CC BY
11
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ СИМПТОМОВ И РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ СЕРДЦА ПРИ РЕФРАКТЕРНЫХ ФОРМАХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ С ДИСФУНКЦИЕЙ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА
1 2 13
Маликов В.Е. , Евсиков Е.М. , Кутузова Т.Г. , Рогава М.
1 2
Научный Центр Сердечно-сосудистой хирургии им А.Н.Бакулева РАМН , 15-я ГКБ им.О.М.Филатова ,
3
Москва; Национальный центр терапии им. Н.Кипшидзе , Тбилиси
Фактором-инициатором, узловым звеном в порочном круге развития, поддержания и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН) является дисфункция левого желудочка (ЛЖ) миокарда [5, 9—11, 13, 17, 24]. Дисфункция миокарда при тяжелой ХСН (ГГГ-ГУ функционального класса (ФК) по ОТНА), обусловленной ишемической и дилатационной карди-омиопатиями, а также инфекционно-аллергическим миокардитом и алкогольным поражением сердца, рефрактерна к стандартной терапии, в том числе при длительном лечении [9—11, 13, 17, 24]. Оперативное лечение в данной когорте больных также сопряжено с повышенным риском: у пациентов с фракцией выброса более 50 % риск смерти на 28 % ниже, чем у больных с ИБС со сниженной сократительной функцией. В связи с этим, совершенствование дооперационного обследования и разработка рациональной тактики медикаментозной подготовки больных со сниженной насосной функцией сердца к операции, восстанавливающей и/или улучшающей сократительную и диасто-лическую фукнции сердца, а также медикаментозная тактика ведения больных в послеоперационном периоде остается актуальной проблемой современной кардиологии и кардиохирургии [17].
Рефрактерность миокарда к инотропным воздействиям определяется, в основном, степенью энергодефицитного состояния сердца [3, 16, 17, 19], развитие которого обусловлено поражением, деструкцией системы энергетического обеспечения клетки, с одной стороны, и с другой, — утерей системой контрактиль-ных белков миокарда способности экономично преобразовывать энергию: процесс генерации силы, напряжения становится расточительным [3]. Принятая сегодня традиционная терапия лишь слегка удлиняет жизнь (в среднем с 32 до 36 месяцев) без воздействия на патологический процесс в сердце и без существенного улучшения качества жизни больного. Мульти-факторный механизм развития и прогрессирования ХСН включает десенситизацию р-адренергических рецепторов к сигналу [5, 9, 13], дизрегуляцию и дезадаптацию системы энергетического обеспечения [16, 17], нарушения в исполнительном аппарате кардиоми-оцита [3], дизрегуляцию системы сопряжения возбуждение-сокращение [13, 21, 23], гиперобразование активных форм кислорода [18], изменение цитоске-летных белков [23], что, в конечном итоге, приводит к дискоординации и снижению систолической и диа-столической функции миокарда [12, 24] и дисфункции
эндотелия [15]. Сегодня ни у кого не вызывает сомнения, что СН сопровождается не только дисфункцией сокращения кардимоиоцита, но и, в целом, часть клеток «выбывает» из сокращения [23, 24].
Изучение механизма развития ХСН показало, что нарушение в функционировании системы энергетического обеспечения (развивается энергетический дефицит, лимитирующий сократительную и особенно релаксационную функции миокарда) и срыв резервных возможностей собственных защитных систем организма играет важную роль в развитии рефрактер-ности сердца при ХСН к традиционной терапии.
Особое место в прогрессировании ХСН занимает процесс ремоделирования сердца, который активируется гемодинамической нагрузкой, нейрогуморальны-ми влияниями. Морфологически оно протекает в две стадии — концентрической и эксцентрической гипертрофии (для клинициста особый интерес представляют процессы, протекающие во второй) [16, 23, 24]. Процесс ремоделирования инициируется как адаптационная реакция, однако до тех пор, пока не появляются признаки развития дилатации полостей сердца, снижение диастолической, а затем и систолической функций желудочков и предсердий [5]. В процесс ремоделирования вовлекаются интерстиций, фиброб-ласты, коллаген и коронарные сосуды, однако основным звеном процесса является сам миоцит а ключевыми моментами конечной стадии ремоделирования — деструктивные процессы в миокарде, апоптоз. Триггерами последнего являются цитокины — фактор некроза опухолей и интерлейкины, оксидативный стресс и поражение митохондрий (Мх), клеточный некроз и, наконец, разрушение матрикса, соединительнотканного каркаса миокарда [17, 23]. При постинфарктном кардиосклерозе процесс ремоделирова-ния сердца начинается рано — обычно через несколько часов после острого инфаркта миокарда, постоянно прогрессирует и перерастает во вторую фазу ремодели-рования — дилатацию. Механизмы развития ремоде-лирования сердца на клеточном и молекулярном уровнях, включая роль медиаторов нарушения гомеостаза кардиомиоцита, остаются неизвестными, хотя клинические признаки (увеличение размеров сердца, прогрессирующая дилатация и снижение фракции выброса) хорошо изучены и являются признаками плохого структурно-функционального состояния сердца, плохого прогноза, увеличения смертности) [11, 17].
