CC BY
14
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ПРОДУКЦИЕЙ АКТИВНЫХ ФОРМ КИСЛОРОДА И СОСТОЯНИЕМ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА СО СНИЖЕННОЙ СОКРАТИТЕЛЬНОЙ ФУНКЦИЕЙ
Бокерия Л.А., Маликов В.Е., Арзуманян М.А., Владыцкая О.В., Сукоян Г.В. *
Научный Центр сердечно-сосудистой хирургии им.А.Н.Бакулева РАМН, Москва; Республиканский научно-исследовательский центр медицинской биофизики и внедрения новых биомедицинских технологий*, Тбилиси
Эндотелиальные клетки сердца — и коронарные (микрососудистые), и эндокардиальные — продуцируют большое количество молекул, влияющих на сократительную функцию миокарда: эндотелин-1, оксид азота и простагландины [4, 5, 10]. Следовательно, изменения в функции эндотелия сердца, индуцированные физическим или гуморальным стимулом, образуют важный регулирующий элемент работоспособности сердца [11-13]. Другими эффектами высвобождающихся в эндотелии сердца кардиоактивных субстанций в привычных in vitro and in vivo условиях, являются позитивный инотропный и пролонгируемый сократительный [18]. На сердечной мышце, изолированном сердце и сердце in situ в грудной клетке показано, что селективное повреждение коронарного или микрососудистого эндотелия незамедлительно ведет к негативному инотропному эффекту и необратимым отрицательным инотропным эффектам на цикл сокращение-расслабление [19]. Остается нерешенной проблема взаимодействия высвобождаемых в эндотелии сердца оксида-азота, простагландинов и эндотелина-1 друг с другом, ранее неизвестными факторами или механизмами, участвующими в позитивном инотропном и пролонгируемом сократительном эффектах [17-20].
В результате эндотелиальная дисфункция развивается как дисбаланс между высвобождаемыс сосудами релаксирующими и сокращающими факторами, между медиаторами коагуляции и декоагуляции, между ингибиторами и активаторами факторов роста и в конечном итоге в инициации или ингибировании различных сердечно-сосудистых заболеваний, включая гипертензию, гиперлипедемию, атеросклероз, стенокардию, диабетическую ангиопатию, реперфу-зионные повреждения и сердечную недостаточность. В какой степени эндокардиалные эндотелиальные факторы вовлечены в развитие нарушения сократительной работоспособности сердца, клеточный рост и другие функции сердца через дисбаланс высвобождения эндотелина-1, оксида азота, простагландинов, и др. остается неизвестным [21, 26].
Активные формы кислорода (АФК) непрерывно образуются в любой живой клетке и в миокарде в частности, а их гиперобразование или нарушение механизмов утилизации (нейтрализации) согласно современным представлениям играют важную роль в патогенезе различных болезней, типа гипертонии, атеросклероза, сахарного диабета гипокси-ишемически-реперфузи-онных, аритмических нарушениях, внезапной смерти, путем повреждения эндотелиальных клеток [19, 21]. Кроме того, описана роль АФК в физиологической эн-дотелий-медиируемой регуляции сосудистого тонуса [8]. Таким образом, эндотелиальные клетки могут выступать и как мишени, и как источники АФК, а взаимодействие между АФ и эндотелием играет важную роль как в поддержании нормальной активности, так и нарушении гомеостаза сердечно-сосудистой системы.
Материал и методы
Обследовано 60 больных с ИБС, рефрактерными формами стенокардии со сниженной сократительной функцией, сердечной недостаточностью 1-1У ФК по КУНА, которые находились на стационарном лечении в НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева в связи с недостаточным эффектом медикаментозного лечения. Критериями включения в исследование были: возраст от 33 до 68 лет, ИБС со сниженной сократительной функцией, стенокардия напряжения и покоя, в том числе рефрактерные ее формы, показания к проведению хирургической реваскуляризации миокарда, наличие признаков недостаточности кровообращения. Критериями исключения служили: отсутствие рефрактерной стенокардии, сохранная фракция выброса левого желудочка, предшествующая реваскуляриза-ция миокарда интервенционными методами. Все больные были осведомлены о проводимом исследовании и дали устное согласие на его проведение в соответствии со специальным протоколом.
