], а авирулентные штаммы «не реагируют» на IL-1ß. E. coli, S. typhimurium и Sh. flexneri обладают способностью связываться с TNF-a, что также нарушает нормальную регуляцию иммунного ответа хозяина [41,52,65].
Цитокиновая регуляция иммунного ответа макроорганизма может нарушаться посредством ложной стимуляции и антигенной мимикрии определенных поверхностных рецепторов [83]. Протеаза S. marsescens способна усиливать экспрессию рецепторов моноцитов человека IL-6 [80]. Пороформирующий
a2
гемолизин E. coli также стимулирует экспрессию IL-6R в моноцитах и макрофагах[81].
Другой механизм иммунной защиты макроорганизма связан непосредственно с эйкозаноидами группы простагландинов Е (PgE1 и PgE2) и F2a (PgF2a) [37,45,82], синтез которых осуществляется ферментом - простагландин Н синтетазой. Простогландины Е стимулируют секрецию С1, подавляют абсорбцию NaCL, вызывают расширение капилляров и истончение собственной пластинки, и, как альтернативный механизм, они косвенно стимулируют нервные окончания кишечника. Последние определяют высвобождение медиаторов серотонина, нейротензина и вазоактивного интестинального полипептида из эн-терохромаффинных клеток, стимулирующих секрецию электролитов и перистальтику [42,60], что в свою очередь, приводит к мобилизации целого пласта эпителиальных клеток и объясняет патофизиологию острых диарей, ассоциированных с энтероинвазивными представителями энтеробактерий. Это указывает на способность эпителиальных клеток, наряду с воспалительными и регуляторными цитоки-
нами, продуцировать физиологические медиаторы, которые воздействуют на аутокрин-но-паракриновые механизмы регуляции воспаления в эпителиальных клетках макроорганизма при участии вегетативной нервной системы хозяина.
Приведенные данные отражают исключительное разнообразие и сложность взаимоотношений между условно-патогенными энтеробактериями и организмом хозяина, демонстрируя при этом их удивительную пластичность Наряду с факторами патогенности задействованными оказываются, как биохимические механизмы, так и установленные относительно недавно механизмы индукции избыточного синтеза цитокинов. Однако патоген с комплексом факторов патогенности может изменить нормальное функционирование цитокиновой регуляции иммунного ответа, что в последующем, особенно при вяло текущих и хронически текущих инфекционных процессах, ведет к формированию локальных нарушений системы защиты, а затем и генерализованной дисфункции систем иммунитета.
Сведения об авторах статьи З.Г. Габидуллин д.м.н. профессор зав. кафедрой микробиологии БГМУ, 450000, г. Уфа, ул. Ленина 3, ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава», тел. 273-57-50
A.А. Ахтариева к.м.н. доцент кафедры микробиологии БГМУ, 450000, г. Уфа, ул. Ленина 3, ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава», тел. 250-01-бб e-mail: [email protected]
М.М. Туйгунов д.м.н. профессор кафедры микробиологии БГМУ, 450000, г. Уфа, ул. Ленина 3, ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава», тел. 250-58-б2
Р.С. Суфияров гл. врач Калтасинского р-на
B.Г. Туйгунова аспирант кафедры микробиологии БГМУ, 450000, г. Уфа, ул. Ленина 3, ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава» e-mail: t vera 74(5).mail.ru.
Н.Х. Насибуллин гл. врач поликлиники № 48, соискатель кафедры микробиологии БГМУ, 450000, г. Уфа, ул. Ленина 3,
ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава» тел. 252-34-22
P.P. Суфияров студент микробиологии БГМУ, 450000, г. Уфа, ул. Ленина 3, ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава»
Ю.З. Габидуллин докторант микробиологии БГМУ, 450000, г. Уфа, ул. Ленина 3, ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава»
Г.А. Идиатуллина аспирант микробиологии БГМУ, 450000, г. Уфа, ул. Ленина 3, ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава»
ЛИТЕРАТУРА
1. Анисимова, Л. А. Генетические детерминанты резистентности к антибиотикам грамотрица-тельных бактерий / Л.А. Анисимова, А. М. Боронин // Молек. генет., микробиол. вирусолог. -1988. - №11. - С.1-12.
