CC BY
11
УДК: 616.127-005.8-036.11-085.22-02:(616-002-039.54+616.153.915/.96)
ВПЛИВ СТАТИН1В НА ПОКАЗНИКИ СИСТЕМНОГО ЗАПАЛЕННЯ ТА PIBHI АП0Л1П0ПР0ТЕ1Н1В КР0В1 У ХВОРИХ З ГОСТРИМ 1НФАРКТ0М М10КАРДА З ЕЛЕВАЩЕЮ СЕГМЕНТА ST
Дутка Р.Я., Гарбар М.О., Файник А.Ф., Свтлик Г.В., Павлик С.С.
Льв1вський нацюнальний медичний умверситет ¡мен Данила Галицького, Льв1вський обласний державний клш1чний л1кувально-д1агностичний кардюлопчний центр
Пор1вняно ефектившсть застосування аторвастатину i симвастатину в доз! 40 мг на добу у пащен-rie з гострим iнфарктом мiокарда з елева^ею сегмента ST на стационарному eтапi лiкування, при-значених з першого дня захворювання. Досл'!джено вплив даних препарат!в на показники системного запалення (CRP, IL-6, TNF-a, ICAM-1) i лiпiдного обмну (ароА1, ароВ, ароВ/ароА1). Виявлено переваги аторвастатину щодо зменшення вираженост запальних зм'<н i корекци дисл'1п'1деми у до-слiджуваних пацieнтiв.
Ключов1 слова: гострий ¡нфаркт мюкарда, системне запалення, аполтопротеши, статини.
Початок XXI ст. ознаменувався тим, що основною причиною смерт1 та ¡нвалщносп у розвине-них кражах св1ту стали серцево-судинш захворювання. Згщно з даними европейського това-риства кардюлопв, вони залишаються основною причиною смерт1 в бтьшосп кра'Гн бвропи. Зок-рема, в кражах Центрально!' i СхщноТ бвропи цей показник становить вщ 5 (Польща) до 9 (Болгар1я, Украша) на 1000 населения.
Стол1ття тому росшським ф1зюлогом В.Н. Аычковим було розроблено теорш атеросклерозу та експериментально змодельовано розви-ток захворювання у траво'щних ссавц1в шляхом додавання до ix рацюну продукте, багатих холестерином чи високонасиченими жирними кислотами. 3 часом, а саме протягом останых десятил1ть, стала широко обговорюватись та вивчатись роль запалення в розвитку атеро-склеротичного пошкодження стшки судини [1, 2]. Доведено, що важливим тригерним чинником розвитку атеросклерозу е запалення - як мюцеве, так i системне, i, як наслщок - ушкод-ження i дисфункц1я ендотелюцит1в, проатерогенш порушення метабол1зму лтщ1в i лтопротеТыв кров1 [3, 4]. У вщповщь на тригери запалення в opraHi3Mi розвиваеться ¡мунна вщповщь ¡з залученням фагоцитуючих кл1тин (пол1морфноядерних лейкоцит1в, моноцит1в, макрофапв), видтенням мед1атор1в запалення, активац1ею комплементу та цитоюыв. Дослщження запальноТ BiflnoBifli при атеросклероз! виявило дектька шлях1в активацп цитоюшв - мюкард1альний, в судиннш стшц1 та лш1ею "моноцити-макрофаги". Разом з тим, ос-новним джерелом продукци IL-6 i TNF е адипо-цити [5, 6] 1нтеграц1я цих шлях1в призводить до гострофазовоТ BiflnoBifli печшки, так званого CRP-феномену [7, 8]. Слщ зауважити, що CRP мае значения як для прогнозування ризику розвитку гострих коронарних подш, так i для оцшки величини зони некрозу i nepeöiry захворювання, осктьки асептичне вогнище некрозу призводить до зростання концентрацп гострофазового бтка з niKOM концентрацп вже на 2-3-й день вщ виник-нення гострого ¡нфаркту мюкарда. Реакци за участю CRP можна розглядати як прояв
захисноТ вщповщ1 оргаызму: зв'язуючись з чужорщними та змшеними кл1тинами, цей бток проявляе свою важливу властивють - виступае в рол1 опсоншу [9].