В развитии ХСН существенную роль играет так
называемый «периферический синдром», который возникает в результате активации системы цитокинов, главным образом фактора некроза опухолей а (ФНОа), обусловленного высокой активностью симпато-адре-наловой системы. Повышение уровня ФНОа при хроническом «периферическом синдроме» у больных с терминальной стадией ХСН ведет к развитию кахексии или синдрома растраты (потери), уменьшению массы тела и анорексии [10, 13, 24].
В условиях энергетического дефицита попытки усилить сократительную активность сердца неизбежно ведут к увеличению расхода легко доступной для использования энергии АТФ, содержание которой при истощении А1Ф-синтезирующих резервных возможностей, повреждении системы энергообеспечения клетки не восполняется или восполняется в недостаточной степени и с низкой скоростью [3]. В результате, попытки повысить инотропизм усугубляют энергетический дефицит мышцы сердца и ведут к ухудшению гистоморфологического состояния миокарда [3, 16, 19—20]. Именно неспособность системы энергообеспечения кардиомиоцита увеличивать синтез АТФ определяет нецелесообразность применения при тяжелых формах ХСН новых, более мощных инотропных средств, особенно негликозидной природы, ведущих к значительному повышению потребности миокарда в кислороде и, в конечном итоге, усилению дисфункции миокарда и снижению выживаемости больных. И, что самое главное, система энергетического обеспечения теряет резервные возможности, способность увеличивать образование АТФ и ее запасов в виде КФ, особенно при повышении нагрузки [3, 5]. Таким образом, при манифестированной ХСН развивается энергодефицитное состояние клетки, сердца, организма в целом, состояние с низкой энергией и высокой энтропией, что и лежит в основе рефрактерности миокарда к инотропным импульсам и инотропным влияниям.
В нарушении функционирования системы энергообеспечения при ХСН решающее значение имеет утеря кардиомиоцитом (клеткой) значительных количеств никотинамидадениндинуклеотида (НАД) — кофермента многих дегидрогеназ гликолиза, цикла Кребса и других реакций [3, 8]. НАД обладает каталитической активностью, как содержащий гетероциклическое основание — никотинамид — и образует просте-тическую группу ферментов. Различные заболевания, сопровождающиеся развитием ХСН и синдрома системного воспалительного ответа, гипоксические состояния печени, миокарда, мозга, инфаркт миокарда, миокардиты, аноксия, острая сердечно-сосудистая недостаточность гемодинамического типа, ревматические процессы с недостаточностью кровообращения, диабет интоксикации алкоголем, тетрахлормета-ном, дихлорэтаном, гелиотрином, некоторыми антибиотиками и другие патологические состояния вызывают значительные нарушения в системе НАД, что не
может не отразиться на тех многочисленных процессах в организме, в регуляции которых принимают участие НАД-зависимые коферменты. Более того, показано, что большая плотность НАД-зависимых ферментов на мембранах клеток иммунной системы может лежать в основе повышения под влиянием экзогенного НАД толерантности иммунной системы к воспалению [8, 22, 25]. Применение с этой целью никотинамида не является эффективным, поскольку превращение никотинамида в НАД требует использования 2-х молекул А1Ф, выраженный дефицит которой характерен для всех перечисленных выше патологических состояний. Одновременное введение НАД, оксифедрина и инозина, по-видимому обеспечивает синергизм данного фармакологического эффекта [14, 25].
