CC BY
7
Актуальт проблеми сучасно! медицини
УДК 547.857.4:616.61:599.323.4 Остапенко А.О., БЫай 1.М.
ВПЛИВ ^[7-Б-ПДРОКСИ-Г-(^ХЛОРОФЕНОКСИ)ПРОтЛ-3-МЕТИЛКСАНТИНШ]-АМШОАЛКАНОВИХ КИСЛОТ НА ФУНКЦ11 НИРОК У ЩУР1В
ДЗ «3anopi3bKa медична академiя пiслядипломноí ocBiTM МОЗ УкраГни», м. Запорiжжя, Укра'на
Нами було проведено дослгдження з вивчення д{уретичног активност{ вперше синтезованих по-х{дних 3-метилксантину за умов експериментальнш гтерлт1демп у щур1в. Цей скринтг дозволив визначити певт законом{рност{ м1ж структурою досл{джуваних сполук та спрямоватстю й виражетстю змт впливу на функцп нирок тддосл{дних тварин. Окр{м цього зясовано оста-точно перспективтсть подальших фармаколог{чних досл{джень в цьому синтетичному рядов{ пох{дних ксантину.
Ключов1 слова: експериментальна пперл1п1дем1я, похщнл 3-метилксантину, д1уретична активнють, нирка, д1уретики.
Публ1кац1я виконана зпдно з планами проблемно' комюп «Фармаколога» МОЗ Укра'ни та науково - дослщно'Г роботи Запо-р1зького державного медичного ужверситету «Одержання, ф1зико - х1м1чн1 властивост1, бюлопчна д1я та вивчення впливу ксан-тинових ксеноб1отик1в на метабол1чн1 процеси» (2005 -2009 р.р.) (номер державно' реестрацп 0105U002815, шифр теми 1Н 15.00.02.01).
Вступ
За даними ВООЗ атеросклероз обумовлюе приблизно половину летальних випадш в цiлому по популяцй' i е причиною близько трети-ни летальних випадкiв у оаб в вiцi вiд 35 до 65 рош[1]. Важливим е той факт, що при iшемiчнiй хворобi серця, патогенетичним фактором яко'Г е атеросклероз та порушення лтщного обмiну, розвиваеться серцева недостатнiсть, набряки на нижшх кiнцiвках [7]. ^м того, при нефротичному синдромi, хроычнш нирковiй недостатностi збн льшуеться рiвень лтопроте'^в низько' та дуже низько' щiльностi, рiвень холестерину i триглще-ридiв [3]. При чому уам хворим з нефротичним синдромом крiм сечогiнних засобiв признача-ються статини [6].
Не дивлячись на свою ефективнють, дiурети-ки можуть призвести до досить серйозних проблем. Це пов'язано з тим, що при виведенн з оргашзму нирками зайво''' рiдини, разом з нею зазвичай виводяться i солi, але на жаль далеко не в тому ж сшввщношенш, що характерно для мiжклiтинноl рщини. В результат втрати солей, особливо калiю i кальцiю, можуть виникати порушення функци серця i нирок. Можуть розвива-тися аритми, м'язовi судоми, порушення зору, лихоманка, шюрний висип, втрата апетиту, ну-дота, блювота i так далi [5].
У цш царинi маемо доцiльнiсть пошуку лiкарських засобiв з комплексною антиатероск-леротичною дiею, якi б були низькотоксичними та водночас високоефективними для корекцп та лкування станiв, викликаних атеросклерозом та супутыми патологiчними станами [1].
Зважаючи на те, що використовуван в сучас-нiй медицин деякi похiднi ксантину (пентоксифн лш, агапурин, еуфiлiн) виявляють комплекснiсть терапевтично' дм завдяки унiкальному ^тинно-му мехаызмовк впливовi на А1-Аз-аденозиновi рецептори, розташован в бiльшостi цiкавих для нас оргашв, зi зрушенням активност рiзних iзо-ферментiв 3',5'-фосфодiестерази PdE1-
PDE5.дослiдження 'х е актуальним [4].
Багато сполук серед ксантишв мають значний порiвняно з еталонними препаратами (ппо^а-зид, фуросемiд) дiуретичний ефект (а також ва-зодилаторну активнють), що актуально, врахо-вуючи сумюне крокування артерiальноl ппертен-зй' та описуваних вище захворювань[5]. Тому створення нових антиатеросклеротичних препа-ратiв на основi похiдних ксантину е перспектив-ним завданням сучасно'' фармаколопчно''' науки.