В розвитку атеросклеротичного пошкодження судинноТ стшки важливу роль вщ1грае м1грац1я лейкоцит1в в субендотел1альний проспр. Цей процес медшеться молекулами м1жкттинноТ адгезп, експресованими як на ¡мунних кл1тинах, так \ на ендотелюцитах. Багато дослщниш вва-жають розчинну молекулу адгезп !8АМ-1 неза-лежним предиктором ¡нфаркту мюкарда у пащетчв з1 стабтьною стенокард1ею. Основни-ми ¡ндукторами експресп !8АМ-1 е ТЫР-а та И-6. Проте не ¡снуе достатшх даних щодо особливо-стей динамки цього показника при гострому ¡нфаркт1 мюкарда з елевац1ею сегмента 8Т (Г1М 8Т|) \ його взаемозв'зку з ¡ншими показниками [10, 11].
Вщомо, що аполтопроте'ши е альтернативним маркером лтопротеТд1в щодо передбачення кардюваскулярного ризику. Аполтопротеш ароВ присутнш на лтопроте'щах дуже низькоТ, пром1жно1 \ низькоТ щтьносп та представлений одшею молекулою на кожнш ¡з цих атерогенних частинок. АроВ ¡зольовано мае бтьшу цшнють в прогнозуванш серцево-судинноТ смертности жж рутинж клш1чж визначення р1вня лтщ1в. Аполтопротеш ароА1 е важливим компонентом лтопроте'Щ1в високоТ щтьносп \ вщ1грае ключо-ву роль в захоплены холестеролу з перифер1йних кл1тин та його транспортуванш до гепатоцит1в. 1снують дан1, що ароА1 мае антиоксиданты та антизапальн1 властивост1 [12, 13, 14].
Сп1ввщношення апол1попроте1н1в В та А1 (ароВ/ароА1) в1дображае баланс транспорту холестеролу - високий р1вень цього показника св1дчить про пщвищене депонування холестеролу в артер1альнй ст1нц1, провокування атеро-генезу \ зростання кардюваскулярного ризику. Доведено, що р1вень ароВ/ароА1 е незалежним предиктором виникнення серцево-судинних под1й, прогностично р1вноцшним ¡ншим факторам оц1нки серцево-судинного ризику. У двох великих дослщженнях, АМОР!8 та
* Робота е частиною науково-öocniöHoi роботи кафедри пропедевтики внутр!шньо( медицини N 1 Льв!вського нацюналь-ного медичного ун/верситету ¡мен/Данила Галицького, N держреестрацп 0106Y012663.
Актуальт проблемы сучасноТ медицины
INTERHEART, було продемонстровано тюний прямий зв'язок м1ж пщвищеним р1внем сшввщношення ароВ/ароА1 i зростанням ризику розвитку гострого ¡нфаркту мюкарда та розвит-ком фатальних ускладнень. Встановлено, що р1вень ароВ/ароА1 краще корелюе з ризиком ви-никнення серцево-судинноТ смерти шж сшввщношення ¡нших показниш лтщного спектру [15].
Мета ц1еТ роботи - пор1вняти пполтщем1чш та плейотропш властивост1 ¡HriöiTopiB ГМГ-КоА ре-дуктази двох р1зних груп - симвастатину та аторвастатину у пац1ент1в з гострим ¡нфарктом м1окарда з елевац1ею сегмента ST (Г1М ST|), яким проведено усп1шну тромбол1тичну терашю, а також проанал1зувати взаемозв'язки м1ж по-казниками запалення i лтщного обмшу.
Матерали та методи дослдження
Нами обстежено 109 пац1ент1в чолов1чоТ стат1 BiKOM Bifl 42 до 64 poKiB з Г1М ST|, з яких 64-м (58,72%) проведено усп1шну фармаколопчну ре-перфузш i кот pi надал1 склали групу спостере-ження, описану в данш прац1 (характеристику пац1ент1в див. у табл. 1). Д1агноз IM встановлю-вали на пщстав1 ктычних, ¡нструментальних та лабораторних дослщжень згщно рекомендац1й Асоц1ацй' кард1олог1в Украши.
