CC BY
28
УДК 615.31:547.857.4]:615.222.015.4 Самура 1.Б., Григор'ева Л.В., Самура Б.А. МЕХАН1ЗМ АНТИАРИТМIЧНОÏ ДП
8-ЗАМ1ЩЕНИХ7-В-Г1ДРОКСИ-у-(2 -МЕТИЛФЕН1ЛОКСИ) ПРОП1ЛКСАНТИНУ
Запорiзький державний медичний ушверситет, Харювський нацiональний унiверситет ÍMeHÍ В.Н. Каразша, Нацiональний фармацевтичний унiверситет (м. Харюв)
Актуальною проблемою сучасно'У фармацИ та медицини е пошук нових антиаритм'чних засо&в, як не викликають поб1'чних ефектiв. З метою пошуку нових антиаритм'чних лiкарських засоб/'в та ви-вчення певних механ1'зм1в Ух diï були проведен досл'дження антиаритм'чно'У активностi 8-замщених 7-$-г'1дрокси-у-(2 '-метилфенлокси) проплксантину на моделях акоштиновш, xлорiдкальцiевiй та адреналновш аритмiй. Дослiдження виявили, що найбльш перспективна сполука в даному ряду, 7-в-г'дрокси-у-(2 '-метилфенлокси) проп'л-8-ам'1ноксантин в дозi 59,8 мг/кг, зменшувала кльксть ви-падк'т аритмiй, подовжувала латентний перюд, скорочувала тривалостi аритми, зменшувала ад-соток летальних насл'дк'т серед експериментальних тварин. Антиаритм'чна активнсть 7-в-г'1дрокси-у-(2 -метилфен'локси)проп'л-8-ам'1ноксантину перевищувала референс-препарати прока'У-нам'д та аймалн на даних моделях акоштиново'У i хлоридкаль^ево'У аритмiй, що свдчить про наяв-нють у щ'е'У сполуки властивостей антиаритмик'в IA класу i наявностi значно'У терапевтично'У ши-рини. 7-р^дрокси-у-(2 '-метилфен'локси)проп'л-8-ам'1ноксантин, як нетоксична речовина з анти аритмiчними властивостями, може бути стати джерелом створення нового високоефективного антиаритмiчного препарату.
Ключов1 слова: метилксантини, адреналЫ, аритми', катехоламЫи, прокапнамщ, аймал1н.
Дана робота е фрагментом НДР ЗДМУ «Синтез, фiзико-xiмiчнi i бiологiчнi властивостi ксантинових ксенобiотиков», № держ. реестрацп' 1H15.00.02.01.
розладiв. Робоча класифка^я антиаритмiчних препаралв, запропонована Vanghan Williams (1984) в модифкаци Harrison (1985), базуеться на електрофiзiологiчних особливостях впливу антиаритмiчних препаралв на iзольований препарат мюкарду, враховуе мехашзм дм i вщобра-жае весь комплекс Тх фармаколопчних властивостей.
Викликае особливий штерес вивчення антиа-ритмiчноï, антифiбриляторноï i кардюпротектор-ноТ дiï пуринових похщних, як являються приро-дними метабол^ами, приймають активну участь в регуляци' рiзноманiтних фiзiологiчних процеав та мають позитивну шотропну дш [11-14]. Проблема пошуку бюлопчно активних сполук серед похщних метилксантину актуальна i перспективна. 1нтерес до метилксантишв як до антагонюлв аденозинових рецепторiв значно збтьшився в останш роки у зв'язку з визначенням важливоТ' ролi аденозину в патогенезi аритмш в експери-ментах in vivo та in vitro на моделях експеримен-тальноТ гiпоксiï та шфаркту мiокарду. Ендоген-ний аденозин залучаеться в патогенез шсля трансплантацiйноï брадиаритми, дисфункцiï синусового вузлу, як являються частими усклад-неннями пюля пересадки серця i викликають не-обхiднiсть iмплантацiï постiйного електрокардю-стимулятора [8-10]. В цьому зв'язку, актуальною проблемою експериментальноГ фармакологи е пошук високоефективних антиаритмiчних препа-ратiв з низькою токсичнютю та широкою фарма-кодинамiкою.
