CC BY
15
Российский кардиологический журнал № 4 (42) / 2003
ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ, РЕДОКС-ПОТЕНЦИАЛ СИСТЕМЫ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ И СИНТЕЗ АЛЬДОСТЕРОНА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ С МЕРЦАТЕЛЬНОЙ АРИТМИЕЙ И БЕЗ НЕЕ
Карсанов Н. В., Сукоян Г.В., Кавадзе И.К., Салибегашвили Н.В., Головач И.В. *.
Республиканский научно-исследовательский центр медицинской биофизики и внедрения новых биомедицинских технологий, Тбилиси; *инфарктное отделение 9-й городской клинической больницы, Минск
В исследование было включено 83 больных (возраст 37-70 лет, средний возраст 62,3±3,6 лет) с ХСН I-IV функционального класса (ФК) по КУНА, обусловленной хроническими формами ишемической болезни сердца. Показано, что эндотелиальная дисфункция, гиперактивность ренин-ангиотензин-аль-достероновой системы сердца у больных ХСН 1-ГУ ФК по КУНА, более выражены при осложнении ХСН мерцательной аритмией (МА). Установлена корреляционная взаимосвязь между гиперобразованием альдостерона, ренина и эндотелина 1 со снижением редокс-потенциала НАД/НАДН — выраженность гипоксического фактора определяет дисфункцию нейрогуморальной и эндотелиновой систем при ХСН. Выявлена множественная прямая корреляционная взаимосвязь между ФК ХСН и содержанием эндотелина 1 и отношением НАД/ НАДН (г=6,9, р<0,001), повышением содержания норадреналина и эндотелина 1(г =5,9, р<0,001), а также обратная — между изменением редокс-потен-циала и содержанием эндотелина 1 и альдостерона, которая описывается уравнением [эндотелин 1] = -5,1 [НАД] /[НАДН] +6,1 (г=- 0,71, р<0,005), а в случае альдостерона — [альдостерон]= - 566 [НАД]/ [НАДН] + 604 (г=0,66, р<0,05) в отсутствие мерцательной аритмии и [эндотелин 1]= - 9,7[НАД]/ [НАДН] +10,2 (г =-0,71, р<0,005) и [альдосте-рон]=-790 [НАД]/[НАДН] +821 (г=-0,89, р<0,001), соответственно, в случае ХСН, осложненной МА. Высказано предположение, что более резкое снижение редокс-потенциала и суммы пиридиновых нук-леотидов одновременно с повышением в крови уровня ренина, альдостерона и эндотелина 1 может быть самостоятельным достоверным маркером неблагоприятного прогноза при ХСН.
Несмотря на то, что концепция нейроэндокрин-ной гиперактивации на сегодняшний день является ключевой в патогенезе хронической сердечной недостаточности (ХСН), истинная диагностическая значимость определения отдельных компонентов нейро-эндокринных систем в диагностике СН до сих пор не определена. На больших когортах пациентов показано, что циркуляторный уровень норадреналина, ренина, ангиотензина II, альдостерона, эндотелина-1 и
адреномедулина достаточно тесно коррелирует как с тяжестью, так и с прогнозом ХСН [4, 6], однако концентрации нейрогормонов часто оказываются непредсказуемыми даже у сопоставимых по тяжести заболевания пациентов. Кроме того, содержание нейрогормонов существенным образом изменяется под действием диуретиков, вазодилататоров, ингибиторов АПФ и в-адреноблокаторов, что обусловливает известные трудности в интерпретации таких анализов и ограничивает их диагностическую ценность. Констрикторный эффект эндотелинов при этом может ослабляться или усиливаться под влиянием других эндогенных факторов [10]. В частности, имеется сложная взаимосвязь между активностью ренин-ан-гиотензин-альдостероновой системы и гиперпродукцией эндотелина 1, обусловленной ишемической болезнью сердца. Однако, с одной стороны, влияние на гиперпродукцию эндотелина 1, альдостерона и ренина, осложнения ХСН МА остаются неизученными, а с другой — четко вырисовывается необходимость установления не изолированных, а множественных корреляционных взаимосвязей между клиническими и биохимическими показателями при ХСН. В связи с этим, в работе впервые изучено изменение содержания в крови больных ХСН ЫУ ФК по КУНА содержания эндотелина 1, альдостерона и окисленной и восстановленной форм пиридиновых нуклеотидов, в зависимости от наличия или отсутствия осложнения ХСН МА, и установлены корреляционные взаимосвязи между этими показателями.