Таким чином, узагальнюючи вищесказане, можливо заключити, що засоби як б володти комплексною дiею гiполiпiдемiчних та сечопнних властивостей мали б широке застосування в медичнiй практицi.
Метою нашого дослiдження е вивчення дiу-ретично' активностi нових похiдних 7-р-пдрокси-Y-(моно-та дихлорофенокси)пропiлксантинiв.
Матерiали та методи дослвдження,
Вивчення дiуретичноl активностi нових похщ-них 7-р-гщрокси^-(моно-та дихлорофенок-си)прошлксантишв пироводилося на моделi Yousufzai & Siddiqi, яка вiдтворювалася шляхом перорального введення бтим нелiнiйним щурам атерогенно' сумiшi, яка складалася з розчину холестерину в олшному 0,125% розчин вiтамiну Д2 [9]...Дослщи проведенi на бтих нелiнiйних щурах обох статей вагою 260-280г. Вивчення дн уретично' дй' гiдропропiлксантину проводили за методом Берхша е. Б [2]. Як еталони порiвняння використовували гiдрохлортiазид в дозi 25 мг / кг i фуросемiд в дозi 20 мг / кг.
Тварини пщ час експерименту знаходилися в шдивщуальних обмiнних клiтках, якi пристосова-н для реестрацп та збору сечк Щури пiд час експерименту отримували стандартний харчо-вий рацiон [8].
Дослщження проводилося для сполук з ряду групи синтетичних речовин ^[7-р-гщрокси^-(п-хлорофенокси)пропт-3-метилксантинт-8-]-амiноалканових кислот.
HidП¡К ВДНЗУ «Украгнсъка медична сгпомагпологгчна академ1я»
Рис. 1. Загальна формула 8-N-|7-p-гiдрокси-Y-(n-хлорофенокси)пропiл-3-метилксантинiл-8-]-амiноалканових кислот
Результати й обговорення
Аналiз отриманих даних показуе, що бть-шють дослщжуваних сполук впливае на функцiю нирок, пщсилюючи чи послаблюючи дiурез, таким чином сполуки неоднозначно проявляють дiуретичнi властивостi. Так, знайденi сполуки що ненабагато перевищують показники еталонiв порiвняння по силi дiуретично""" д11".
Дiуретичну активнiсть похiдних N-[7-0-гiдрокси-Y-(n-хлорофенокси) пропт-3-
метилксантинiл-8-]-амiноалканових кислот наведено в таблиц 1.
Серед похщних ^[7-р-гщрокси^-(п-хпорофенокси)пропiл-3-метилксантинiл-8-]-амiноалканових кислот (табл.1.) наибтьш знач-ною дiуретичною дiею володiла сполука 27 (2-[7-Y-(n-хлор-феноксипрошл)-3-метилксантинiл-8]-амiнопропанова кислота). Дiурез пiдвищувався на 352,13% через 2 години та на 203,06 % через 4 години. Вищенаведен ефекти були значшши-ми, шж при використанн фуросемща, дiуретична активнiсть якого дорiвнювала при цьому - 193 % через 2 години и 161,40 % через 4 години.
Сполука 27 значно перевершувала показники другого препарату порiвняння ппо^азиду - в 3,09 рази через 2 години та в 1,35 раза через 4 годи-ни.
Помiрну дiуретичну активнють мала сполука 28 (3-фент-2-[хлорфеноксипропт)-3-
метилксантинт-8]-амшопропанова кислота) (на 73,46% через 2 години та на 17,92 % через 4 го-дини експерименту).
Сполука 26 (2-[7^-(п-хпорфенокси)-р-гщроксипропт)-3-метилксантинт-8-амшооцтова кислота) незначно стимулювала дiурез (на 44,96 %) через 2 години, а через 4 години проявляла антидiуретичний ефект(зниження на 10,82 %).
Нами виявлено ряд закономiрностей мiж структурною будовою дослiджуваних сполук та вираженютю й спрямованостю "х фармаколопч-
ного ефекту в ракурс дiуретичноТ активность Отриман зaлежностi можна викласти у виглядi наступних коротких тез:
- при переходi до 8-амшокарбонових кислот 7-(р-гщрокси^-п-хлорфенокси)пропт-3-метилксaнтинiв слщ зауважити, що з розгалу-женням карбонового ланцюга дiуретичнa активнють пiдвищуeться.