Анализ субклеточно-молекулярного механизма развития ХСН показал, что для достижения положительного эффекта при СН II-IV ФК по NYHA необходим комбинированный препарат, который восстанавливал бы гомеостаз системы энергообеспечения кардиомиоцита, синтез АТФ (для этого использован новый отечественный антиишемический, антигипок-сический препарат надцин), нормализовал интенсивность транспорта кальция (достигается использованием частичного p-адренергического агониста — окси-федрина в малой дозе) и сократительную способность системы контрактильных белков и экономичность преобразования энергии миофибриллами миокарда (достигается использованием р-ацетилдигоксина). Такой комбинированный препарат, разработанный на основе надцина, получил название аденоцин (ООО «ЕГВ-Фарма, Россия»). Он содержит кофермент НАД — 0,5 мгинозин — 80 м,га также р-ацетилдигоксин — 0,075 мг и оксифедрин — 0,3 мгЗдесь следует отметить, что компенсаторная активация симпато-адреналовой системы и повреждающего действия катехоламинов на сердечную мышцу при ХСН является одной из главных причин поражения мембранных структур клетки, в частности, мембран лизосом и, в результате, высвобождения в саркоплазму протеолетических ферментов. Показано, что терапевтические дозы сердечных гликозидов оказывают непосредственное действие на лизосомальный аппарат [3]. Причина стабилизации лизосомальных мембран под влиянием терапевтических доз сердечных гликозидов может быть обусловлена как их прямым действием на активность гидролитических ферментов миокарда (р-глюкозидазы и катепсина Д), так и присущей им способностью блокировать £Я-группы тиоловых ферментов, причем в данном случае речь идет не только об ингибирующем влиянии гликозидного кардиотоника на мембранную Na , K -АТФазуно и о возможной внутрилизосомаль-ной блокаде £Я-групп гидролитических ферментов. Таким образом, включение в упомянутый препарат сердечных гликозидов (по данным проведенного многоцентрового исследования DIG, последние не влия-
ют на смертность и число госпитализаций у больных с ХСН как при синусовом ритме, так и при фибриляции предсердий [7]) при сердечной и сердечно-легочной недостаточности обусловлено не только их прямым инотропным действием на миокард, но и прямым действием на один из ключевых компонентов синдрома эндогенной интоксикации любой этиологии — активацию или повышение адаптационных возможностей собственных детоксицирующих систем организма. Эта комбинация обладает чрезвычайно низкой токсичностью (ЛД50 при внутривенном введении превышает терапевтическую дозу в 285 раз), очень большой широтой терапевтического действия (в отличие от чистого сердечного гликозида) и отличной переносимостью. В связи с этим, целью настоящей работы было изучение сравнительной фармакотерапевтичес-кой эффективности короткого курса аденоцина на процесс ремоделирования сердца и дисфункцию эндотелия при рефрактерной ХСН (Ш-ГУ ФК по NYHA), обусловленной хроническими формами ИБС.
Материалы и методы
Все больные, вошедшие в исследование, были госпитализированы в связи с усилением явлений ХСН и имели признаки выраженной дилатации сердца (КСР > 5,0 см, КДР > 6,7 см), снижения сократительной (ФВ < 35 %) и диастолической функций сердца. В 52 % случаев госпитализация была повторной. До поступления в стационар все больные прошли обследование и длительно лечились амбулаторно или в условиях стационара комбинацией ингибитора АПФ, р-адреноблока-тора, диуретика. Критериями включения в исследование были: возраст от 33 до 80 лет ИБС, ХСН, дисфункция левого желудочка, стенокардия напряжения и покоя, в том числе рефрактерные ее формы, показания к проведению хирургической реваскуляризации миокарда, наличие признаков недостаточности кровообращения, нестабильное клиническое состояние, инфаркт миокарда в предшествующие 2 месяца, нестабильная стенокардия, систолическое артериальное давление < 100 мм ртст, инсульт в предшествующие 3 месяца, острые респираторные заболевания, клинически значимые хронические обструктивные заболевания легких, тяжелые соматические заболевания, острые цереброваскулярные расстройства, онкологические заболевания в анамнезе, перенесенное в ближайшие 6 месяцев оперативное вмешательство, почечная недостаточность. Все больные были осведомлены о проводимом исследовании и дали устное согласие на его проведение в соответствии со специальным протоколом. По данным клинико-физикального обследования и показателям ЭхоКГ при поступлении в клинику все больные, независимо от нозологии и ФК ХСН, были разделены на две когорты: Г когорту составили больные с ФВ более 35 % и умеренным увеличением конечно-диастолического размера левого желудочка
(КДР ЛЖ) — до 6,0 см; во II когорту вошли больные с ФВ менее 35 % и КДР более 6,0 см (табл. 1). В зависимости от проводимой терапии больные обеих когорт были рандомизированы в две группы — контрольную и основную. Больные контрольной группы Г когорты получали стандартную терапию ХСН, больные основной группы Г когорты получали дополнительно адено-цин в дозе 2 ампулы (флакона), растворенные в 50—100 мл 5 % глюкозы, внутривенно капельно в течение 45— 60 мин и через 8 часов — 1 ампулурастворенную в 4 мл воды для инъекций, внутримышечно в течение 14 дней. В основной группе II когорты больные получали аденоцин в дозе 2 ампулы (флакона), растворенные в 70—100 мл 5 % глюкозы или физиологического раствора (в случае сопутствующего диабета) внутривенно капельно в течение 45—60 мин и 2 ампулы (флакона) через 8 часов, в том же объеме и с той же скоростью инфузии, в течение 7 дней. Затем аденоцин вводили в дозе 2 ампулы (флакона), растворенные в 70—100 мл 5 % глюкозы или физиологического раствора, внутривенно капельно и через 8 часов — 1 ампулу (флакон), растворенную в 4 мл воды для инъекций, внутримышечно в течение последующих 3—7дней.