2. Бондаренко, В.М. Взаимосвязь заболеваемости острыми кишечными инфекциями биологически загрязненных водоемов / В.М. Бондаренко, Г.Г. Попович, И.В. Григорьева, Т.И. Корчаг // Ж. микробиол. - 1986. - №2. - С.63-69.
3. Бондаренко, В.М. Гемолизины энтеробактерий и их связь с вирулентностью возбудителя /
В.М. Бондаренко, А.В. Голубева //Ж. микробиол. - 1988. - №11. - С.102-109.
4. Бондаренко, В.М. Термостабильные энтеротоксины условно-патогенных представителей Enterobacteriaceae / В.М. Бондаренко, А.Р. Мавзютов, З.Г. Габидуллин // Ж. микробиол. - 1998.
- №3. - С.104-107.
5. Бондаренко, В.М. Факторы патогенности бактерий и их роль в развитии инфекционного процесса. // Ж. микробиол. - 1999. - №5. - С.34-39.
6. Будихина, А.С. а - дефензины - антимикробные пептиды нейтрофилов: свойства и функции / Будихина, А.С. Пинегин Б.В. // Ж. иммунология. - 2008. - № 5. - С. 317-320.
7. Бухарин О.В. Инфекция - модельная система ассоциативного симбиоза // микробиологии. -2009. - № 1. - С.83-86.
8. Бухарин, О.В. Проблема персистенции патогенов в инфектологии. // микробиология. - 2006.
- №3. - С.4-8.
9. Васильева, Г.Н. Холерный токсин - суперантиген Vibrio cholerae. / Г.Н. Васильева, В.Н. Козловский, Б.Н. Мишанькин с соавт // микробиология. - 2002. - № 2. - С.30-55.
10. Долгушин, И.И. Нейтрофилы и гомеостаз / И.И.Долгушин, О.В.Бухарин // Екатеринбург: УрО РАН, 2001. - 277c.
11. Ильинская, А.Н. Компонент бактериального пептидогликана как фактор созревания макрофагов / А.Н. Ильинская, Л.В. Пичугина, Н.С. Олиферук // иммунология - 2005. - №1. - С. 12-15.
12. Кетлинский, С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Ж. иммунол. - 1995. -№ 3. - С. 1-42.
13.Клебанов, Г.И. Клеточные механизмы прайминга и активации фагоцитов. / Г.И. Клебанов, Ю.А. Владимиров // Успехи совр. биол. - 1999. - Т.119, №5. - С. 462-475.
14.Ковальчук, Л.В. Учение о воспалении в свете новых данных: развитие идей И.И. Мечникова // Ж. микробиол. - 2008. - № 5. - С. 10-15.
15. Козлов, В. А. Гомеостатическая пролиферация лимфоцитов в аспекте иммунопатогенеза различных заболеваний // иммунология. -2006. - №6. - С. 378-382.
16.Мавзютов, А.Р. «Острова патогенности» условно-патогенных энтеробактерий / А.Р. Мавзю-тов, С.В. Фиалкина, В.М. Бондаренко //Ж. микробиол. - 2002. - №6. - С. 5-9.
17.Маянский, А.Н. Нуклеарный фактор В и воспаление / А.Н. Маянский, Н.А. Маянский, М.И. Заславская // Цитокины и воспаление. - 2007. - № 2 - С. 3-9.
18. Определитель бактерий Берджи. В 2 т: пер. с англ. / Под ред. Дж. Хоулта, Н. Грига, П. Сита, М. Уильямса. М., - 1997. - 432с.