Средний возраст больных, вошедших в исследование составил 50,7 ± 4,8 лет, средняя продолжительность постановки диагноза ИБС — 46 ± 10 месяцев. У всех обследованных больных в анамнезе отмечается
Таблица 1
Результаты стресс-ЭхоКГ с добутамином у обследованных больных
Показатель Контрольная группа Основная группа
исходно малые дозы стресс дозы исходно малые дозы стресс дозы
КДР,см 6,8±0,4 7,3±0,1 7,6 ±0,1 7,0±0,5 6,8±0,1 7,0±0,1
КСР, см 5,4±0,4 4,1 ±0,1 5,8±0,1 5,55±0,2 3,9±0,2 5,9±0,1
КДО,мл 265±19 262±7 268±8 283±19 281±8 285±7
КСО,мл 149±14 145 ±6 155±6 163±14 154±5 169±2
ОФВ,% 38,0±0,5 41,1±0,44 35,2±0,8 36,1±0,6 39,3±0,5 33±0,3
ИНСС 2±0,1 1,9±0,1 2,1±0,1 2,02±0,1 2,0±0,1 2,09±0,1
инфаркт миокарда (в том числе повторный инфаркт миокарда отмечался у 46% больных) и в 25% случаев — с развитием постинфарктной аневризмы левого желудочка. Артериальная гипертензия сопутствовала ИБС у 72% пациентов. У 66% больных выявлены желудочковые экстрасистолы различных градаций по Лауну. Атеросклеротическое поражение в других артериальных бассейнах встречались у 62% пациентов.
В состоянии покоя у пациентов обеих групп выявлены ишемические изменения на ЭКГ (депрессия сегмента БТ и/или инверсия зубца Т) вне приступа стенокардии. Зубец Р регистрировался в 93,3 в контрольной и в 96,7% — в основной группе. Гипертрофия миокарда на ЭКГ встречалась у 66,7 и 70%, наджелу-дочковая и желудочковая экстрасистолии при синусном ритме отмечались у 13,3% и 16,7% и 20 и 26,7% в контрольной и в основной группах соответственно. Нарушения проводимости в виде А-У блокады 1 ст. отмечались у 6,6 и 6,6 %, полная блокада левой ножки пучка Гиса отмечались в 3,3%, неполная — в 6,6 и 10%, и неполная блокада правой ножки пучка Гиса — в 3,3 и 6,6% случаев в контрольной и основной группах соответственно. По развитию типичного для больного ангинозного приступа проба с дозированной физической нагрузкой (ВЭМ) была положительной в 75% и 80%, ишемические изменения на ЭКГ зарегистрированы у 83,3% и 86,7%, нарушения ритма зафиксированы в 6,7% и 10% случаев в контрольной и основной группах соответственно. Порог толерантности к физической нагрузке у больных обеих групп был практически равнозначен (50,5 ± 4,2 и 48,6 ± 5,1 Вт, р>0,5). У 45% больных проведение нагрузочной пробы было сопряжено с риском. Таким образом, больные основной и контрольной групп имели тяжелую степень коронарной недостаточности. Среднее число стенозирующего поражения коронарных артерий, по данным коронароангиографического исследования, составило 3,23 ± 0,20, общее число локальных стенозов — 191. Среднее число окклюзий коронарных артерий было 1,1± 0,1; всего окклюзий — 60.
Проведенная по показаниям добутаминовая стресс-ЭхоКГ показала, что малые дозы в среднем по группе составили 6,4 ±0,8 мкг/кг/мин и 6,8±0,54 мкг/кг/мин в контрольной и основной группах соот-
ветственно. Стресс дозы составили 19,4+0,89 и 20,2+0,42 мкг/кг/мин соответственно. По значению стресс-дозы пациенты обеих групп имели тяжелую степень коронарной недостаточности (табл. 1).
Изменения основных линейных и объемных размеров и фракции выброса ЛЖ пациентов обеих групп на разных стадиях пробы были однонаправленными. На малых дозах происходит увеличение в разной степени ФВ левого желудочка за счет уменьшения конечно-систолических объемов при относительно неизмененных конечно-диастолических размерах. На стресс-дозах происходит увеличение конечно-систолических объемов и уменьшение ФВ ЛЖ в обеих группах. Сегментарная сократимость миокарда левого желудочка при инфузии добутамина на малых дозах улучшалась в обеих группах. Незначительное восстановление кинетики в отдельных сегментах в контрольной и основной группах объясняется наличием большого процента необратимого рубцового поражения миокарда.