Увагу дослiдникiв привертають сполуки, мехашзм дм яких не дозволяе вщнести ïх до того чи шшого класу антиаритмiчних препаралв. Прик-
Вступ
Згiдно даних експерлв ВООЗ, порушення се-рцевого ритму е одшею з найнебезпечнiших ма-нiфестацiй патологи' серцево-судинноï системи. В останш десятил^тя спостерiгаеться збтьшен-ня поширеност серцевих аритмiй серед людей працездатного вку в УкраМ Рiзноманiтнiсть ïх форм, iнодi вiдсутнiсть ефективного лкування, наявнiсть пароксизмiв призводить до раптовоГ серцевоï (аритмiчноТ) смертi. У 83% випадш IT причинами е шлуночковi аритми, у 17% - брад^ аритмiï [1, 4, 6]. Значна ктькють антиаритмiчних засобiв, що застосовують в тепершнш час, во-лодiе власною аритмогенною активнiстю, кард^ одепресивною дiею, завдяки чому фармакоте-рапiя порушень ритму не приводить в рядi випа-дкiв до позитивних результалв [8, 10]. В цьому зв'язку актуальною задачею сучасно! експери-ментальноï фармакологи е пошук нових фармаколопчних речовин, як б володти високою ан-тиаритмiчною активнiстю без кардiодепресивноï дiï при найменшш виразностi побiчноï дiï. Слщ зазначити, що спроби створення нових лкарсь-ких засобiв на основi вiдомих антиаритмiкiв най-частiше не мали пом^ного успiху. Майже вс ефективнi ААЗ, що вiдносяться до 1А, 1С, II i III клаав, мають негативну iнотропну дю унаслiдок чого фармакотерапiя цими препаратами у хво-рих iз систолiчною дисфункцiею лiвого шлуночка найчастiше недостатньо ефективна.
Аритми можуть бути машфеста^ею не тiльки захворювання та порушень функцш самого мю-карду, але й рiзноманiтних функцiональних, еле-ктрол^них, нейрогуморальних, i/або нервових
ладом можуть служити похiднi пурину. Похiднi пурину е природними метаболiтами i беруть ак-тивну участь у регуляци рiзних фiзiологiчних процесiв. У рядi дослiджень показано, що деякi похщш пурину виявляють антиаритмiчнi власти-вост [5, 7, 11-14].
Мета роботи
Мета роботи - дослщження антиаритмiчно''' активностi 8-замiщених 7-р-гщрокси-у-(2'-метилфенiлокси) прошлксантину, та вивчення певних механiзмiв Тх антиаритмiчноT дiT.
Об'ект i методи дослщження
Об'ектом дослщжень були 5 сполучень в ряду 8-замщених 7-р-гщрокси-у-(2'-
метилфенiлокси)пропiлксантину(спол. 1-5). Синтез речовин здшснено на кафедрi бюлопчно1 х^ ми та лабораторноТ дiагностики Запорiзького державного медичного унiверситету професо-ром Романенко М.1. (зав. кафедри професор Александрова К.В.). Структура синтезованих речовин пщтверджена за допомогою сучасних фь зико-хiмiчних методiв елементного аналiзу, УФ-, 1К-, ПМР- i мас-спекторометричних методiв, а чистота контролювалась методом тонкошаровоТ хроматографiT. ЛД50 обчислювали за методом Л^чфтда i Уiлкоксона з застосуванням критерiю X . Згщно з класифiкацiею К.К. Сидорова, вс до-слiджуванi сполуки вщносяться до малотоксич-них та нетоксичних речовин (ЛД50 = 475,0-1195,0 мг/кг).