Контрольную группу составили 7 добровольцев, без клинически значимых признаков нарушений сердечно-сосудистой деятельности, согласно документированным данным клинических ЭК,ГЭхоКГ исследований, а также отрицательным результатам велоэрго-метрической пробы и нормолипидемией: концентрация ОХС крови была равна 5,2±0,4 ммоль/л, а уровень ТГ находился в пределах 0,9—1,35 ммоль/л.
Основная гипотеза исследования
Предполагалось, что купирование синдрома системного воспалительного ответа, дисфункции эндотелия, замедление апоптоза, восстановление или значительное улучшение энергетического обеспечения миокарда, значительное повышение эффективности использования кислорода, устранение или снижение интенсивности гистотоксической гипоксии тканей и снижение активности перекисного окисления структур в результате уменьшения образования активных форм кислорода и повышения активности системы антиоксидантной защиты кардиомиоцита, повышения эластических свойств эритроцитов и доставки кислорода на периферию [3] под воздействием короткого курса аденоцина, окажется клинически значительно более эффективным в уменьшении интенсивности симптомов ХСН и инициации деремоделирования сердца, чем традиционно используемая терапия. Конечная точка — оценить различия в эффективности стандартной терапии ХСН и аденоцина на симптомы ХСН, степень возрастания ФВ, скорость циркулярного укорочения волокон миокарда и диастолическую функцию сердца, а также на дисфукнцию эндотелия у больных с ХСН.
Результаты обработаны с использованием общепринятых статистических методов для малых выборок
Таблица 1
Характеристика двух когорт, включенных в исследование
Показатель когорта I; ФВ>35 %; когорта II; ФВ <35 %;
Количество больных 98 91
Пол, М / Ж 56/32 56/35
Возраст средний 61,5 ± 7,9 63,6 ± 8,5
ФК ХСН I 19
II 52 18
III 23 46
IV 4 27
средний ФК 2,25 ± 0,20 3,3± 0,2
Продолжительность ХСН по баллам 10,3 ± 1,0 15,1 ± 1,1
средняя, г 1,6 ± 0,7 2,7 ± 0,7
колебание, г 2 м - 4,1 6 м - 4,9
зависимых и независимых групп с помощью пакета прикладных программ «SEAT Soft». Различия принимали за достоверные при р < 0,05.
Результаты
В контрольной группе I когорты больных, получавшей традиционную терапию, общая выраженность симптомов ХСН, оцененной по специально разработанной шкале [3, 11], уменьшается на 53 %, а под воздействием аденоцина — на 87 %. Под воздействием аденоцина застойные явления в малом и большом кругах кровообращения уже при коротком курсе (в течение 10 дней) уменьшаются вплоть до полного исчезновения, причем значительно быстрее, чем в контрольной. Это сопровождается положительной динамикой ЭКГ в обоих случаях. В группе с традиционной терапией ЧСС снижается на 19 % и на 25 % соответственно (табл. 2). В результате стандартного лечения в продолжение 14 дней в контрольной группе первой когорты отмечено снижение среднего ФК ХСН на 17 %. Общая сумма баллов уменьшилась на 48,1 % (табл. 2).
В основной группе II когорты больных ИБС, осложненной ХСН с развитием выраженной дисфункции
Выраженность симптомов ХСН до и после
левого желудочка, леченной аденоцином, ЧСС уменьшается на 67 %, а тахисистолическая форма мерцательной аритмии переходит в нормосистолическую без дефицита пульса. Под воздействием аденоцина застойные явления в малом и большом кругах кровообращения при коротком курсе значительно уменьшаются: выраженность одышки при балльной оценке уменьшилась на 70 %, застойные явления в легких — на 71 %. При этом выраженность одышки прямо коррелирует с ФК ХСН (г =0,7, ^<0,01). В результате средний ФК ХСН под воздействием аденоцина уменьшается на 34 %, тогда как под воздействием стандартной терапии — на 17 % (табл 3). Ни один больной даже при коротком курсе аденоцина не остается в IV ФК — двое больных перешли из IV в III, а 43 — во II ФК ХСН.
Под воздействием 10—14 дневного курса аденоцина в первой когорте больных КДР и КСР уменьшаются на 15 и 22 % соответственно, размеры левого предсердия - на 19 %, а ФВ ЛЖ повышается на 8,3 % (на 20 % относительно исходного уровня), табл. 4.