Таким образом, в обеих группах больных сегменты с необратимой дисфункцией преобладали над количеством сегментов с обратимой дисфункцией, количество нормокинетичных сегментов на малых дозах добутамина было больше, чем асинергичных сегментов. Число дискинетичных сегментов остается в обеих группах на всех стадиях пробы неизменным. Число гипо— и акинетичных сегментов на малых и стресс-дозах меняется в обеих группах. По результатам пробы выявлено, что необратимая дисфункция наблюдалась в 45% сегментов, обратимая дисфункция — в 20% в контрольной группе, в 50% и 20% случаев в основной группе.
Правый тип кровоснабжения, по данным корано-роангиографического исследования, был отмечен у большинства больных обеих групп: 86% и 88%, в контрольной и основной группах соответственно; сбалансированный тип — у 4% и 5%, левый тип — у 10% и 7%. У всех обследованных было многососудистое поражение, локализованное в ПМЖВ (30-100%), ВТК - 17-60%, ПКА - 25-90% и реже ствол ЛКА - 623%, ДВ - 10-36%, A. Intermedia - 2-10% и ЗМЖВ ПКА - 5- 20% случаев в обеих группах. Среднее число стенозов составило 3,06+0,38 в контрольной и
Таблица 2
Сегментарная сократимость миокарда левого желудочка
Показатель Контрольная группа Основная группа
Общее количество сегментов 720 -100% 720-100%
Нормокинез 259 -36% 254 -35%
Гипокинез 238 -33% 242 - 34%
Акинез 187 -26% 187 - 26%
Дискинез 36 -5% 36 - 5%
3,2+0,19 — в основной группе. Гемодинамически значимое стенозирование ОВ чаще встречалось у больных основной группы. Индекс нарушения сегментарной сократимости был высок в обеих группах за счет преобладания асинергичных сегментов над нормоки-нетичными, большого процента а— и дискинетичных сегментов, что обусловлено большим количеством больных с аневризмой ЛЖ (табл. 2). В связи с выраженной клиникой коронарной недостаточности, тяжелым поражением коронарных артерий, необходимостью восстановления перфузии миокарда всем обследованным больным была показана операция аортокоронарного шунтирования.
Все пациенты, включенные в исследование, длительно находились на традиционной терапии: нитраты продленного действия в 100% случаев, ингибиторы АПФ — в 70%, Р-адреноблокаторы — в 35%, диуретики — в 40%, антагонисты кальция в 30%, сердечные гли-козиды — в 10%, антиаритмические препараты — в 5%. Причиной обращения пациентов в хирургическую клинику явилось наличие недостаточного эффекта от получаемой терапии: 90% отмечали только частичный эффект от медикаментозного лечения, 10% — отсутствие должного эффекта. В стационаре все больные
проходили подготовку, так как данная группа пациентов представляла собой тяжелую категорию с достаточно высоким риском вмешательства. Предоперационная подготовка включала в себя коррекцию метаболических нарушений, активное лечение скрытой и явной сердечной недостаточности, стабилизацию гемодинамики и коронарной недостаточности медикаментозными средствами. Коррекция метаболических дисфункций заключалась в инфузии поляризующей смеси, калиевых растворов по необходимости. Стабилизация коронарной недостаточности достигалась путем инфузии препаратов нитроглицерина, присоединением к лечению всех классов коронаролитиков, так как при поступлении не все пациенты, например, получали Р-адреноблокаторы (35%), блокаторы кальциевых каналов (30%). Признаки имеющейся сердечной недостаточности (средний ФК по NYHA составил 2,2+0,2) послужили поводом к добавлению 30% больных ингибиторов ангиотензина II (остальные 70% их уже принимали до поступления в стационар). Активное лечение диуретиками проводилось и в отсутствие симптомов высокого функционального класса сердечной недостаточности под обязательным контролем уровня электролитов в крови и коррекцией при их нарушении.
В основной группе больных в дополнение к вышеуказанной терапии был применен кардиотонический препарат рефрактерин (adenocinum plus), обладающий одновременно антигипоксической и антиокси-дантной активностями [1, 2] в дозе 2 флакона (120 мг х 2) внутривенно капельно в 100 мл физиологического раствора в течение 7 дней до операции.