Антиаритмiчну активнiсть 8-замiщених 7-р-гщрокси-у-(2'-метилфентокси) пропiлксантину вивчали на моделях порушення серцевого ритму (аконiтиновiй, хлорщкаль^евш та адренал^ новiй) шляхом внутршньовенного уведення ари-тмогенiв: аконiтина сульфату у дозi 50 мг/кг, ка-льцiю хлориду - 250 мг/кг, адреналшу гщротарт-рату - 220 мг/кг наркотизованим щурам-самцям (гексенал у дозi 60 мг/кг пщшфно) (п=155) л i н iT Вютар масою 180-250 г. Як контроль використо-вували iнтактних чи адаптованих тварин, яким внутршньовенно уводили 0,9% розчин натрш хлориду (0,1 мл/100 г) [2]. Утримання тварин та експерименти проводилися вщповщно до поло-жень «европей^ко!' конвенцiT про захист хребе-тних тварин, якi використовуються для експери-ментiв та шших наукових цтей» (Страсбург, 2005), «Загальних етичних принципiв експери-ментiв на тваринах», ухвалених П'ятим нацюна-льним конгресом з бюетики (Кив, 2013).
Дослщжуваш речовини уводили в дозi 0,05 ЛД50 у виглядi 0,75% водяного розчину. Сполуки 1-5 та препарати порiвняння прокатами та ай-малiн уводили в ефективних дозах за 5 хвилин до моделювання аритмш або на фонi розвиненоГ
аритми. В кожнiй експериментальнiй rpyni було 7 пiддослiдних тварин. ЕКГ реестрували через 3 хвилини в II стандартному вщведенш до 2-оТ го-дини включно на апаратi ЕЕГП4-02. Пщрахову-вали частоту надшлуночкових (фiбриляцiя пе-редсердя, надшлуночкова пароксизмальна тах^ кардiя) i шлуночкових (шлуночкова екстрасисто-лiя, шлуночкова тахiкардiя, фiбриляцiТ шлуноч-кiв) скорочень у кожнш групi експерименту. Оцш-ку антиаритмичних властивостей дослщжуваних сполук проводили за наступними критерiями: частота випадкiв та тяжкють аритмiй на тлi за-стосування дослiджуваноТ сполуки, здатнiсть сполуки вщдаляти початок аритми, тривалiсть життя тварин, вщсоток виживаностi пiддослiдних тварин.
Оцшку антиаритмiчних властивостей досл^ джених сполук проводили за наступними крите-рiями: частота випадкiв виникнення аритмш на фон дослiджуваних сполук, здатнють сполук вiддаляти початок аритмiй, впливати на трива-лiсть життя дослщжуваних тварин, виживанють пiддослiдних тварин.
Осктьки СаС12 та адреналiновi аритми мають переважно адренергiчний характер, було досл^ джено вмiст адреналiну, норадреналiну, ДОФА i дофамiну в мiокардi до та пюля застосування дослiджуваних сполук. Пюля декаштаци у тварин виймали мюкард з грудноТ клiтки та розмщували його у рiдкому азотк Пiсля цього на льоду подр^ бнювали та готовили гомогенат для визначення рiвню катехоламiнiв [3]. Вмют катехоламiнiв ви-числювали спектрофлюорометричним методом на флюорометрi Ф-3, з'еднаному з стаб^зато-ром ВС-9. Статистичну обробку результатiв екс-перименлв здiйснювали за допомогою програм для медико-бюлопчних дослiджень 3di 7m з пакету BMDP (BMDP Statistical Software).
Результати дослщжень та ix обговорення
Пюля введення щурам акоштину порушення ритму виникали пюля латентного перюду 142±18 сек. Розвивалися надшлуночковi i шлуночковi екстрасистоли (94%), порушення атрювентрику-лярноТ проводимостi, шлуночкова тахiкардiя (83%) та фибрiляцiя шлуночкiв (22%). Трива-лiсть порушень ритму склала 7,3±1,2 хвилин, 89% тварин загинуло, 11% вижило у зв'язку з обратимютю аритмш. Аналiз одержаних результат на аконiтиновiй моделi аритми (табл. 1, рис.1) показав, що деяк 8-замiщенi 7^-гщрокси-y-(2'-метилфенiлокси) прошлксантину володють антиаритмiчними властивостями.