Методы исследования
Для определения эндотелина 1, альдостерона и содержания пиридиновых нуклеотидов брали венозную кровь натощак у 94 больных ХСН (средний возраст— 62,3±3,6 лет), обусловленной хроническими формами ишемической болезни сердца ЫУ ФК по КУНА и отсутствием выраженных признаков почечной недостаточности. ХСН I ФК отмечалась у 21 (10— с МА),
II ФК — у 25 (13 — с МА) больных, III ФК--у 27
(12 — с МА) и IV ФК - у 21 (11 — с МА) больных. Контрольную группу составили 11 практически здоровых лиц, средний возраст — 47,9±4,4 лет.
Все больные ХСН длительно получали терапию
28
"О"
Карсанов Н. В. — Эндотелиальная дисфункция, редокс-потенциал системы энергетического обеспечения
Таблица
Динамика изменения содержания пиридиновых нуклеотидов, эндотелина 1 и альдостерона
в крови больных ХСН I-IV NYHA
Показатели НАД НАД+НАДН НАД/НАДН Эндотелин 1 Альдостерон
нор ма 20,0±2,5 23,2±4,2 0,9±0,1 1,7±1,2 135±42
I ФК ХСН
Без МА 17,8±1,1* 27,8±1,1 0,64±0,03* 2,2±0,2 140±25
+ МА 17,5±1,2*** 30,0±1,6 0,66±0,03*+++ 2,5±0,3*** 156± 14**
II ФК ХСН
Без МА 16,2±1,0* 23,8±2,1 0,68±0,04* 2,5±0,2 176±31
+ МА 14,4±1,4*** 22,0±1,8 0,64±0,03*+++ 3,1±0,3*** 212±24**
III ФК ХСН
Без МА 12,9±0,7*А 21,2±1,0 0,62±0,02*А 3,7±0,3** 244±42**
+ МА 10,0±1,5*+Д 17,2±0,8**+++ 0,59±0,03*++ 4,5±0,4*+++AAAoo 355±25*++AAoo
IV ФК ХСН
Без МА 8,9±0,4*+++Aoo## 15,0±0,8*Ао# 0,59±0,03*AAAooo### 4,4±0,5*Aooo### 366±45*AAo#
+ МА 6,0±0,5*+Aoo## 12,5±1,2*++oo## 0,48±0,03*+ooo### 6,6±0,3*+Ao## 546±45*+Ao##
Примечание: НАД, НАДН в нмоль/мл, альдостерон пг/мл, эндотелин 1 фмоль/мл; ренин * — сравнение с нормой, + — сравнение с и без МА, А — с I ФК, O— го II ФК, # - III ФК ХСН; один знак — р < 0,001, два — < 0,01, три — < 0,05.
ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), диуретиками, p-адреноблокаторами и при необходимости — нитратсодержащими препаратами, а все больные с МА — дополнительно малыми дозами дигоксина (0,25 мг в сутки). Тяжесть клинического состояния оценивали по данным физикального, электрокардиографического, эхокардиграфического обследований и результатов клинико-лабораторных тестов. Содержание эндотелина 1 определяли с использованием коммерчески апробированного набора R&D Systems (Великобритания), альдостерона — ра-диоиммунонологическим набором Sorin, Biomedica, ренина — с помощью RIA-теста по авторскому методу [9], норадреналина — спектрофлуориметрически, содержание пиридиновых нуклеотидов — согласно описаному в работе методу[3]. Статистическую обработку результатов проводили по программе Stat Soft, различия принимали за достоверные при p<0,05.