В группе больных с исходно высокими значениями КД,РКС,Рдилатацией левого предсердия и признаками тяжелых («псевдонормального» и «рестриктивно-
Таблица 2
лечения в первой когорте больных ИБС
Показатели: Контрольная группа, n= 49 Основная группа, n= 49
ло лечения после лечения до лечения после лечения
Цианоз, +/- 29 +/ 20- 13+/ 36- 33+ / 16- 0+/ 49-
Одышка 2,3±0,8 2,0±0,4* 2,4±0,4* 0,6±0,2**##
Хрипы 1,7±0,2 0,4±0,1*** 2,0±0,2* 0,2±0,2*"###
Отеки 1,6±0,2 0,5±0,1 *** 1,9±0,2 0,5±0,2***###
Печень (+1см - +1балл) 2,1±0,6 1,3±0,3** 2,5±0,6 отсутствуют
ЧСС, уд/мин 0,9±0,2 0,6±0,1** 1,1 ±0,2 отсутствуют
Общая сумма баллов 8,6±0,6 4,8±0,4*** 9,9±0,6 1,3 ± 0,4***##
ФК стенокардии 2,2±0.3 1,6±0,25 2,3±0,3 1,4 ± 0.2**##
ФК ХСН 2,2±0,2 1,83±0,13* 2,2±0,2 1,1± 0,2**#
Примечание: # - сравнение средних величин между когортами; * - сравнение средних показателей до и после лечения в каждой группе: один знак - р<0,05; два - р <0,01; три - р <0,001.
Таблица 3
Выраженность симптомов ХСН до и после лечения во второй когорте больных ИБС
Показатель Контрольная группа, n= 45 Основная группа, n= 46
до лечения после лечения до лечения после лечения
Цианоз, +/- 43 + / 2- 44 +/ 1 - 44 +/ 1 - 7 +/ 37 -
Одышка 3,8±0,2* 2,6±0,2**## 3,9±0,2 1,2±0,2
Хрипы 2,6±0,2* 2,1 ±0,1****** 2,8±0,1 0,8±0,1
Отеки 2,5±0,2 2,2±0,3***### 2,7±0,3***### 0,7±0,3***###
Печень(+1см - +1балл) 4,5±0,6 2,3 ± 0,2 4,9 ± 0,5 0,9 ± 0,4
ЧСС, уд/мин 1,1 ±0,2 0,6 ± 0,1***# 1,2 ± 0,1***# 0,4 ± 0,1***#
Общая сумма баллов 14,5±0,6 9,8 ± 0,4***## 15,5 ± 0,4***## 4,0 ± 0,4***##
ФК стенокардии 3,2±0,3 2,6 ± 0.2**## 3,6± 0.2**## 1,6± 0.2**##
ФК ХСН 3,25±0,15 2,70 ± 0,20**# 3,32±0,12**# 2,2±0,2**#
го») типов диастолической дисфункции (отношением Ve/Va > 2,0, что является основным показателем для рекомендации операции по пересадке сердца) под влиянием аденоцина трансформируется из «рестрик-тивного» типа диастолической дисфункции ЛЖ в более благоприятный в прогностическом отношении тип «замедленной релаксации» (Ре/Ра < 1,6). В основе улучшения диастолической функции в случае применения аденоцина лежит устранение биоэнергетической недостаточности, купирование апоптотических процессов, значительное улучшение эндотелиальной дисфункции (табл. 5) и, как следствие, снижение жесткости миокарда, улучшение сократительной способности миокарда, насосной функции сердца, о чем свидетельствует увеличение Vcf и ФВ, снижение ЧСС. В результате повышается кровенаполнение в раннюю диастол,уснижается вклад левого предсердия в наполнение левого желудочка миокарда, что является следствием повышения скорости диастолического расслабления и диастолического резерва левого желудочка. В случае же исходно «замедленного типа» релаксации
под воздействием аденоцина достоверное увеличение отношения Ve/Va (табл 3), что также, по-видимому свидетельствует об улучшении податливости миокарда, насосной функции сердца и, как следствие, более выраженное уменьшение застоя в малом круге кровообращения (табл. 2). Здесь следует подчеркнуть, что при анализе подгрупп (до и после лечения) контрольной и основной групп с ФВ ЛЖ < 35 %, степень повышения ФВ и Ff становится более выраженной (повышаются на 11,4 % и 46 % соответственно), что позволяет сделать вывод: чем выраженнее дисфункция ЛЖ, тем более выражен эффект аденоцина на сократительную и релаксационную функции сердца.