Таблиця 1
Анmиариmмiчна актившсть 8-замщених 7-Р-ядрокси-з-(2'-метилфенлокси проплксантину на моделi аконтинових аритмй
Сполука Доза, Латентний Тривалiсть Аритми
№№ мг/кг перюд, хвил. аритмiй, хвил. всього ФШ
Контроль - 2,36 ± 0,3 7,3 ± 1,2 6 6
ПрокаТ'намщ 20,0 4,1± 0,12* 4,3 ± 0,3* 1* 0*
Аймалш 2,0 3,82± 0,3* 5,3 ± 0,3* 1* 1*
1 36,6 3,1 ± 0,3 5,6 ± 0,85 4 4
2 29,5 4,2 ± 0,4 4,8 ± 0,6 5 4
3 23,8 5,6 ± 0,2* 3,3 ± 0,4* 2* 2*
4 42,3 3,2±0,6 6,7± 0,3 1* 0*
5 59,8 6,12 ± 0,12* 2,8 ± 0,6* 1* 0*
Примтка: * - рiзниця вiрогiдна при р< 0.05.
Рис. 1. Вплив 8-замiщених 7-/3^дрокси-]-(2-метилфенЛокси) проплксантину на виникнення аконтинових, СаС12 та адреналнових аритмй.
Найбтьшу антиаритмiчну активнють проявила сполука 5, що мютить у положены 8 амшог-рупу, яка сприяла бтьш шзньому початку арит-мш, подовжувала латентний перюд в 1,8 разу. Тривалють аритми зменшувалась у 2,6 разу у порiвняннi з контролем та 1,5 i 1,6 разу у порiв-нянн з прокашамщом та аймалшом вiдповiдно. Встановлено, що профтактичне введення щурам сполуки 5 в дозi 59,8 мг/кг в 100% випадмв попереджував виникнення незворотних пору-шень серцевого ритму у щурiв та 'х загибель. Так, число злоякюних шлуночкових аритмiй зни-зилося з 83% до 10,6%. Порушення ритму у ви-глядi екстрасистоли (26,3%) виникали значно ш-знiше контролю (140±23 сек), тривалють '''х була в 2,3 рази меншою (2,7 хвилин) i вони не носили загрозливий для життя характер. Сполука 5 не ттьки попереджувала, але й вщновлювала ритм i усувала порушення серцево' дiяльностi, викли-кано' аконiтином в 100% випадмв через 21 ±3 се-кунди з моменту введення препарату в дозi 59,8 мг/кг. НовокаТнамщ в дозi 20 мг/кг нормалiзував серцевий ритм в 80% випадш, аймалш - в
100% випадкiв. Антиаритмiчна дiя сполуки 5 су-проводжувалась збтьшенням тривалостi життя експериментальних тварин. В групах тварин, що отримали сполуки 3 i 5, ус тварини вижили, сполуки 1, 2 i 4 - вижило 50,1-66,7% тварин. Мшь мальну антиаритмiчну на моделi аконiтинових аритмiй проявили сполуки 1 та 4, що мають у 8-му положены ^^диметиламшовий та метила-мiнiв радикали вщповщно. Уведення у восьму позицш N-етиламiнового та N-iзоамiламiнового радикалiв (сполуки 2 i 3 вiдповiдно) затримувало виникнення порушень серцевого ритму у експериментальних тварин в 1,8 та 2,4 рази, що пере-вершувало недостовiрно антиаритмiчну дiю за цим показником препаралв порiвняння аймалшу та прокаТнамiду.
Аналiз отриманих результат показав, що ш-сля уведення кальцш хлориду через 3,28 ± 0,3 хвилин виникали шлунковi аритми: пол^опна шлункова екстрасистолiя (100% випадш), шлун-кова тахiкардiя (66,7%), фiбриляцiя шлуночкiв (100%), що рееструвались протягом 4-5 хвилин (табл. 2).