Таблиця.1
Кл1н1ко-демограф1чна характеристика обсте-
жених nau,ieHmie
*- результат представлено у вигляд1 середньоТ вели-чини та стандартно! похибки середньоТ ве-личини (Mim).
В досл1дження не включали пац1ент1в з по-вторним Г1М, порушенням мозкового кровооб1гу в анамнезу цукровим д1абетом, г1пертон1чною хворобою III стадп, ожир1нням IV стадй', мигот-ливою аритм1ею, авто1мунними захворювання-ми, новоутворами та ¡ншою супутньою патолопею в пер1од ман1фестац|| кп1н1чних прояв1в, а також гострою л1вошлуночковою недостатнютю III i IV клас1в за кпасиф1кац1ею Т. Killip.
Серед обстежених пац1ент1в методом випадковоТ виб1рки видтено 2 групи: 25 oc¡6 (група 1) з neprnoi доби захворювання на ^рунт1 базовоТ Tepanii одержували аторвастатин (Ато-кор, Dr.Reddy's), 27 oc¡6 (група 2) - симвастатин в доз1 40 мг на добу.
Безпечн1сть л1кування оц1нювали шляхом ви-значення функц1онального стану печшки (за р1внями АлАТ та АсАТ) та нирок (за р1внем креатиншу кров1).
Ус1м пац1ентам в першу добу захворювання та при виписц1 3¡ стац1онару (16-21 доба захворювання) проводилось визначення píbhíb аполтопротеТыв А1 та В з розрахунком сп1вв1дношення ароВ/ароА1, а також р1вня С-реактивного протешу (CRP), ¡нтерлейкшу-6 (IL-6), фактора некрозу пухлин а (TNF-а) та розчинноТ форми молекули м1жкп1тинно1 адгезп першого типу (ICAM-I). Вказан1 дослщження проводились на анал1затор1 Cobas Integra 400 plus ¡3 застосуванням реактив1в та обладнання ф1рм Roche (Швейцар1я) i DRG (США). Для ста-тистичних обрахунк1в використано програму Excel.
3 метою одержання середых значень досл1джуваних показник1в набрано групу з 12-ти практично здорових добровольце, у кров1 яких визначено píbhí апол1попроте1н1в та маркер1в запалення.
Результати та ix обговорення
Визначення маркер1в запалення свщчить про достов1рне п1двищення концентрац|| показник1в у bcíx обстежуваних пац1ент1в на момент госшталь зацй' та зменшення ix величин в результат! л1ку-вання (табл. 2, 3). Слщ зазначити, що в пац1енлв ¡з систол1чною дисфункц1ею л1вого шлуночка при поступленн1 спостер1гались вищ1 píbhí прозапа-льних молекул, особливо CRP та TNF. Динамка ix 3míh в цих хворих була менш виражена, проте бтьш значною вона була у па^етчв групи 1.