19.Пинегин, Б.В. Нейтрофилы: структура и функция. / Б.В. Пинегин, А.Н. Маянский // Ж. иммунология. - 2007. - № 6. - С. 374-382.
20.Плехова, Н.Г. Бактерицидная активность фагоцитов // микробиология. - 2006. - №6. - С. 8996.
21.Подзолкова, Н.М. Тяжелые бактериальные инфекции в акушерстве и гинекологии / Н.М. Подзолкова, Т.И. Никитина // Инфекция и антимикробная терапия. - 2004. - Т. 6, №3. - С. 38-45.
22.Принципы и методы выявления иммунопатологических состояний при инфекционных, аутоиммунных и аллергических заболеваниях. / Информ. - метод. письмо. - Уфа, 1987. - 51с.
23.Сгибнев, А.В. Механизмы выживания бактерий в условиях окислительного стресса и дефицита ионов железа // Ж. микробиол. -2006. - №4. - С. 20-22.
24.Сибиряк, С.В. Оценка апоптоза в иммунологических исследованиях. / С.В. Сибиряк, С.В. Хайдуков, А.В. Зурочка. - Екатеринбург, 2008. - 48с.
25.Соколов, В.Ю. Антиинтерфероновая активность микроорганизмов. / Ю.В. Соколов // Перси-стенция микроорганизмов. - Куйбышев, 1990. - С. 83-93.
26.Теплова, С.Н. Секреторный иммунитет / С.Н. Теплова, Д.А. Алексеев. - Челябинск: УрО РАН 2002. - 200с.
27.Тимченко, Н.Ф. Токсины Yersinia pseudоtuberculosis. / Тимченко Н.Ф.// микробиология. -
2006. - №6. - С. 83-89.
28.Топтыгина, А.П. Т- клетки памяти. / А.П. Топтыгина // Ж. иммунология, 2008. - №5. - С. 311-316.
29.Тотолян, А.А. Клетки иммунной системы / А.А. Тотолян, И.С. Фрейдлин. - // Спб.: Наука, 2000 - 231с.
30.Туйгунов, М.М. Механизмы расшифровки иммуносупрессивной активности термолабильного энтеротоксина бактерий рода Citrobacter / М.М. Туйгунов // Астма, аллергия и клиническая иммунология.-2003. - №11. - С. 8-14.
31.Туйгунов, М.М. Молекулярные механизмы взаимоотношений организма и патогенных энтеробактерий / М.М. Туйгунов, З.Г. Габидуллин, А.В. Зурочка и др. // микробиология. - 2003. -№4. - С. 23-27.
32.Ушакова, Т.А. Цитокиновый профиль и модуляция апоптоза при термической травме. / Т.А. Ушакова, А.Г. Глоба, А.А. Карелин // иммунология. - 2007. - №4. - С. 226-230.
33.Фрейдлин, И.С. Методы изучения фагоцитирующих клеток при оценке иммунного статуса человека: Учебное пособие. - Л., 1986. - 261с.
34.Хайдуков, С.В. с соавт. Макрофаги - основная мишень дисахаридсодержащих мурамилпеп-тидов / С.В. Хайдуков, Р.Л. Комалева, В.А. Несмеянов // Ж. иммунология. -1995. - №3. - С.26-32.
35.Хейфетц, Л.Б. Разделение форменных элементов крови человека в градиенте плотности ве-рографин - фиколл / Л.Б. Хейфетц, В.А. Абалакина // Лаб. дело. - 1973. - №10. - С.579-581.
36.Шапиро, Дж. А. Бактерии как многоклеточные организмы / Дж.А. Шапиро // В мире науки.-1988. - №8. - С.46-54.
37.Austyn, J.M. Dendritic cells / J.M. Austyn // Curr. Opin. Hematol. - 1998. -Vol.5.-P.3-15.*40*
38.Bhakdi S., Bayley H. et al. /Staphylococcal alpha-toxin, streptolysin-a and Escherichia coli hemolysin: prototypes of pore-forming bacterial cytolysins // Arch. Microbiol. -1996. -Vol.l65.-P.73-
79.