Таблиця 2
Анmифiбриляmорна активнсть 8-замщених 7^-&дрокси-у-(2 '-метилфенлокси) проплксантину на моделi СаCl2аритмiй
^сшута До^, Лaтeнтний Тpивaлicть Apитмiï
№№ мг/кг пepioд, жвил. apитмiй вcьoгo ФШ
Koнтpoль - 3,3б ± 0,3 4,3 ± 1,2 6 6
ПpoкaÏнaмiд 20,0 6,12 ± 0,4* 3,3 ± 0,4* 2* 0*
Aймaлiн 2,0 4,82±0,3* 2,1±0,2* 1* 1*
1 36,6 3,8 ± 0,4 3,4 ± 0,3 4 2*
2 29,б 4,7 ± 1,4 3,6 ± 0,8 б 2*
3 23,8 б,8 ± 1,2* 3,0 ± 0,б* 1* 0*
4 42,3 4,0±0,2 3,б±0,4 4 0*
б б9,8 6,27 ± 1,4* 1,8 ± 0,89 0* 2*
Примтка: * - рiзниця вiрогiдна при p< 0.05.
Ha мoдeлi xлopидкaльцieвиx apитмiй виявле-но aнтифiбpилятopнy aктивнicть в ycix cпoлyкax, що вивчaлиcя. Пpoфiлaктичнe yвeдeння cпoлyк 1-б зaтpимyвaлo виникнення apитмiй i пoдoвжyвaлo лaтeнтний пepioд мaнiфecтaцiï apитмiй y 1,2-1,8 paзи. Cepeд дocлiджeниx 8-зaмiщeниx 7-n-xлopбeнзил-3-мeтилкcaнтинy нa мoдeлi xлopид-кaльцieвoï apитмiй cпoлyкa 4 пpoдeмoнcтpyвaлa aнтифiбpилятopнy aктивнicть, що не пocтyпaлacь peфepeнc-пpeпapaтaм пpoкaïнaмiдy тa aймaлiнy.
Пicля введення кaльцiю xлopидy в пepшi 30-60 ceк poзвивaлиcя шлyнoчкoвi apитмiï: пoлiтpoпнa шлyнoчкoвa eкcтpacиcтoлiя (7б%), eпiзoди шлуно-чково'Г тaxiкapдiï (62,б%), фiбpиляцiï шлyнoчкiв (31,2б%), якi тpивaли до б xвилин. Пoпepeднe введення 7-n-xлopбeнзил-8-N-циклoгeкcилaминo-3-мeтилкcaнтинy зaпoбiгaлo poзвиткy apитмiй. По-втopнe введення гальцю xлopидy чepeз 30 xвилин викли^ло типoвi для нього пopyшeння pитмy.
Було вcтaнoвлeнo, що cпoлyкa б виявляе a^ тивнicть нa мoдeляx aдpeнaлiнoвoï (pиc. 1, тaбл.
3). Пiд впливом aдpeнaлiнy вини^ли як нaдшлy-нoчкoвi (фiбpиляцiя пepeдcepдь - 16,7%, нaдш-
лyнoчкoвa пapoкcизмaльнa тaxiкapдiя - 11,1%), тaк i шлyнoчкoвi (пoлiтoпнa шлyнoчкoвa e^pa-cиcтoлiя - 77,8%, шлyнoчкoвa тaxiкapдiя - 66,7% тa фiбpиляцiя шлyнoчкiв - 22,2%) пopyшeння p^ тму ^c.2). Cпoлyкa б зaпoбiгaлa poзвиткy apит-мiй. Б oкpeмиx випaдкax вiдзнaчaли poзвитoк шлуночковоГ eкcтpacиcтoлiï (14,3%), що тpaнcфo-pмyвaлиcя y шлуночкову тaxiкapдiю (10%) i фiб-pиляцiю шлуночш (б%). Пoмipнy aнтиapитмiчнy дiю пpoявилa cпoлyкa 3, що пoдoвжyвaлa лaтeнт-ний пepioд в 1,6 paзи, yкopoчyвaлa тpивaлicть apитмiй (в 2,2 paзи) тa пoпepeджaли poзвитoк фь бpиляцiï шлyнoчкiв в б7,17% випaдкiв. Пoмipнy aктивнicть пpoявилa cпoлyкa 2, що не пoпepe-джaлa виникнення apитмiï пpи yвeдeннi apитмo-гену, aлe дeкiлькa пiдвищyвaлa виживaнicть пщ-дocлiдниx щypiв до 42,9-б7,1% (8б,7% в конфо-льному дocлiдi).