Венозную кровь из локтевой вены забирали по стандартной методике утром натощак не ранее чем через 12 часов после последнего приема пищи. У всех больных наблюдалась относительно небольшая дис-липопротеинемия (концентрация общего холестерина — ОХС — в среднем 6,3+0,2 ммоль/л, содержание триглицеридов — в пределах 1,88+0,13 ммоль/л). Группу практически здоровых добровольцев составили 12 человек в возрасте от 31 до 55 лет без клинически значимых признаков нарушений сердечно-сосудистой деятельности, согласно документированным данным клинических ЭКГ, ЭхоКГ исследований, а также отрицательным результатам велоэргометрической пробы, и нормолипидемией (ОХС крови — 5,15+0,35 ммоль/л, триглицериды — 1,30+0,25 ммоль/л). Активность НАДФН-оксидазы лимфоцитов определяли по методу Umeki S. [22]. Общую активность НАДФН-ИЗЦДГ определяли с использованием коммерчески апробированной тест-системы Sigma Diagnostics Bio Red с использованием бычьего альбумина в качестве стандарта, за единицу активности принимали количество фермента, расщепляющего 1 мкмоль субстрата в мин
0,6 0,8 [Н АДФ]/[Н АДФ И]
°Рис. 1. Взаимосвязь между изменением редокс-потенциала системы энергетического обеспечения и скоростью образования активных форм кислорода у больных ИБС со сниженной сократительной функцией.
Таблица 3
Показатели системного АД, ЧСС, ФК стенокардии и ХСН до операции АКШ
Показатель Общая группа Контрольная группа Основная группа
До лечения После лечения До лечения После лечения
АД сист., мм рт. ст. 148 ± 8 147 ± 7 135± 5 149 ± 8 128±5-
АД диаст., мм рт. ст. 82± 3 82± 3 84±3 82± 3 76 ± 5
ЧСС, уд/мин 85±5 85±5 80 ± 4 89±5 72± 3-
Индекс Опье, уд/мин мм рт.ст. 10-2 12,6±1,2 12,5 ±1,2 10,8± 1,0 13,3± 1,2 9,2±0,8- •#
ФК стенокардии 3,15±0,3 3,15±0,08 2,87± 0,13- 3,25±0,13 2,2±0,2- •
Одышка (учащенное дыхание-ортопноэ, 1-5 баллов) 3,0±0,3 3,0±0,3 2,5±0,2 • 3,0±0,3 2,0±0,2- •#
ЧДД в мин 25±2 24±2 20±2 26±2 18±2-
Хрипы в легких (единичные в н/отделах- влажные по всем полям) 1,5±0,3 1,5±0,3 1,0±0,2 • 1,5±0,3 Отсутствуют
Отеки(пастозность голени -полостные отеки, 1 -3 балла) 1,4±0,2 1,35±0,15 0,6±0,4- 1,55± 0,13 Отсутствуют
Печень(+1см -1 балл) 2±0,2 2±0,2 1,7±0,3 2±0,2 1,0±0,2-#
ФК СН по ЫУИА Отсутствует 2,2±0,2 2,1±0,2 2,2±0,2 1,6±0,2
Ыа, ммоль/л 135±9 140±6 139±11 140±12 138±7
К, ммоль/л 4,8±0,3 4,1±0,3 4,4±0,4 4,2±0,2 4,6±0,2
НА, пг/мл 120±40 575±35 520±130 600±102 235±65-#
Примечание:• - сравнение с состоянием до лечения в той же группе, #- сравнение контрольной и основной групп, один знак - р<0,05 ; два - р<0,01; три - р<0,001.
при 370С [6]. Содержание Н2О2 определяли флуоресцентным методом по интенсивности дихлордигид-рофлуоресцеина, как описано Miura H., Bosnjak J.J., Ning G., е1 al. [14]. Определение содержания эндоте-лина-1 проводили после предварительного замораживания плазмы сразу после взятия крови при -70оС и хранили при этой температуре до исследования с использованием коммерчески апробированной тест-системы R&D Systems for Human endothelin-1 Immunoassay (Великобритания). Содержание сосудистого эндотелиального фактора роста определяли с использованием коммерчески апробированной тест-системы VEGF ELISA kit (Quantikine human VEGF; R&D Systems, Minneapolis, MN, U.S.A.). Погрешность результатов тестов не превышает 5%. Статистическую обработку результатов проводили по компьютерной программе STAT Soft, корреляционный анализ — методом наименьших квадратов. Существенность различий средних оценивали с использованием t критерия Стъюдента.
Результаты исследования
[24], замыканию порочного круга развития и поддержания дисфункции миокарда. Проводимая традиционная терапия не ведет к значительному уменьшению выраженности энергетической недостаточности (табл. 3, 4) — не снижается индекс Опье и не восстанавливается редокс-потенциал системы энергетического обеспечения. Индекс Опье, отражающий потребность миокарда в кислороде, под воздействием рефрактерина приближается к нормальному (9,2±0,8
1400
1200
ш ю
С[ СЕ
I
1000
О -О
800
600
400
200
о о
£ ^ §1
скорость генерации 03" = 166[эндотелин-1] -108 Ft2 = 0,9294 .