39.Chensue S. W. Molecular Machinations: Chemokine Signals in Host-Pathogen Interactions.// Clin. Microbiol. Rev.- 2001, 14.- P.821-835 14
40.Chinnalyan A.M., O’Rourke K., Tewari M., Dixit V.M. / FADD, a novel death domain-containing protein, interacts with the death domain of Fas and initiates apoptosis // Cell. -1995. -Vol.81. -P.505-
12.*161*
41.Doran J.L, Collinson S.K., Burian J. et al./ DNA-based diagnostic tests for Salmonella species targeting agfA, the structural gene for thin,aggregative fimbriae// J.Clin. Microbiol.-1993.-Vol.31.-P.2263-73. *222*
42.Eggert W. The pathogen spectrum and its resistance behavior in children with urinary tract infections in Angola. /W.Eggert, S.eggert, e. Ferriera, L. Bernardion //Kinderarztl.Prax.-1992.-Vol.60, №2.-P.46-48.
43.Endo Y., Tsurugi K., Yutsudo T. et al. /Site of action of a Vero toxin (VT2) from Escherichia coli 0157:147 and Shiga toxin in eucaryotic ribosomes // Eur. J. Biochem. -1988. -Vol. 171. -P.45-50.* 100*
44.Faleiro L., Lazebnik Y. / Faleiro L. Caspases disrupt the nuclear-cytoplasmatic barrier // J. Cell. Biol. -2000. -Vol.151. -P.951-60.*170*
45.Field M.,Grof L.H.,Laird W.J.,Smith P.L./Heat-stable enterotoxin of E.coli in vitro effects on gua-nilate cyclase activity cyclic GMP concentration and ion transport in small intes-tine//Proc.Natl.Acard.Sci.USA.-1978.-Vol.75.-P.2800-4.*253*
46.Guth, B.E. et al. Variation in chemical properties and antigenic determinants among type II heat -labile enterotoxins of Escherichia coli. / B.E. Guth, E.M. Twiddy, L.R. Trabulsi, R.K. Holmes // // Infect. Immun. - 1986. - Vol.57, №2. - P.529-536.
47.Hermant D., Menard R., Arricau N. et al. / Functional conservation of the Salmonella and Shigella effectors of entry into epithelial cells // Mol. Microbiol. -1995. -Vol.17. -P.781-9.*59*
48.Hervat R.C., Parmely M.J. / Hervat R.C. Pseudomonas aeruginosa alkaline protease degrades human gamma interferon and inhibits its bioactivity // Infect. Immun. -1998. -Vol.56. -P.2925-32.* 190*
49.Hess C.B., Neisel D.W., Cho Y.J.,Klimpel G.R. / Bacterial invasion of fibroblasts induces interferon production // J. Immunol. -1987. -Vol.138. -P.3949-53.*184*
50.Ho, P. et al. Changing patterns of susteptibilitie of blood, urinary and respiratoty pathogens in Hong Kong / P. Ho, K. Yuen, W. Yam, W.S. Saiyuin, W. Luk // J. Hosp. Infect. - 1995. - Vol.31, № 4.
- P.305-317.
51.Holmgren, J. et al. Cholera toxin and Cholera-B subunit as oral mucosalabjuvant and antigen vector systems. / J. Holmgren, N. Lycke, C. Czerkinsky // Vaccine. - 1993. - Vol.11. - P.1179-1184.
52.Horiguchi Y.et al. / Bordetella bronchiseptica dermonecrotizing toxin induces reorganization of actin stress fibers through deamidation of Gin-63 of the GTP-binding protein Rho / Y. Horiguchi, N. Inouc, M. Masuda. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1997. - Vol.94. -P.1623-1626.
53.Iversen, C. et al. Comparison of Media for the Isolation of Enterobacter sakazakii. /C. Iversen, S. J. Forsythe //App. and Environ. Microbiol. - 2007, Vol.1. - 48-52.