Таблиця 3
Антифiбриляторна активнсть 8-замщених 7ф-ядрокси-}-(2'-метилфенлокси) проплксантину на моделi адреналнових
аритмй
^олу^ До^, Лaтeнтний Тpивaлicть Apитмiï
№№ мг/кг пepioд, жвил. apитмiй вcьoгo ФШ
Ko^po^ - 1,2 ± 0,3 4,3 ± 0,6 б б
HoвoкaÏнaмiд 20,0 2,4 ± 0,2* 3,3 ± 0,4 2* 2*
Aймaлiн 2,0 2,6 ± 0,3* 2,1±0,2* 1* 2*
1 36,6 1,4 ± 0,12 4,6 ± 0,3 3 3
2 29,б 1,2 ± 0,4 4,2 ± 0,8 б 4
3 23,8 2,0 ± 1,2* 2,0 ± 0,б* 2* 0*
4 42,3 4,0 ± 0,2 4,б±0,4 4 3
б б9,8 2,б ± 0,4* 1,8 ± 0,89 1* 1*
□Контроль □ С пол, Î
□ Контроль
□ Спол. 5
ШЕ ШТ ФШ
□Контроль □ Спол. 5
в)
Рис. 2. Вплив 7-ß-aidpoKcu-^(2 -метилфенлокси) пропЛ-8-амноксантину (спол. 5) в do3i 59,8 мг/кг на виникнення аконтинових (а), СаС12 (б) та адреналнових (в) аритмй. ШЕ - шлуночковi екстрасистоли, ШТ - шлуночкова тахiкардiя, ФШ - фiбриляu,iï шлуночюв. Юльюсть спостережень в експериментi - не менше 7 тварин у кожшй груЫ.
В окремш сери експерименлв, виконаних на штактних тваринах, наркотизованих гексеналом, ми дослщжували вплив сполуки 5 на електроф^ зюлопчш процеси в мюкардк Протягом 30 хвилин пюля ш'екци сполуки, що вивчалася, в дозi 59,8 мг/кг статистично значених змш бюелектри-чноТ активност мюкарду не виявлено. Треба за-значити, що сполука 4 не порушуе процеав ре-полярiзацiï шлуночш, на ïï фон тривалють еле-ктрично'Г систоли i систолiчний показник зали-шалися стабiльними.
Результати цього дослщження свiдчать про наявнiсть у сполуки 5 антиаритмiчних властиво-стей, завдяки яким ця сполука метабол^ньо'Г природи сприяе пщвищенню стiйкостi мiокарду до аритмогенних впливань. Важливим моментом являеться вплив на кiнцевi результати досл^ дження - смертнiсть та виразнють симптоматики. Так, виживанiсть тварин склала: на моделi аконiтинових аритмш - 85%, СаСl2-iндукованих аритмiй - 100%, адреналшових аритмiй - 85%. Таким чином, сполука 5 виявила не ттьки анти-
аритмiчнi властивосл, але й кардiопротекторний ефект на моделях акоштиново'!, хлоридкаль^е-воТ та адреналшовоГ аритмiй. На тлi ди ^eï сполуки аритмiï або не виникали, або виникали зна-чно шзшше, тривалiсть ïх була меншою i вони носили менш загрозливий для життя характер.
При вивченш вмiсту катехоламiнiв та |'х попе-редникiв в мiокардi штактних щурiв, а також щу-рiв пiсля розвитку СаС12 аритмiй виявлено пщ-вищення рiвню вмiсту адреналшу на 78,5%, ад-реналiну на 125,6%, зниження вмюту дофамiну на 46,7% пюля уведення аритмогену (р<0,05). Рiвень ДОФА (0,217±0,12) вiрогiдно не змшюва-вся (р>0,05) (табл. 4). Обчислення коефiцiентiв конверсiï СаС12 нндуковано'Г фибрiляцiï шлуноч-кiв указуе на змшу активностi процесiв, вщпов^ дальних за метаболiзм бiогенних амiнiв декар-боксилування ДОФА, гiдроксилування дофамiну i метилювання норадреналiну. Уведення сполуки 5 перед ш'ек^ею СаС12 нормалiзуе як вмiст, так i метаболiзм бiогенних амiнiв.