ПОКАЗНИК ВЕЛИЧИНА ПОКАЗНИКА
BIK, POKIB 53, 45±0,8*
ВАГА, КГ 84,83i1,5*
1НДЕКС МАСИ Т1ЛА, КГ/М2 28,18i0,29*
КУР1ННЯ, % 69,36
СТАЖ КУР1ННЯ, POKIB 28,04i0,96*
К1ЛЬК1СТЬ ЦИГАРОК, ВИПАЛЕНИХ ПРОТЯГОМ ДОБИ 22,32i0,88*
СТЕНОКАРД1Я В AHAMHE3I, % 34,81
АРТЕР1АЛЫНА Г1ПЕРТЕН31Я В AHAMHE3I, % 49,63
СИСТОЛ1ЧНИИ АРТЕР1АЛЬНИИ ТИСК 134,38i2,22*
Д1АСТОЛ1ЧНИИ АРТЕР1АЛЬНИИ ТИСК 82,68i1,43*
ОВТЯЖЕНА СПАДКОВ1СТЬ, % 28,89
ФРАКЦ1Я ВИКИДУЛШ, % 45,44±0,81*
ПЕРЕДНЯ ЛОКАЛ13АЦ1Я IM, % 56,3
Том 9, Выпуск 4
67
Таблиця. 2
PieHi маркер1в запалення та аполюопротешв у nau,ieHmie досл1джуваних груп при поступленнi до стацюнару та при виписц/' (M±m)
ПОКАЗНИКИ АТОРВАСТАТИН, 40 МГ НА ДОБУ (ГРУПА 1, N=25) СИМВАСТАТИН, 40 МГ НА ДОБУ (ГРУПА 1, N=27) КОНТРОЛЬНА ГРУПА (N=12)
ФВ N ФВ 1 ФВ N ФВ 1
CRP, МГ/Л 1 • 16,04±1,07" 24,02±1,43" 15,71 ±1,01" 23,48±1,72" 2,18±0,38
CRP, МГ/Л 2* 8,21±0,94 14,16±0,12 9,47±0,18 14,98±0,64
TNF-A, ПГ/МЛ 1 19,22±0,74" 28,26±0,94" 20,06±1,13" 27,58±1,35" 4,52±2,32
TNF-A, ПГ/МЛ 2 13,17±0,08 20,63±1,12 15,55±1,02 22,05±0,86
IL-6, ПГ/МЛ 1 12,07±0,28" 13,29±0,64" 11,57±0,05" 14,12±0,32" 4,91±2,72
IL-6, ПГ/МЛ 2 9,80±0,014 11,00±0,07 9,73±0,03 11,86±0,31
ICAM-1, НГ/МЛ 1 371,08±6,21" 385,14±5,97" 368,17±4,37" 389,44±8,41" 215,52±7,54
ICAM-1, НГ/МЛ 2 255,49±7,18 283,35±6,11 264,68±7,54 306,57±7,30
APOA1, Г/Л 1 1,21±0,07" 1,18±0,10" 0,91±0,018" 1,11±0,03" 1,57±0,17
APOA1, Г/Л 2 1,27±0,05 1,24±0,01 0,94±0,07 1,14±0,03
APOB, Г/Л 1 1,49±0,042" 1,57±0,02" 1,51 ±0,011" 1,60±0,09" 1,18±0,09
APOB, Г/Л 2 0,92±0,01 0,96±0,04 1,14±0,02 1,16±0,06
APOB/APOA11 1,23±0,13" 1,33±0,11" 1,66±0,12" 1,44±0,14" 0,75±0,13
APOB/APOA12 0,72±0,11 0,77±0,13 1,21±0,11 1,02±0,15
ш 1 - до лкування, 2 - теля лкування; " - змши вщносно норми достов1рн1 (р<0,05)
Таблиця. 3
Зм1ни досл1джуваних показнитв (%) при виписц/' 3i стацюнару в пор/'вняннi _з Ух параметрами у ранньому пюлямфарктному nepiodi
АТОРВАСТАТИН, 40 МГ НА ДОБУ СИМВАСТАТИН, 40 МГ НА ДОБУ
(ГРУПА 1, N=25) (ГРУПА 1, N=27)
ФВ N ФВ | ФВ N ФВ |
CRP - 48,82* - 41,04* - 39,57* 36,18*
TNF-A - 26,57* - 21,02* - 22,47* - 20,04*
IL-6 - 18,82* - 17,22* - 16,92* - 16,01*
ICAM-1 - 31,15* - 26,43* - 28,11* - 21,28*
APOA1 + 5,17** + 5,01** + 2,87** + 2,37**
APOB - 38,0* - 39,02* - 24,15* - 27,52*
APOB/APOA1 - 41,46* - 42,1* - 27,11* - 29,17*
* - змши flocTQBipHi (р<0,05), ** - змши недостов1рш
При поступленш у вах пац1ент1в спостер1гались пщвищеы значения маркера атерогенезу ароВ. В процеа лкування встанов-лено достов1рне зниження р1вня ароВ у вах трупах пац1ен"пв (р<0,05), проте бтьш виражене в груш аторвастатину. Показник ароА1 в перш1 го-дини захворювання знаходився в середньому \ нижньому д1апазонах нормальних значень \ лише у 8 пац1ен"пв р1вень цього показника при поступленн! був нижним вщ норми. Достов1рно значимих змш з боку ароА1 в процеа лкування не виявлено, хоча спостер1галась незначна тенденц1я до зростання цього показника, бтьш виражена в груш аторвастатину. Вказан1 зм1ни пояснюемо коротким перюдом спостереження (стац1онарний етап), що в1дпов1дае л1тературним даним. При пщрахунку сп1вв1дношення ароВ/ароА1 виявлено зменшення його величини на момент виписки з1 стац1онару, теж б1льш виражене в груш пац1ент1в, що приймали аторва-статин. Достов1рно1 р1зниц1 м1ж динам1кою зм1н показник1в л1п1дного статусу у трупах з1 збереже-
ною та зниженою скоротливою здатн1стю мюкарда не виявлено.