В основе действия аденоцина лежит снижение тканевой гипоксии, уменьшение активности свободно-радикальных процессов, перекисного окисления структур и повышение инотропизма, обеспеченного адекватным увеличением синтеза макроэргов [3, 6], нормализацией активности симпато-адре-наловой системы, что является отличительным механизмом действия аденоцина, которое не дости-
Таблица 4
Действие аденоцина на структурно-геометрические и функциональные показатели левого желудочка
при хронической ХСН
Показатель Практически здоровые Контрольная группа Основная группа
до лечения после лечения до лечения после лечения
ЛП, мм 25,2±4,2 34,5±1,3 31,0±1,2 37,9±1,6 30,8±1,1
КДРмм 49,3±0,7 66,2±1,4 65,0±1,6 68,3±1,9 58,1±1,3*
КСРмм 29,3±1,3 54,4±1,4 52,5±1,8 56,8±1,1 44,3±1,2*
ФВ, % 50-69 44,5±1,2 46,9±1,4* 41,4±1,0 49,7±0,8**
ТМЖП/ТЗС, мм 1,1-1,0 1,1±0,2 1,0±0,1* 1,14±0,08 1,0±0,1
2H/D 0,37-0,40 0,32±0,02 0,33±0,02 0,29±0,02 0,35±0,02*
Скорость цирку-лярного укороче-ния волокон миокарда, Vcf, с-1 1,2±0,2 0,89±0,06 0,92±0,03* 0,71±0,06 1,06±0,03**#
Диастолическая функция, Ve/Va 1,61±0,03 0,81±0,13 0,88±0,04 0,77±0,07 0,95±0,06*
Примечание: # - сравнение средних величин между когортами; * - сравнение средних показателей до и после лечения в каждой группе: один знак - р<0,05; два - р <0,01; три - р <0,001; 2Н/Д=(ТМЖП+ТЗСЛЖ)/КДР; ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки; ТЗС - тольщина задней стенки ЛЖ.
Таблица 5
Действие аденоцина на структурно-геометрические и функциональные показатели левого желудочка при хронической ХСН без выраженной дисфункции левого желудочка
Показатель Практически здоровые Контрольная группа Основная группа
до лечения после лечения до лечения после лечения
ЛП, мм 25,2±4,2 40,9±1,7 41,0±2,7 47,9±1,5 46,8±1,8
КДРмм 49,3±0,7 72,8±1,5 69,9±1,6 76,8±1,7 65,2±1,4*
КСРмм 29,3±1,3 60,4±1,3 61,5±1,8 64,0±1,2 51,3±1,4*
ФВ, % 50-69 31,5±1,3 35,9±1,6* 28,3±1,1 39,7±1,4**
ТМЖП/ТЗС, мм 1,1-1,0 0,9±0,2 0,88±0,08* 0,82±0,08 1,01±0,07
0,37-0,40 0,23±0,03 0,24±0,02 0,22±0,02 0,29±0,02
Скорость циркулярного укорочения волокон миокарда, Vcf, с-1 1,2±0,2 0,63±0,03 0,68±0,04* 0,61±0,03 0,89 ±0,04**#
Диастолическая функция, «З» «Р» 1,61±0,03 0,89±0,13 1,90±0,20 0,76±0,04 2,11±0,22 0,68±0,07 2,20±0,10 0,93±0,06* 1,42±0,12**#
Примечание: # - сравнение средних величин между когортами; * - сравнение средних показателей до и после лечения в каждой группе: один знак - p<0,05; два - p <0,01; три - p <0,001. В строке диастолической функции выделены подгруппы с «замедленным типом релаксации» («З») и «рестриктивным типом» («Р»): 1-й тип нарушения диастолической дисфункции, характерный для ХСН I ФК - преобладание кровотока во время предсердной систолы, «тип замедленной релаксации», что указывает на снижение податливости миокарда и возрастание компенсаторной роли левого предсердия в наполнении ЛЖ в период его позднего наполнения, по мере прогрессирования ХСН и развития явлений декомпенсации отмечается увеличение градиента Ve/Va и происходит переход в «рестриктивный тип» [1].