Таблиця 4
Вмст катехоламiнiв та X попередниюв в MioKapdi при профЛактичному уведенн 7-в-ядрокси-1-(2-метилфенЛокси)пропЛ-8-
aMiHOKcaHmuHy
Сполука Доза, АдреналГн, Норадреналш, Дофамш ДОФА,
мг/кг мгг/кг мгг/кг мгг/кг мгг/кг
3 + СаСЬ 29,5±250,0 0,174+0,03** 1,531±0,02** 6,272±0,142** 0,212±0,021
5 + СаСЬ 59,8±250,0 0,1412+0,2** 1,269±0,04** 6,272±0,122** 0,219±0,031
СаСЬ 250,0 0,2342+0,04* 2,432±0,06* 3,342±0,171* 0,218±0,015
Контроль - 0,1312+0,01 1,078±0,05 6,272±0,216 0,217±0,012
Примтка: * вiрогiднiсmь pi3HUц показниюв контрольноi та do^idHux груп (р<0,05); ** вiрогiднiсmь рiзницi показниюв у порiвняннi з аритмогеном (р<0,05).
Таким чином, е Bci пщстави вважати, що ме-хашзм дм сполуки 5 7-р-гщрокси-у-(2 '-метилфентокси)пропт-8-амшоксантину склад-ний та обумовлюеться не тiльки антагонiстичною взаемодiею з Са2+, але й нормалiзацiею вмiсту в мiокардi адреналiну, норадреналшу, дофамiну та втручанням його в активнють ферментних систем, що беруть участь в метаболiзмi катехола-мiнiв.
Аналiзуючи антиаритмiчну дiю вивчаемоТ сполуки необхiдно вiдзначити участь ктькох ме-ханiзмiв в реалГзаци ТТ ефектiв. Вiдомо, що в fe-незi аритмiй, викликаних СаС12, серцевими глко-
зидами i адреналiном, лежать сшльш механiзми пiдвищення входу юшв Са2+ по повiльним каналам в клГтину i пiдвищення його концентраци призводить до пiдвищення збудливост мiокарду [1,3]. Отже, можна припустити, що антиаритмГч-ний ефект пов'язаний з обмеженням надхо-дження Са2+ в клiтину або з пщвищенням ефек-тивностi роботи Са2+-насосiв, що виводили над-лишок Са2+ з цитоплазми.
КрГм того, дiя сполуки на моделi адреналiнових аритмiй, здавалося б, може бути зумовлена зни-женням адренореактивносп мiокарду. Проте, бло-катори В-адренорецепторГв, так само як i iнгiбiтори Са2+-каналiв, мають негативну нотропну дiю. Не-обхiдно вщзначити збереження ЫотропноТ функцп мiокарду на фон введення дослщжуваноТ сполуки 5 та вщсутнють у неТ кардюдепресивного ефекту на фонi виразноТ антиаритмГчноТ flil".
Пiд впливом аконiтину вщбуваеться пору-шення процесiв шактиваци швидких Nа+-каналiв, пiдвищення Nа+-току починаеться з потенцiалiв, близьких до потенцiалiв покою i, вiдповiдно, знижуеться електрична стабтьнють кардюмю-цитiв. Отже, аконiтинова модель аритмш явля-еться найбiльш прийнятною для виявлення у сполуки здiбностi блокувати Nа+-канали. Наяв-нiсть антиаритмiчного ефекту у циклогексила-мино-3-метилксантину при акоштинових аритмГ-ях переконливо свщчить про те, що дiя препарату зумовлена блокадою натрiевих каналiв. Таким чином, найбiльш вiрогiдним мехашзмом антиа-ритмiчноТ дм циклогексиламино-3-метилксантину необхщно визнати блокаду швидких Nа+-каналiв сарколеми кардюмюцилв та iнгiбування Nа+/Са2+-обмiну.