* Ряд1 ■ Ряд2 — Линейный (Ряд2! — Линейный(Ряд1; ■ /
Л ■
X* т ■ ■ У* скорорчъ генерации Н202 ^ _ > = 36[эндотелин-1] - 5
^^^^^jr^^aö^A-T----
0 2 4 6 1
содержание эндотелина-1, п к моль/мл
Рис. 2. Взаимосвязь между изменением уровня эндотелина-1 и скоростью генерации активных форм кислорода у больных ИБС со сниженной сократительной функцией.
У больных ИБС со сниженной сократительной функцией постоянно происходящие медикаментозные реперфузионные повреждения и их наслоение на процессы, лежащие в основе биоэнергетической недостаточности, приводят к персистированию окислительного стресса
Таблица 4
Изменение показателей структурно-функционального состояния миокарда в зависимости от вида терапии
Показатель Все больные до лечения Контрольная группа Основная группа
До лечения После лечения До лечения После лечения
КДР, см 6,9±0,6 6,8±0,4 6,6±0,2 7,0±0,5 6,1±0,3-#
КСР, см 5,5±0,4 5,4±0,4 5,28±0,18 5,55±0,2 4,8±0,2-#
КСО, мл 156 ± 14,1 149 ±14,0 140± 11,0 163 ±14,2 130±10,2-
КДО, мл 274 ± 19,1 265 ±19,2 256 ±15,0 283 ±19,3 244± 8,1-
ФУ, % 18,1 ±0,9 18,3 ±0,8 18,9±0,2 17,9 ±0,7 19,1 ±0,6
ОФВ,% 38,1±1,1 38,0±0,5 39,3±1,5 36,1±0,6 43,2±1,4-
уд/мин мм рт. ст., табл. 3). В результате в контрольной группе в периоде подготовки больных к АКШ происходит снижение выраженности одышки (при балльной оценке) на 17%. Включение в терапию кардиот-ропного средства рефрактерина, оказывающего мощное воздействие на систему энергетического обеспечения, повышающего редокс-потенциал системы энергетического обеспечения, причем как НАД/НАДН (регулирующие процессы синтеза АТФ) — на 18% (в контрольной не изменяется), так и НАДФ/НАДФН (в большей степени обуславливающий интенсивность биосинтетических процессов) — на 54%. В значительно большей степени при применении рефрактерина уменьшаются застойные явления в легких и печени, однако корреляционная зависимость между застойными явлениями в легких и ФК ХСН менее выражена (г = 0,63, р<0,05) и вовсе отсутствует в случае гепатомегалии (г=0,47, р>0,05), периферических отеков (г = 0,51, р>0,02) и ЧСС (г = 0,23, нд). Под воздействием рефрактерина застойные явления в малом и большом круге кровообращения уже при коротком курсе (7 дней) уменьшаются вплоть до полного исчезновения, причем значительно быстрее, чем в контрольной группе. Таким образом, под воздействием рефрактерина в отличие от группы больных, получавших традиционную терапию, на стадии подготовки к операции происходит более выраженное снижение интенсивности симптомов сердечной недостаточности и повышение ФВ левого желудочка.
Предоперационная консервативная терапия больных контрольной группы не привела к существенному улучшению показателей гемодинамики: не происходит существенного изменения КДР и КСР ЛЖ и ПЖ, КДО и КСО ЛЖ, УО, ФВ ЛЖ. Миокард у данной категории больных проявляет полную рефрак-терность к мощной по составу традиционной терапии. Более выраженный клинический эффект в основной группе, в отличие от контрольной, сопровождался адекватным улучшением центральной гемодинамики: КДО и КДР левого желудочка в основной группе уменьшились на 14 и 13%, а КСО и КСР — на 21 и 14% (табл. 4). В результате ФВ ЛЖ достоверно повысилась на 19,6% (на 3,4% — в контрольной группе). Достоверное снижение КСО в основной группе лишний раз подтверждает постулат о том, что, конечно-систолический объем ЛЖ является важнейшим прогностическим критерием и наиболее чувствительным показателем ответа центральной гемодинамики на терапевтическое воздействие у больных ИБС.