Таблица 6
Действие аденоцина на липидный профиль, активность супероксиддисмутазы, ПОЛ и другие биохимические показатели крови при ХСН с выраженной дисфункцией левого желудочка
Показатель Норма Контрольная группа Основная группа
до лечения после лечения до лечения после лечения
Na+, ммоль/л 135-152 141± 11 145± 11 138± 10 147± 9
K+, ммоль/л 3,6-6,3 4,0± 0,5 4,3± 0,3 3,95± 0,12 4,6± 0,3*
Креатинин, мкмоль/л 50-115 91 ± 10 120±11* 110 ± 12 82 ± 12*##
Мочевина, ммоль/л 4,2-8,3 7,1 ± 0,4 6,8 ± 0,5* 7,9 ± 0,4 5,7± 0,5**##
ОХС, ммоль/л < 5,2 6,64± 0,24 6,35± 0,15 6,65± 0,25 6,0±0,12*#
Триглицириды, ммоль/л 0,5-2,1 2,15± 0,13 2,19± 0,2 2,7± 0,2# 2,1± 0,2*
р-липиды, о.е. 33-55 77± 13 74± 12 71± 9 58±11*#
люкоза, ммоль/л 3,9-5,4 6,5 ±0,3 6,4 ±0,3 6,4 ±0,2 5,4 ±0,3*
АСТЕд/л < 40 32 ± 5 29 ±4 37 ± 3 20 ± 3*
АЛТЕд/л <30 25 ±6 27 ± 5 35 ± 6 19 ± 4
ЛДГЕд/л < 400 246 ±45 200 ±23 265 ±54 178±34*
ЛДГ серд, Ед/л <50 98 ± 23 87 ±13 108 ±23 63 ± 11*
СОД, усл.ед/мл 1,1- 2,2 0,22± 0,04 0,30±0,06** 0,18± 0,05 1,4±0,2***###
МДА, мкмоль/л 1,6- 2,0 5,3 ± 0,9 4,3± 0,8** 6,1± 0,3 2,3±0,3***###
Эндотелин-1 пМоль/мл 1,8± 0,9 5,8 ± 0,8 5,2± 0,9 6,1± 0,6 2,8±0,3**##
Примечание: # - сравнение средних величин между когортами; * - сравнение средних показателей до и после лечения в каждой группе: один знак - p<0,05; два - p <0,01; три - p <0,001. ОХС - общий холестерин, АСТ - аспартатаминотрансфераза, АЛТ - аланинаминотрансфераза, ЛДГ - лактатдегидрогеназа, СОД - супероксиддисмутаза, МДА- малоновый диальдегид, ед - единиц активности, усл. ед - условные единицы активности.
гается ни одной комбинацией существующих сегодня терапевтических средств для лечения ХСН с выраженной дисфункцией левого желудочка. Следует отметить, что выраженное антиишемичес-кое и антигипоксическое действие аденоцина распространяется не только на миокард, но и на другие ткани, находящиеся при ХСН в состоянии гистоток-
сической гипоксии, в частности, почечную, что проявляется в мощном диуретическом эффекте уже в продолжение капельницы и сопровождается снижением содержания креатинина и мочевины (табл 6). Это позволяет уменьшать дозы мочегонных препаратов и, тем самым, снижать риск развития нарушений в электролитном балансе, что имеет большое
значение в случае сахарного диабета и хронической почечной недостаточности.
В продолжение инфузии аденоцина снимается и приступ ангинозных болей без существенного влияния на цифры АД, что позволяет применять препарат при гипотонии (в случае которой аденоцин способствует нормализации цифр АД). В обеих группах не отмечены достоверные изменения в показателях гемостаза, при повышенном уровне фибриногена фибринолитическая активность под воздействием аденоцина, по нашим предварительным данным, повышается.
Тким образом, включение короткого курса аденоцина в комплексную терапию ХСН с дисфункцией левого желудочка существенно уменьшает симптомы ХСН и замедляет процесс ремоделирования сердца. Эти результаты полностью совпадают с данными, полученными в многоцентровых исследованиях RADIANCE и PROVED, в которых было показано, что в случае включения в комбинацию ингибиторов АПФ,
Литература
1. Амосова Е.Н., Кольченко В.В. Функциональное состояние миокарда у больных с дилатационной кардиомиопатией по данным велоэргометрического теста в сочетании с эхокарди-ографией // Кардиология. - 1994. - № 7. - С.47-50.
2. Бокерия Л.А. Маликов В.Е., Арзуманян Е.А. и соавт Рациональная фармакоррекция синдрома системного воспалительного ответа уУ больных ИБС со сниженной сократительной функцией сердца // Бюлл. НЦССХ им.А.Н.Бакулева. Сердечно-сосудистые заболевания. — 2008. — № 2.- С.
3. Карсанов Н.В., ¡ленко-Ярошевский П.А., Сукоян 1В. Сердечные гликозиды. М.Медицина. 2006.
4. Карсанов Н.В., Сукоян 1В., Джибгашвили И.К., и др. Патофизиология действия рефрактерина на резервные возможности и метаболизм миокарда при его перегрузке на фоне токсико-аллергического миокардита // Пат физиол.- 1999.-№ 4.- С.10 -13.
5. Ольбинская Л.И. Современные представления о патогенезе сердечной недостаточности и ее лечении // Российск. Мед. вести.- 2000. - № 2. - С.4-9.
6. Палеев Н.Р Санина Н.П., Сукоян 1В., Карсанов Н.В. Действие нового кардиотропного препарата рефрактерина и антигипоксического, антииишемического средства энер-гостима на некоторые биохимические показатели крови и биоптатов в процессе лечения сердечной недостаточности// Мат Всеросс. конф. «Прикладные аспекты исследования скелетных, сердечных и гладких мышц». Пущино. — 1996.- С. 125-126.
7. Ahmed A., Rich M.WW Love TE., et al. Digoxin and reduction in mortality and hospitalization in heart failure: a comprehensive post hoc analysis of the DIG trial // Eur Heart J. 2006. - Vl. 27. - P 178-186
8. Bortell R., Moss J., McKenna R.C., et al. Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and its metabolites inhibit Т-lymphocyte proliferation: role of cell surface NAD glycohydrolase and pyrophosphatase activities // J. Immunol. 2001; 167: 2049-2059.