При анал1з1 взаемозв'язку м1ж маркерами запалення та показниками л1п1дного спектру вста-новлено позитивну кореляц1ю м1ж параметрами ICAM-1, CRP та сп1вв1дношенням ароВ/ароА1 (r=0,41, p<0,05).
Сл1д зазначити, що нами вид1лено групу пац1ент1в (5 oci6), у яких на момент госштал1заци не було виявлено достов1рних змш piBHiB CRP та ICAM-1 у пор1внянш з нормою. Значения цих показник1в на час виписки в даних пац1ент1в були сп1вм1рними з ix величинами у решти дослщжуваних хворих. Ймов1рно, таку динам1ку можна пояснити л1тературними даними про те, що у частини хворих гострий ¡нфаркт м1окарда дебютуе без виражених ознак системного запалення, а подальша ¡мунна реакц1я на формуван-ня вогнища некрозу призводить до зростання р1вня маркер1в запалення.
Актуальт проблемы сучасно! медицины
Висновки
Аторвастатин в доз1 40 мг на добу, призначе-ний патентам з гострим ¡нфарктом мюкарда з першо'Г доби розвитку захворювання, ефективыший щодо впливу на вираженють системного запалення та порушення лтщного обмшу, шж симвастатин, призначений у такш же доз1. Дану перевагу, зокрема, слщ враховувати в лкуванш пац1ент1в ¡з зниженою систол1чною функ^ею л1вого шлуночка.
Позитивний кореляцшний зв'язок м1ж параметрами ICAM-1 та CRP у пащетчв з гострим ¡нфарктом мюкарда свщчить про важливу д1агностичну цшнють показника ICAM-1 як маркера важкосп захворювання та прогнозування його nepe6iry.
Лтература
1. Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease // N Engl J Med - 1999.- Vol. 340, № 2. - P.115-126.
2. Libby P. Plaque stabilization: can we turn theory into evidence? / P.Libby, W.Sasiela // The American Journal of Cardiology - 2006. - V.98, №11A. - P.26-33.
3. Libby P. Current concepts of the pathogenesis of acute coronary syndromes / P.Libby // Circulation. -2001. - V.104, № 3 - P.365-372.
4. Libby P. Inflammation and atherosclerosis / P.Libby, P. Ridker, A. Maseri // Circulation. - 2002. - V.105, №9 -P.1135-1143.
5. Barillari G. Inflammatory cytokines stimulate vascular smooth muscle cells locomotion and growth by enhancing alpha-5 beta-1 integrin expression and function / G. Barillari, L.Albonici, S.Incerpi [et al.] // Atherosclerosis - 2001. - V.154. - P.377-498.
6. Kinlay S. Inflammatory biomarkers in stable atherosclerosis / S. Kinlay, J. Egido // The American Journal of Cardiology - 2006. - V.98, №11A. - P.1-8.