Важным фактором, лежащим в основе улучшения под воздействием 7-дневного курса рефрактери-на редокс-потенциала, является повышение соотношения между окисленными и восстановленными формами пиридиновых нуклеотидов — НАД/НАДН на 17,6 и НАДФ/НАДФН на 39,1%, содержания НАД - на 45,3%, НАДФ - на 52,8%, а также суммы пиридиновых нуклеотидов (табл. 5). Применение традиционной терапии у больных ИБС со снижен-
Таблица 5
Состояние системы энергетического обеспечения в периоде подготовки больных ИБС со сниженной сократительной функцией к операции АКШ
Показатель Норма Контрольная группа Основная группа
исходно перед операцией исходно перед операцией
НАД, нмоль/мл 21,9±2,1 12,5±1,0- • • 13,0±1, 1 • 10,5±1,1 • • • 15,8±1,2-#
НАДН, нмоль/л 22, 1 ±2,1 16,5± 1, 1 • 17,5±1,4- 15,6±1,3- 19,7±1,8-#
НАД/НАДН 0,99±0,08 0,76±0,06-- 0,74±0,04- 0,74±0,03- 0,80±0,04-
НАДФ, нмоль/л 22,9±1,4 11,3±1, 1 • • • 10,8±1,2- 10,6±1,0- • 16,2±1,2-#
НАДФН, нмоль/л 24,4±2,3 19,5± 1,0 19,9± 1, 1 17,6±1,3- • 19,4± 1,9
НАДФ/НАДФН 0,94±0,07 0,58±0,05- 0,54±0,04- 0,60±0,03 0,84±0,04-#
Сумма пиридиновых нуклеотидов, нмоль/мл 91,3±1,9 59,8±1,3-- 61,2±1,0-- 55,4±1,5-- 71,1±1,7-#
Примечание: сравнение различий средних: •- с нормой, • - с контрольной группой исходно, # - с исходными показателями основной группы.
Таблица 6
Содержание эндотелина-1 и АФК, а также активности НАДФН-изоцитратдегидрогеназы и НАД(Ф)Н-оксидазы в периоде подготовки больных ИБС с исходно сниженной сократительной
функцией левого желудочка к операции АКШ
Показатель Норма Контрольная группа Основная группа
Исходно Перед операцией Исходно Перед операцией
НАДФ-Изоцитаратдегидрогеназа, ед/мг белка 4,6±0,5 2,8±0,3 3,0±0,4 2,3±0,2 3,8±0,3-
Н2О2, мкмоль/л мин 335±42 628±43 579±34 657±56 444±55
Скорость генерации О2-, мкмоль/мг белка мин 46±6 117±13* 108±18- 129±19- -хх++ 67±15ххх+++#
Активность НАДФН-оксидазы, нмоль НАДФН/мг белка мин 143±23 205±13 189±15 265±21 163+12-
Эндотелин-1, пкмоль/мл 1,80±0,20 4,06±0,21 3,85±0,25 4,56±0,22- • • 2,51±0,20
Эндотелиальный фактор роста, пг/мл 115±21 85±11 80±13 78±10 103±11
Примечание: • - сравнение с группой практически здоровых один знак - р <0,05, два - < 0,01, три - < 0,001.
ной сократительной функцией не привело к улучшению показателей САС и не сопровождалось сдвигом в сторону повышения адаптационных возможностей системы антиоксидантной защиты и характера гликолиза в сторону аэробного (отношение НАД/ НАДН остается низким).
Повышение редокс-потенциала под влиянием терапии рефрактерином указывает на активацию эндогенных путей утилизации кислорода в клетке и повышение синтеза АТФ. Восстановление в определенной степени дыхательной цепи митохондрий, в свою очередь, ведет к снижению продукции супероксидного аниона и снижению активности НАДФН-оксидазы фагоцитарного типа, как второго основного механизма образования АФК и, как следствие, к повышенному образованию эндотелина-1 (табл. 6). Следовательно, гармоничное подавление эндотелина-1 и активности ренина является маркером оптимальной терапии и происходит только после улучшения деятельности энергетических систем и восстановления их способности в утилизации циркулирующего кислорода в крови для синтеза АТФ, а также в предохранении формирования свободных радикалов.