9. Cody RJ. Managment of refractory congestive heart failure // Am. J. Cardiol. - 1992. - V69. - P41G-149G.
10. Cohn J.N., Ferrari R., Sharpe N. Cardiac remodeling - Concepts and Clinical Implications: A Consessus Piper From an International Forum on Cardiac Remodeling // JACC. - 2000. - V 35. - P 569-580.
11. Cowburn J., Cleland JGF Coats AIS., Komajda M. Risk stratification in chronic heart failure // Eur. Heart J. - 1998. - V. 19. - P696-710.
Р-адреноблокаторов и диуретиков сердечного глико-зида, удается существенно улучшить клиническую картину и повысить в пределах до 6 % фракцию выброса ЛЖ. В отличие от стандартной терапии, применение аденоцина в продолжение 10—14 дней оказывает не только более быстрое и выраженное влияние на симптомы ХСН, но и инициирует деремолирование сердца: существенно уменьшается КСР и постнагрузка на ЛЖ, повышается скорость циркулярного укорочения волокон миокарда, фракции выброса и, что особенно важно, улучшается диастолическая функция и состояние эндотелиальной системы сердца, содержание в плазаме крови вазоконстрикторного эндотели-на-1 уменьшается на 54 %, существенно не отличаясь от уровня, наблюдаемого у практически здоровых добровольцев.
Все вышеизложенное позволяет рекомендовать аденоцин в качестве препарата выбора в лечении ХСН.
12. Davies SW, Fussel AL., Jordan SL., et al. Abnormal diastolic filling patterns in chronic heart failure — relationship to exercise capacity // Eur Heart. J. - 1992. - V13. - 1749-757.
13. Dhalla N.S., Melissa R. Dent, iaramjit S. Uppia, et al. Subcellular Remodeling as a Viable Target for the Teatment of Congestive Heart Failure // J Cardiovasc Pharmacol Ther - 2006. - Vol. 11.
- P31-
14. Hasko G., Sitkovsky M.V, Szabo C. Immunomodulatory and neuroprotective effects of inosine. TRENDS in Pharmacol. Sources. 2004; 25: 152-157.
15. Heitzer T, Baldus S., von Kodolitsch YYk. et al. Systemic Endothelial Dysfunction as an Early Predictor of Adverse Outcome in Heart Failure // Arterioscler Thromb. Ysc. Biol. 2005. - Vl.25. -.P1174-1179
16. Holubarch G. Left ventricular geometry myocardial function and energetics of the dilated left ventricle // Herz. - 1991. - V16. - P 298-303.
17. Gustafsson A.B., Gottlieb R.A. Heart mitochondria: gates of life and death // Cardiovasc.Res. - 2008. - Vol. 77. - B34-343.
18. Keith M., Geranmayegan A., Sole MJ., et al. Increased oxidative stress in patients with congestive heart failure // J. Am. Coll Cardiol.
- 1998. - V31. - P352-1356.
19. Neubauer S, Horn M, Gramer M et al. Myocardail phoshocreatine-to-ATP ratio is a predictor of mortality in patients with dilated cardiomyopathy // Circulation. - 1997. - V96. - E190-2196.
20. Picker M., Garver JR, Rodeheffer RJ, et al. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure // N.Engl. J. Med.-1991. - V325. - P468-1475.
21. Pieske B., Maier LS., Bers DM., Hasenfuss G. Ca2+- handling and sarcoplasmic reticilum Ca2+ content in isolated failing and nonfailing heart myocardium // Circulation. - 1999. - V85.
- 138-46.
22. Pillai J. B., Isbatan A., Imai S., Gupta M. PPoly (ADP-ribose) Polymerase-1-dependent Cardiac Myocyte Cell Death during Heart Fiilure Is Mediated by NAD Depletion and Reduced Sir2 Deacetylase Activity // J. Biol. Chem. 2005. Vl. 280. - P43121-43130.
23. Saffitz JE, Ymada KA. Do alterations in intracellular coupling play a role in cardiac contractile dysfunction // Circulation. - 1998. - V. 97. - P630-632.
24. Smith G. Matters of the heart: the physiology of cardiac function // Exp. physiol. 2007. - Vl.92- 1973-986.
25. Virag L., Szabo C. Purines inhibit poly (ADP-ribose) polymerase activation and modulate oxidant-induced cell death. FASEB J. 2001; 15: 99-107.
Поступила 15/07-2008 © Коллектив авторов, 2008.
119041, г. Москва, Ленинский проспект, 8. ГКБ № 1, отделение реабилитации больных ИБС. Маликову В.Е.