Pезультаты исследования
Повышение ФК ХСН в группе больных без МА сопровождается повышением содержания вазоконст-рикторных соединений в кровеносном русле больных. Так, содержание эндотелина 1, повышенное при I ФК, имеет лишь тенденцию к повышению, а при переходе во II ФК со сниженной фракцией выброса левого желудочка — 48(3 %) — достоверно повышается на 47%, при переходе в III ФК (фракция выброса — 42(3 %) дополнительно увеличивается на 48%, а в IV ФК (фракция выброса — 36(4 %) — на 19% (табл.). В результате содержание эндотелина 1 при IV ФК ХСН в 2,6 раз превосходит уровень нормы. Аналогичная картина наблюдается и в случае альдостерона и ренина (повышается, соответственно, от класса к классу с
1,4 до 3,6 пг/мл ч), их содержание в крови также увеличивается от класса к классу и у больных IV ФК ХСН, обусловленной хроническими формами ИБС, превышает нормальное в 2,7 и 4,0 раз, соответственно (табл.).
Повышенное содержание вазоконстрикторных компонентов в крови причинно-следственно связано с нарушением энергетического метаболизма, про-грессированием гипоксического состояния миокарда (рис. 1), крови, резким усилением анаэробного гликолиза, укорочением диастолы.
Редокс-состояние клеток — как кардиомиоцитов, так и нефроцитов, зависит от редокс-потенциала НАД/НАДН и/или НАДФ/НАДФН и играет ключевую роль в механизме продукции вазоконстрикторных изоформ эндотелинов и альдостерона [5]. Оказалось, что повышение содержание эндотелина 1 в крови прямо коррелирует со снижением редокс-потен-циала НАД/НАДН и содержанием НАДН (г=6,8, р<0,001). По-видимому, редокс-потенциал регулирует синтез эндотелинов через участие в механизмах депонирования N0 (НАДФН- и НАДН-оксидазы расположены в эндотелиоцитах в непосредственной близости от участков образования пероксинитрила в клетке [7]) ив определении регуляции синтеза оксида азота, не говоря уже о вторичной регуляции через образование АТФ [6].
Установлена корреляционная взаимосвязь между избытком образования альдостерона, ренина и эндотелина 1 со снижением редокс-потенциала НАД / НАДН — выраженность гипоксического фактора определяет дисфункцию нейрогуморальной и эндоте-ли но вой си с тем при ХСН.
В основе гиперпродукции альдостерона, несмотря
29
"О"
Российский кардиологический журнал № 4 (42) / 2003
800
[эндотелин 1] = -5,1 [НАД/НАДН] + 6,1
И2 = 0,51; ХСН +, МА +
[эндотелин 1]= -9,7[НАД]/[НАДН] + 10,2
I* = 0,79; ХСН+, МА -
0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4
НАД/НАДН
[альдостерон] = -566[НАД]/[НАДН] + 604
_И2 = 0,38; ХСН+, МА+_
[альдостерон] = -790[НАД]/[НАДН] + 821
Г^2 = 0,51; ХСН+, МА-
0,2
0,4
0,6
0,8
1 1,2 НАД/НАДН
Рис. Взаимосвязи между эндотелиальной фукнцией (А) и содержанием альдостерона (Б) и редокс-потенциалом системы энергетического обеспечения при ХСН, обусловленной ИБС
на проводимую терапию ингибиторами АПФ и в-ад-реноблокаторами, по-видимому, лежит резкое снижение при ХСН, прогрессирующее с увеличением ФК, содержания НАД и повышение его содержания в крови [1-2]. Оказалось, что НАД является кофермен-
том 11-в-гидроксистероидной дегидрогеназы 2 (превращает кортизол и кортикостерон в кортизон и 11-дигидрокортикостерон), которая инактивирует глюкортикоид и, тем самым, предотвращает его связывание с минералокортикоидным рецептором — ку-
30
-е-
пирует синтез альдостерона [5, 10]. В свою очередь, снижение содержания НАД дезинактивирует 11-Р-гидроксистероидную дегидрогеназу 2 и ведет к резкому увеличению синтеза альдостерона, причем как в почках [5], так и в сердце (концентрация альдостерона в сердце в 17 раз выше, чем в плазме) [8]. Причем, при ацидозе прежде всего активируется НАД, a не НАДФ изоформа 11-р-гидроксистероид-ной дегидрогеназы 2, в связи с чем высказано предположение, что именно НАД-зависимая 11-3-гидро-ксистероидная дегидрогеназа регулирует степень метаболического ацидоза [10].