Потенцальными источниками продукции супероксидного аниона в сосудах являются НАД(Ф)Н-за-висимые оксидазы, ксантиноксидаза, липоксигеназа и КО-синтаза [15, 16]. При этом, несмотря на то, что НАД(Ф)Н-зависимые оксидазы присуствуют и в гладкой мускулатуре, и в клетках эндотелия, а индукциро-ванное ими гиперобразование О2 играет важную роль в прогрессировании атеросклероза, практически не исследовалась зависимость между активностью НАД(Ф)Н-зависимых оксидаз и супероксидного аниона [7, 23, 25]. Ключевую роль в прогрессировании оксидативного стресса играет нарушение дыхательной цепи митохондрий: снижается активность НАДФН-ИЗЦТДГ, что указывает на тяжелое, необратимое поражение цепи окислительного фосфорили-рования и снижение редокс-потенциала НАДФ/
бровольцев, х - с контрольной группой, # - до и после лечения:
НАДФН (табл. 6). Редокс-состояние клеток, как кар-диомиоцитов, так и лейкоцитов, зависит от редокс-потенциала НАДФ/НАДФН, играющего ключевую роль в запуске механизма гиперпродукции АФК и ва-зоконстрикторных изоформ эндотелинов [20, 24]. По-видимому, редокс-потенциал регулирует синтез эндо-телинов через участие в механизмах депонирования оксида азота (НАДФН и НАДФН-оксидазы расположены в эндотелиоцитах в непосредственной близости от участков образования пероксинитрила в клетке) [17, 26], не говоря уже о вторичной опосредованной регуляции через метаболические процессы [19]. При этом между скоростью генерации АФК и редокс-по-тенциалом системы энергетического обеспечения (рис. 1), а также между уровнем образования АФК и уровнем эндотелина-1, как маркера функциональной активности эндотелиальной системы, существует тесная корреляционная взаимосвязь (рис. 2). Митохонд-риальная дисфункция при этом играет первостепенную роль и в патогенезе гипертрофии миокарда, поскольку хроническое нарушение метаболизма и окси-дативного статуса являются факторами, вторично повреждающими системы энергетического обеспечения клетки, кардиомиоцита. В цикле Кребса наиболее подверженной воздействию АФК и их комплексов с оксидом азота является НАДФИЗЦДГ [3, 6].
Включение в терапию больных ИБС со сниженной сократительной функцией в периоде подготовке к операции рефрактерина, содержащего Р-ацетилди-гоксин, оксифедрин, НАД, инозин + цитохром С и оказывающего выраженное антигипоксическое, ан-тиишемическое и антиоксидантное действие, способствует развитию коллатералей, неоваскуляризации путем активации сосудистого эндотелиального фактора роста при ишемии (табл. 6).
Содержание эндотелина-1 в плазме крови больных ИБС со сниженной сократительной функцией превышает нормальный уровень на содержание вазо-констрикторного фактора эндотелия, эндотелина-1,
гиперпродукция которого отмечается в ответ на гис-тотоксическую гипоксию, повышено на 63% (в норме 2,9+0,4 пкг/мл). После трехмесячного курса стандартной терапии содержание эндотелина 1 снижается на 23,8%. Одновременно компенсаторно активируется активность сосудистого эндотелиального фактора роста на 42,4% (табл. 6). Увеличение образования сосудистого эндотелиального фактора роста (строго вблизи коронарных артерий, но не капилляров), которое происходит при нелетальной гипоксии (гипоксии средней тяжести), указывает на компенсаторную
Литература
1. Бокерия ЛА., Маликов В.Е., Арзуманян МА. и др. Динамика изменения активности системы антиоксидантной защиты крови у больных ИБС с дисфункцией левого желудочка до и после операции АКШ// Российский кардиологический журнал. 2004. №6. С.38-42.
2. Джанашия П.Х., Владыцкая О.В., Богданова Е.Я. и др. Применение рефрактерина в комплексной терапии больных с сердечной недостаточностью //Российский кардиологический журнал. 1999. №2. С.34-40.
3. Benderdour M., Charron G., Comte B. et al. Decreased cardiac mitochondrial NADP-isocitrate dehydrogenase activity and expression: a marker of oxidative stress in hypertrophy development/Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004; 287:H2122-H2131
4. Brutsaert DL, Andries LA. The endocardial endothelium//Am. J. Physiol. 1992;263:H985-H1021.
5. Brutsaert DL, Meulemans AL, Sipido KR et al. Effects of damaging the endocardial surface on the mechanical performance of isolated cardiac muscle // Circ Res. 1988;62:357-366.
6. ^mte B., Vincent G., Bouchard B., et al. Reverse flux through cardiac NADP-isocitrate dehydrogenase under normoxia and ischemia// Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002; 283:H1505-H1514
7. Griendling K.K., Sorescu D., Ushio-Fukai M. NAD(P)H оxidase. Role in cardiovascular disease//Circ.Res. 2000. Vol. 86. P.491-500.