- встановлено, що перехщ в ряду вiд 3-фентамшопропановоТ' кислоти (спол. 28) до aмiноiзопропaновоТ кислоти (спол. 27) та до амн нооцтовоТ (спол. 26) супроводжуеться проявом aнтидiуретичноТ дiТ.
Висновки та перспективи
1. Дослщжуваш похiднi Ы-[7-р-гщрокси^-(п-хлорофенокси)пропт-3-метилксантинт-8-]-aмiноaлкaнових кислот впливають на видтьну функцiю нирок.
2. Найбтьш виражену дiуретичну дiю мае 2-[7^-(п-хлор-феноксипропт)-3-метилксантинт-8]-aмiнопропaновa кислота, aктивнiсть якоТ перевершувала показники другого препарату порн вняння гiпотiaзиду в 3,09 рази.
3. Виявлено сполуку, що мае aнтидiуретич-ний ефект, це 2-[7^-(п-хлорфенокси)-р-гщроксипропт)-3-метилксантинт-8-амшооцтова кислота.
Виявленi ефекти дослщжуваних сполук мо-жуть слугувати для цтеспрямованого синтезу похiдних 7-р-гщрокси^-(моно-и дихлорофенок-си) пропiлксaнтинiв. З шшоТ точки зору супровщ-нiсть порушень лiпiдного обмiну i функцiй нирок робить ц експериментaльнi дослiдження особливо важливими та актуальними.
Пошук бiологiчно активних сполук серед да-ного класу сполук не припиняеться, являеться актуальним i мае не лише теоретичну а й прак-тичну значимють.
Лiтература
1. Авалиани В.М. Новые взгляды на механизм развития атеросклероза / В.М. Авалиани, А.В. Попов, С.И. Мартюшов // Экология человека. - 2005. - № 4. - С.24-30.
2. Берхин Е.Б. Методы изучения действия новых химических соединений на функцию почек / Е.Б. Берхин // Хим.-фармац. журн. - 1977. - Т. 11, № 5. - С. 3-11.
3. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов / Биленко М.В. - М. Медицина, 1989. - С. 130-131.
4. Биохимия человека / Р. Марри, Д. Греннер, П. Мейес [и др.]. -М. : Мир, 2003. - 206 с.
5. Виноградов А.В. Мочегонные средства в клинике внутренних болезней / А.В. Виноградов. - М. : Медицина. - 1989. - 148 с.
6. Волков В.И. Дозы, эффективность и безопасность статинов / В.И. Волков // Здоров'я УкраТни. - 2004. - № 22. - С. 36-42.
7. Климов А. Н. Липиды, липопротеиды и атеросклероз / А. Н.Климов, Н. Г.Никульчева - СПб. : ПитерПресс, 1995. - 318 с.
8. Методичн вкaзiвки по до кшшчному вивченню лкарських засо-бiв : Пщ ред. А.В. Стефанова. - К., 2001. - 567 с.
9. Yousufzai S. Y. K. 3-Hydroxy-3-Methylglutaric Acid and Experimental Atherosclerosis in Rats / S. Y. K.Yousufzai, M.Siddigi // Experie-tia. - 1976. - V. 32, № 8. - P. 1033-1034.
Актуальт проблеми сучасно!" медицини
Реферат
ВЛИЯНИЕ ^[7-р-ГИДРОКСИ^-(п-ХЛОРОФЕНОКСИ)ПРОПИЛ-3-МЕТИЛКСАНТИНИЛ]-АМИНОАЛКАНОВЫХ КИСЛОТ НА ФУНКЦИИ ПОЧЕК У КРЫС Остапенко А. А., Белай И. М.
Ключевые слова: экспериментальная гиперлипидемия, производные 3-метилксантина, диуретическая активность, почка, диуретики.
Мы провели исследование по изучению диуретической активности впервые синтезированных производных 3-метил-7-р-гидрокси-у-изопропоксипропилксантина в условиях экспериментальной гипер-липидемии у крыс. Этот скрининг позволил определить некоторые закономерности между структурой соединений и направленностью и выраженностью изменений влияния на функцию почек опытных животных. Кроме того, установлена окончательно перспективность дальнейших фармакологических исследований в этом синтетическом ряду производных ксантина.