7. Rader D. Inflammatory marcers of coronary risk / D. Rader // N Engl J Med. - 2000. - V.343. - P. 11791187.
8. Albert M. The role of C-reactive protein in cardiovascular disease risk / M. Albert, P. Ridker // Curr Cardiol Rep. - 1999.- V.1, №6. - P. 99-104.
9. Нагорнев В.А. Атерогенез и реакция острой фази печени / В.А. Нагорнев, П.Г. Назаров, В.А. Полев-щиков [и др.] // Архив патологии. - 1998. - №6. - C. 62-68.
10. Якобисяк М. Имунолопя / Якобисяк М. Пер. з польськоТ за редакцию проф. В.В. Чоп'як. -Вшниця: НОВА КНИГА, 2004. - 672 с.
11. Волков В.И. Провоспалительные цитокины и растворимая молекула межклеточной адгезии при ишемической болезни сердца / В.И. Волков, С.А. Серик // Кардиологияю - 2002. - №9. - С.12-16.
12. Walldius G. Rationale for using apolipoprotein B and apolipoprotein A-I as indicators of cardiac risk and as targets for lipid-lowering therapy / G. Walldius, I.Junger // European Heart J. - 2005.- V.26, - P.210-212.
13. Meisinger Ch. Prognostic value of apolipoprotein B and A-1 in the prediction of myocardial infarction in middle-aged men and women: results from the MONICA|KORA Augsburg cohort study / Ch. Meisinger, H. Loewel, W. Mraz [et al.] // European Heart J. - 2005. - №26. - P.271-278.
14. Чумакова О.С. Аполипопротеин В: структура, функция, полиморфизм гена и связь с атеросклерозом / О.С. Чумакова, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. - 2005. - №6. - С.43-55.
15. Sierra-Johnson J. Concentration of apolipoprotein B is comparable with the apolipoprotein B/ apolipoprotein A-1 ratio and better than routine clinical lipid measurements in predicting coronary heart disease mortality: findings from a multi-ethnic US population / J. Sierra-Johnson, R.M. Fisher, A. Romeo-Corral [et al.] // European Heart J. - 2009. - №30. - P.710-717.
Реферат
ВЛИЯНИЕ СТАТИНОВ НА ПОКАЗАТЕЛИ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ, УРОВНИ АПОЛИПОПРОТЕИНОВ У БОЛЬНИХ С ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА С ЭЛЕВАЦИЕЙ СЕГМЕНТА ST. Дутка Р.Я., Гарбар М.О., ФайныкА.Ф., СвитлыкГ.В., ПавлыкС.С.
Ключевые слова: острый инфаркт миокарда, системное воспаление, аполипопротеины, статины.
Сравнена эффективность применения аторвастатина и симвастатина в дозе 40 мг в сутки у пациентов с острым инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST на стационарном этапе лечения, назначенных с первого дня заболевания. Исследовано влияние этих препаратов на показатели системного воспаления (CRP, IL-6, TNF-a, ICAM-1) и липидного обмена (ароА1, ароВ, ароВ/ароА1). Выявлено преимущества аторвастатина относительно уменьшения выраженности воспалительных изменений и коррекции дислипидемии у исследованных пациентов.
Summary
EFFECT OF STATINS ON THE SYSTEMIC INFLAMMATION INDICES AND APOLIPOPROTEIN LEVEL IN PATIENTS
WITH ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION AND ST SEGMENT ELEVATION
DUTKA R.YA., HARBAR M.O., FAINYK A.F., SVITLYKG.V., PAVLYK S.S.
Key words: acute myocardial infarction, systemic inflammation, statins, apolipoproteins
There was compared the effectiveness of atorvastatin and simvastatin in a dose of 40 mg in patients with acute myocardial infarction and ST segment elevation who were hospitalized and prescribed to take the drugs from the first days of their staying at the in-patient department. There was studied the effect of the drugs on the indices of systemic inflammation (CRP, IL-6, TNF-a, ICAM-1) and lipid metabolism (apoA1, apoB, apoB/apoA1). Atorvastativ was found out to have some benefits regarding the lowering in inflammatory intensity and the correction of dyslipidemia in the patients under the observation.
Tom 9, Выпуск 4
69