При ХСН I ФК по NYHA на фоне МА содержание эндотелина 1 повышается на 47%, при II ФК — на 82%, при III ФК - на 165%, а при IV - на 288% относительно нормальных значений; альдостерона — на 16, 57, 163 и 305%, а ренина — на 25, 39, 88 и 123%, соответственно. В результате, сдвиги в вазоконстрик-торных пептидах, в случае осложнения ХСН МА, значительно превосходят наблюдаемые в отсутствие нарушений ритма. И это, несмотря на то, что достоверных различий в показателях гемодинамики, фракции
Литература
1. Карсанов Н.В., Сукоян Г.В., Мелия А.Н. и др. // Росс. кар-диол. ж. - 2002. - №4. С.32-41.
2. Палеев Н.Р.. Санина Н.П., Палеев Ф.Н. и др. // Клин. мед. — 1998. - №6. — С.21-26.
3. Bessho M, Tajima T., Hori S. et al. // Anal. Biochem., 1989; 182(2):304-308.
4. Cohn J.N., Ferrari R., Sharpe N. // J.Am.Coll.Cardiol. - 2000. -Vol. 35. - P.569-580.
5. Delcayre C., J-S Silvestre, A.Garnier, et al. // Kidney Intern. — 2000. — Vol.57. — P.1346-1351.
выброса между группами с МА и без МА внутри каждого класса не зарегистрировано. Высказано предположение, что значительное повышение содержания в крови эндотелина 1, ренина и альдостерона, с одной стороны, является ответом на более выраженную, судя по большему, чем при ХСН с синусовым ритмом, снижению редокс-потенциала, гистотоксическую гипоксию тканей [2, 6] — прежде всего, сердца и почек, с другой — более выраженным снижением содержания ингибитора синтеза альдостерона, активной формы НАД-зависимой ll-ß-гидроксистероидной дегидрогеназы 2. Оказалось, что существует прямая корреляционная взаимосвязь между ФК ХСН и содержанием эндотелина 1 и отношением НАД/НАДН (r=6,9, p<0,001), а также изменением редокс-потен-циала и содержанием альдостерона (r=5,8, p<0,05) в отсутствие МА и r=7,1, p<0,001 и r=6,1, p<0,01 в случае ХСН, осложненной МА. По-видимому, одновременное снижение НАД и редокс-потенциала при повышении содержания в крови эндотелина 1, ренина и альдостерона может быть одним из самостоятельных маркеров плохого прогноза при ХСН.
6. Murphy M.H., Packer M.A., Scarlett J.L. et al.// Gen. Pharmacol.
- 1998. - Vol.31. - P.179-186.
7. Rakugi H., Tabuchi Y., Nakamura M., et al. // Biochem. Biopthys. Res. Commun. - 1990. - Vol.169. - P.973-977.
8. Slight S.H., Ganjam V.K., Gomez-Sanchez C.E. et.al. // J. Mol. Cell Cardiol. - 1996. - Vol.28. - P.781-787.
9. Sealey J.E.// Clin. Chem. - 1991. - Vol. 37. - P.1811-1819.
10. Thompson A., Bailey M.A., Michael A.E., Unwin R.J. // J. Physiol.
- 1998. - Vol. 513P - P.38P.
11. Yanagisawa M., Kunhara H., Tomobe S.Y., et al. // Nature. - 1988.
- Vol.332. - P.411-415
Поступила 1S/12-2ÜÜ2
31
-е-