8. Guzik T.J., West N.T.J., Black E., et al. Vascular Superoxide production by NAD(P)H oxidase//Circ. Res. 2000; 86:e85-e90.
9. Heymes C., Bendall J.K., Ratajczak P., et al. Increased myocardial NADPH oxidase activity in human heart failure// J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 41:2164-2171.
10. Lefer AM, Lefer DJ. Endothelial dysfunction in myocardial ischemia and reperfusion: role of oxygen-derived free radicals// Basic. Res. Cardiol. 1991; 86(suppl 2):109-116.
11. Mebazaa A, Martin LD, Robotham JL et al. Right and left ventricular cultured endocardial endothelium produces prostacyclin and PGE2// J. Moll. Cell. Cardiol. 1993;25:245-248.
12. Mebazaa A, Mayoux E, Maeda K et al. Paracrine effects of endo-cardial endothelial cells on myocyte contraction via endothelin//Am. J. Physiol. 1993; 265:H1841-H1846.
13. Mebazaa, G. W. De Keulenaer, X. Paqueron, еt al. Activation of Cardiac Endothelium as a Compensatory Component in
активацию процесса ангиогенеза. В настоящее время появились исследования, рассматривающие возможность введения экзогенного сосудистого эндотели-ального фактора роста как стимулятора неоваскуля-ризации [7]. При этом предполагается, что при гипоксии повышается и сродство фактора к рецепторам. Ранее была установлена стимуляция эндотели-ального сосудистого фактора роста в ответ на адено-зин и в самих эндотелиальных клетках, а в регуляцию процесса вовлечено содержание оксида азота и циклического АМФ [4].
Endotoxin-Induced Cardiomyopathy: Role of Endothelin, Prostaglandins, and Nitric Oxide//Circulation. 2001; 104(25): 3137 - 3144.
14. Miura H., Bosnjak J.J., Ning G., et al. Role for hydrogen peroxide in flow-induced dilation of human coronary arterioles// Circ. Res. 2003; 92:e31-e40.
15. Nakazono K, Watanabe N, Matsuno K, Sasaki J et al. Does superoxide underlie the pathogenesis of hypertension? // Proc Natl Acad Sci USA. 1991; 88:10045-10048.
16. Ray R., Shah A.M. NADPH oxidase and endothelial cell function // Clinical Science 2005; 109:217-226.
17. Ramaciotti C, McClellan G, Sharkey A et al. Cardiac endothelial cells modulate contractility of rat hearts in response to oxygen tension and coronary flow// Circ Res. 1993; 72:1044-1064.
18. Rubanyi GM. The role of endothelium in cardiovascular homeostasis and disease// J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993; 22(suppl 4):S1-S14.
19. Shah AM, Lewis MJ, D. L. Brutsaert. Cardiac Endothelial-Myocardial Signaling: Its Role in Cardiac Growth, Contractile Performance and Rhythmicity Physiol Rev. 2003; 83(1): 59 -115.
20. Tesfamariam B, Cohen RA. Free radicals mediate endothelial cell dysfunction caused by elevated glucose // Am. J. Physiol. 1992; 263:H321-H326.
21. Yucel D., Senes M., Topkaya D.C. et al. Oxidative/Nitrosative stress in chronic heart failure: a critical review// Turk. J. Biochem. 2006; 31(2):86-95.
22. Umeki S. Human Neutrophil cytosolic activation factor of the NADPH oxidase // J. Biol. Chem. 1990; 9(3): 5049-5054.
23. Warnholtz A., Munzel T. The failing human heart: another battlefield for the NAD(P)H oxidase? // J.Am.Coll Cardiol. - 2003 V.41. P.2172-2174.
24. West N.T.J., Guzik T.J., Black E. et al. Enhanced Superoxode production in experimental venous bypass graft intimal hyperplasia: role of NAD(P)H oxidase // Arterioscler. Thromb.Vasc. Biol. 2001; 21:189-194.
25. Witztum JL. The oxidation hypothesis of atherosclerosis // Lancet. 1994; 344:793-795.
26. Zweier JL, Kuppusamy P, Lutty GA. Measurements of endothelial cell free radical generation: evidence for a central mechanism of free radical injury in postischemic tissues//Proc Natl Acad Sci USA. 1988; 85:4046-4050.
Поступила 22/03-2006