54.Iversen, C. et al. Risk profile of Enterobacter sakazakii, an emergent pathogen associated with infant milc formula. /C. Iversen, S.J. Forsythe //Trends Food Sci. Technol. - 2003. - Vol.14. - P.443-454.
55.John K. C., Swastika M., Donald F. P. Host Cell Death due to Enteropathogenic Escherichia coli Has Features of Apoptosis. // Infect. Immunity. - 1999. -№5. - P. 2575-2584.
56.Jones, C.H. et al. Fim H adhesin of type 1 pili is assembleb into a fibrillar tip structure in the Ente-robacteriaceae. / C.H. Jones, J.S. Pinkner, R. Roth / Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1995. - Vol.92. -P.2081-2085.
57.Kamado, N. et al. Nonpathogenic Escherichia coli strain Nissle 1917 inhibits signal transduction in intestinal epithelial cells. / N. Kamado, K. Maeda, N. Inoue, T. Hisamatsu, S. Okamoto, K.S. Hong, T.
Yamada, N. Watanade, K. Tsuchimoto, H. Ogata, T. Hibi // Infect. Immun. -2008. -Vol.76, №1. -P.214-220.
58.Kenneth, C. B. et al. Cholera Toxin Indirectly Activates Human Monocyte-Derived Dendritic Cells In Vitro through the Production of Soluble Factors, Including Prostaglandin E2 and Nitric Oxide. / B.
C. Kenneth, A. F. Sayed, R. G.Tuskan // Clinical. Vaccine Immun. - 2006.- Vol.13, №1 - P. 106-115.
59.Kim, Kvang-Pyo et al. Enterobacter sakazakii invasion in human intestinal Caco - 2 cells requires the host cell cytoskeleton and is enhanced by disruption of tight Junction. / Kvang-Pyo Kim, M. J. Loessner. // Infection Immunity. - 2008. - Vol.76, №2. - P.562-570.
60.Kim, M. Y. et al. Identification of sphingomyelin turn-over as an effector mechanism for the action of TNF - a and IFN - y. Specific role in cell differentiation. / M.Y. Kim, C. Linardic, L. Obeid, Y. A. Hannum // Biol J. Chem. - 1991. - Vol.266. - P.484-489.
61.Kochi, S.K. et al. DNA fragmentation and cytolysis in U937 cells treated with diphtheria toxin or other inhibitors of protein synthesis. / S.K. Kochi, R. J. Collier // Exp. Cell Sci. - 1993. - Vol.208. -P.296- 302.
62.Kopitar, A.N. et al. Commensal oral bacteria antigens prime human dendritic cells to induce Th1, Th2 or T differentiation. / A.N. Kopitar, I. Hren, A. Ihan //Oral Microbiol. Immunol. - 2006. -Vol.21. -P.1-5.
63.Lemichez, E. et al. / Molecular localization of the Escherichia coli cytotoxic necrotizing factor CNFI cell-binding and catalytic domains. / E. Lemichez, G. Flatau, M. Bruzzone // Mol. Microbiol. -1997. - Vol.24. - P.1061-1070.
64.Liles, W.C. Apoptosis: role in infection and inflammation. / W.C. Liles // Curr. Opin. Infect. Dis. -1997. - Vol. 10 - P. 165-70.