Summary
EFFECT OF N-[7-p-HYDROXY -Y-(n-CHLOROPHENOXY)PROPYL-3-METHYLXANTHINE ACID ON KIDNEY FUNCTION IN RATS Ostapenko А. А., Belay I. M.
Кеу words: experimental hyperlipidemy, 3-methylxanthine derivatives, diuretic activity, kidney, diuretics.
This paper is devoted to the study of the diuretic activity produced by the new firstly synthesized 3-methylxanthine derivatives in modeled hyperlipidemia in rats. This screening enabled to detect the major dependences between the structure of the compounds and the tendencies and intensity of changes in renal functioning. Moreover, it was possible to establish the perspectives for further pharmacological studies of the synthetic line of xanthine derivatives.
УДК 615.874.25 - 06 : 616.379 - 008.64
Полякова В.В., Кондро М.М., Савчук О.М..
РОЗВИТОК ПЕРЕДД1АБЕТИЧНОГО СТАНУ НА ФОН1 ВИСОКОКАЛОР1ЙНО1 Д16ТИ
ННЦ'Чнститут бюлоги"КиТвського нацюнального уыверситету iменi Тараса Шевченка Львiвський нацюнальний медичний уыверситет iменi Данила Галицького
Досл{джено вплив висококалоршног д{ети (ВКД) на функцюнальний стан щур1в. Показано, що за-стосування ВКД #С 11024 протягом 10 тижтв не викликало ожиртня у тварин, але призводило до розвитку передд{абетичного стану з{ збшьшенням р{вня глюкози та глтозильованого гемогло-бту у 2,5 та 8,9 рази в{дпов{дно. Встановлено зниження маси селезтки та загальног кшькост{ л{мфоцит{в.
селез1нка, л1мфоцити.
гуморальноТ ланок iмунiтету та порушены чин-ниш природноТ резистентност оргашзму [8,12,15,16]. Порушення функцюнування кл^ин-ноТ ланки iмунноТ системи з актива^ею гуморального компонента, що проявляеться у виник-ненн пперглобулшемп, виявлен в кл^чних до-слщженнях за розвитку дiабету 2 типу та ожи-ршня. Дослщження iмунологiчних функцш, проведет на дiет-iндукованих експериментальних моделях (в основному на рацюнах з високим вмютом жирiв), виявили подiбнi ефекти в харак-терi змш Т-кл^инного iмунiтету [9,14,17].
Ключов1 слова: висококалоршна д1ета, передд1абетичний стан, Вступ
На сьогодш, зпдно висновку експер^в ВОЗ, у свт спостер^аеться епiдемiя цукрового дiабету [3]. Одним з факторiв ризику розвитку цукрового дiабету (ЦД) е ожирiння, основною причиною якого е енергетичний дисбаланс мiж калорiями, якi споживае людина, та калорiями, якi вона ви-трачае [1,16]. Порушення енергетичного гомео-стазу супроводжуеться типовими змiнами мета-болiчних процеав: посилюеться утворення три-глiцеридiв, ппертрофуються жировi клiтини, збн льшуеться лiполiз у жировiй тканинi та надхо-дження вiльних жирних кислот у печшку, вщбу-ваеться пiдвищення синтезу лтопроте'Тфв низь-коТ щiльностi i холестерину, знижуеться толера-нтнiсть до вуглеводiв i чутливiсть до шсулшу, розвиваеться компенсаторна гiперiнсулiнемiя, що веде до зниження використання глюкози, збтьшуеться утилiзацiя жирних кислот як енергетичного субстрату, змшюеться продукцiя гор-монiв та iнш.
Одним з важливих наслiдкiв порушення енергетичного метаболiзму е пригнiчення iмунологi-чних функцш, що може виявлятися в цитокшовш дисрегуляци, змiнi функцiонування штинноТ i
Мета дослiдження. Метою роботи було дослщити вплив високо-калоршноТ' дieти (ВКД) на фiзiологiчнi параметри щурiв, вмiст глюкози (Г) i глiкозильованого гемо-глобiну (ГГ) в кровi та на структурнi параметри iмунноТ системи.
Об'ект i методи дослщження Дослщження проводили на бтих щурах ма-сою 210-215г, зпдно Правил СвропейськоТ кон-венцiТ по захисту ссавцiв, що використовуються в наукових цтях. Упродовж першого тижня всi щурi отримували стандартну Тжу "Purina rodent