65.Mansson L. E. et al. Role of the Lipopolysaccharide-CD14 Complex for the Activity of Hemolysin from Uropathogenic Escherichia coli. / L. E. Mansson, P. Kjäll, S. Pellett // Infection and Immunity. -
2007.-Vol. 75. - P. 997-1004. 32
66.Mathias S., Younes A., Kan C.C., et al. / Activation of the sphingomyelin signaling pathway in intact EL-4 cells and in a cell-free system by IL-1ß // Science. - 1993. -Vol.259. -P.519-22. *10*
67.Matteoli G., Fahl E., Warnke P. et al. /Matteoli G., Role of IFN-gamma and IL-6 in a protective immune response to Yersinia enterocolitica in mice. BMC Microbiol. - 2008, 8.-P.153-178. 103
68.Molloy A. et al. Molloy A. Apoptosis, but not necrosis, of infected monocytes is coupled with killing of intracellular bacillus Calmette-Guerin. / A. Molloy, P. Laochumroon-Vorapong, G. Kaplan // J. Exp. Med. - 1994. -Vol.180. -P. 1499- 509.*49*
69.Moss J.,Vanghan M./Moss J.Mechanisms of activation of cyclase by cholerogen and E.coli heat-labile enterotoxin secretory diarrhea//Eds.M.Fieild,T.S.frodtran,S.G.Schuetz.-N.Y.,1980.-P.107-126.*252*
70.Mundy, R. et al. Identification of a Novel Citrobacter rodentium Type III Secreted Protein, EspI, and Roles of This and Other Secreted Proteins in Infection. / R. Mundy, L. Petrovska, K. Smollett // Infection and Immunity.- 2004. - №4.- P. 2288-2302.
71. Pagotto F.J., Nazarowec-White M., Bidawid S., Farber J.M. Enterobacter sakazakii: infectivity and enterotoxin production in vitro and in vivo. //J. Food Prot. -2003, 3( 66).- P.370-375. 1
72.Rago J.V., Schlievert P.M. / Rago J.V. Mechanisms of pathogenesis of staphylococcal and streptococcal superantigens // Curr. Top. Microbiol. Immunol.- 1998.-Vol.225.-P.81-97.*124*
73.Sanders, W. E. et al. Enterobacter spp.: Pathogens Poised to Flourish at the Turn of the Century. /W.E. Sanders, C.C. Sanders // Clin. Microbiol. Rev. - 1997. - P.220-241.
74.Sato, T. et al. FAP-1: a protein tyrosine phosphotase that associates with Fas. / T. Sato, S. Erie, S. Kitada, J. C. Reed // Science. -1995. -Vol.268. -P.411-5.*84*
75. Schulte, R. et al. Yersinia enterocolitica-Induced Interleukin-8 Secretion by Human Intestinal Epithelial Cells Depends on Cell Differentiation. / R. Schulte, B.A. Ingo // Infect. Immun. - 1998. - № 3. - P.1216-1224.48
76.Shapiro, J.A. Pattern and control in bacterial colonies. / J.A. Shapiro // Sci. Progr. - 1994. - Vol.76.
- P.399-424.
77. Simi, A et al. A low molecular weight enterotoxic hemolysin from clinical Enterobacter cloacae. /A. Simi, G.V. Carbonell, R.M. Falcon, M.S. V. Gatti, P.P.Joazeiro, A.L.Darini, T.Yano // Can. J. Microbiol. / Rev. can. Microbial.-2003. - Vol.49, №7. - P.479-482.
78.Stevens D.L. / Stevens D.L. Superantigens: their role in infectious diseases // Immunol. Invest. -1997. -Vol.26.-P.275-81.* 130*
79.Townsend, S. et al. Virulence studies of Enterobacter sakazakii isolates associated with a neonatal intensive unit outbreak /S. Townsend, E. Hurrell, S. Forsythe //BMC Microbiology, 2008.-№8.-P.64-
72.
80.Weymer, A. et al. Chloride secretory mechanism induced by prostaglandin El in a colonic epithelial cell line. / A. Weymer, P. Huott, W. Liu /// J. Clin. Invest. -1985. - Vol.76. - P.1828-1836.*81*
81.Wilson M., Reddi K., Henderson B. Cutokine-inducing components of periodontopathogenic bacteria /M. Wilson, K. Reddi, B. Henderson //J. Periodontal. Res. -1996.-Vol.31. -P.393-407.*181*
82.Xanthoulea S., Pasparakis M., Kousteni S. et.al. Tumor Necrosis Factor (TNF) Receptor Shedding Controls Thresholds of Innate Immune Activation That Balance Opposing TNF Functions in Infectious and Inflammatory Diseases.// JEM.- 2004. - Vol. 200, №3. - P. 367-376.
83.Yang S.K., Eckmann, L., Panja A., M.F. cells /Differential and regulated expression of C-X-C, C-C and C-chemokines by human colon epithelial Kagnoff// Gastroenterology. - 1997. - Vol. 113. - P. 1214-1223.
УДК 576.851.49
© З.Г. Габидуллин, А.А. Ахтариева, М.М. Туйгунов, Р.С. Суфияров, В.Г. Туйгунова, Р.Р. Суфияров, Ю.З. Габидуллин, В.М. Изикаев, Г. А. Идиатуллина, 2009
З.Г. Габидуллин, А.А. Ахтариева, М.М. Туйгунов, Р.С. Суфияров,
В.Г. Туйгунова, Р.Р. Суфияров, Ю.З. Габидуллин, В.М. Изикаев, Г.А. Идиатуллина ФАКТОРЫ ПАТОГЕННОСТИ БАКТЕРИЙ СЕМЕЙСТВА ENTEROBACTERIA-CEAE, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИЕ ВЫЖИВАНИЕ В ОРГАНИЗМЕ ХОЗЯИНА
ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» г. Уфа
В статье обобщены литературные данные о факторах патогенности бактерий семейства Еп1егоЬас1епасеае, которые обеспечивают выживание возбудителя на начальном этапе развития инфекционного процесса.
Ключевые слова: Еп1егоЬас1епасеае, факторы патогенности, энтеротоксины, адгезия, фимбрий, гемолизины, токсины.
Z. G. Gabidullin, A,A. Akhtarieva, M.M. Tuygunov, R.S. Sufiarov,
V.G. Tuygunova, R.R. Sufiarov, U.Z. Gabidullin, V.M. Izicaev, G. A. Idiatullina THE FACTOR’S PATHOGENESIS OF BACTERIA FAMILY ENTEROBACTERIA-CEAE ARE PROVIDING IN AN ORGANISM OF THE OWNER
The article sums up the literature date concerring the factors of bacteria of Enterobacteriaceae family, which provides surviving of stimulator at the beginning of intlammation process.
Key words: Enterobacteriaceae, pathogeneses factor, enterotoxius, adhesixs, hemolysins, toxius.
Под патогенностью принято понимать способность микроорганизмов вызывать заболевание, которое определяется совокупным действием различных свойств или факторов патогенности, обуславливающих развитие в организме патологических изменений.
Как известно, факторы патогенности (ФП) микроорганизмов подразделяются на 4 группы [1,10], каждая из которых ответственна за проявление конкретных свойств микроорганизма в инфекционном процессе.
Первая группа ФП определяет взаимодействие бактерий с эпителием соответствующих экологических ниш и колонизацию зоны первичного инфицирования. Процесс начинается с адгезии, основанной на избирательном взаимодействии бактерий с рецепторами эпителиоцитов с последующим размножением (колонизацией) бактерий на поверх-
ности слизистой. У большинства грамотрица-тельных бактерий адгезины собраны в поверхностные пили (pili, фимбрии) и завитки (curli) или ассоциированы с нефимбриальны-ми адгезинами: полисахаридами капсул, ли-пополисахаридами наружной клеточной стен-ки[41], липотейхоевыми кислотами или поверхностными белками [9,25,36,10].
Фимбрии у бактерий коррелирует с их способностью к адгезии и выявляется in vitro с помощью реакции гемагглютинации с эритроцитами человека и животных [11].
Известно, что молекула фимбрий состоит из нескольких участков, среди которых доминирует FimA, также присутствуют FimG и Fim H. Последние являются ответственными за связывание Д-маннозы, что определяет Д-маннозочувствительную и Д-
манозорезистентную реакции гемагглютина-