Висновки
1. Похщш пурину 7-р-гщрокси-у-(2 ' -метилфенiлокси)пропiл-8-амiноксантин та 7-р-
гщрокси-у-(2 ' -метилфентокси)пропт-8-^ iзоламiноксантин (спол. 3 i 5) в дозГ 23,8 та 59,8 мг/кг вщповщно володшть антиаритмГчною ак-тивнГстю, виявляють антифГбриляторну i кардю-протекторну дГю, пщвищують електричну стабГ-льнГсть мГокарду.
2. АнтиаритмГчна активнГсть 7-р-гщрокси-у-(2 ' -метилфентокси)прошл-8-амшоксантину пере-вищувала референс-препарати прокаТнамщ та аймалГн на моделях акоштиновоТ, хлоридкальцГ-евоТ та адреналГнових аритмш, що свщчить про наявнють у цГеТ сполуки властивостей антиарит-мимв IA класу i наявностГ значноТ терапевтичноТ ширини.
3. МеханГзм антиаритмГчноТ дГТ 7-р-гщрокси-у-(2 ' -метилфенГлокси)пропГл-8-амГноксантину обу-мовлений не тГльки з блокадою Na+ каналГв про-вГдноТ системи мГокарду, посередшм шпбуван-ням виходу К+ Гз клГтини i блокуванням внутрш-ньоклГтинного Са2+ депо, але й нормалГзацГею вмГсту катехоламГнГв та Тх попередниш в мюка-рдГ, поруч з втручанням в активнГсть ферментних систем, що беруть участь в бютрансформа-цГТ катехоламГнГв.
Перспективи подальших дослiджень
7-р-гщрокси-у-(2 ' -метилфентокси)прошл-8-амГноксантин, як нетоксична сполука з кардюп-ротекторними властивостями, може стати дже-релом створення нового високоефективного та антиаритмГчного препарату.
Лтература
1. Митченко Е.И. Актуальные аспекты сердечно-сосудистого риска в городской популяции Украины / Е.И. Митченко, М.Н. Маме-дов, Т.В. [и др.] // Межд. журн. сердца и сосуд. забол. - 2014. -Т. 2, № 2. - С. 16-24.
2. Експериментальне вивчення антиаритмГчних та антифГбриля-торних лГкарських засобГв // ДоклшГчш дослщження лкарських засобГв: методичнГ рекомендацп / [Н.О. Горчакова, 1.С. Чекман, 1.А. Зупанець та Гн.; За ред. О.В. Стефанова]. - К. : Авщенна, 2001. - С. 210-222.
3. Кочерга В.И. Одновременная экстракция и флюориметричес-кое определение норадреналина, дофамина, серотонина и 5-оксииндолуксусной кислоты / В.И. Кочерга, И.В. Опентанова // Вопр. мед. химии. - 1980. - № 1. - С. 81-85.
4. Романюк Л.М. Комплексна оцГнка здоров'я населення УкраТни / Л.М. Романюк, Н.6. Федишин // Вюн. соц. ппени та оргашзацп охор. здоров'я УкраТни. - 2011. - № 1. - С. 13-18.
5. Самура И.Б. Антиаритмическая активность 8-замещенных 1-метил-7- р- гидрокси-у-(2'- метилфенилокси)пропилксантина / И.Б. Самура, Л.В. Григорьева // М-ли XXXII Всеукр. наук-практ. конф. з мГжнар. уч. ЛГки - людинг Суч. пробл. фармакотерапп i призначення лГкарських засобГв. - X. : НФаУ, 2015. - С. 345-349.
6. Громова О.И. Современные предикторы жизнеугрожающих аритмий / О.И. Громова, С.А. Александрова, В.Н. Макаренко [и др.] // Креатив. кардиология. - 2012. - № 2. - С. 30-46.
7. DeLago A. Aminophylline for prevention of bradyarrhythmias induced by rheolytic thrombectomy / A. DeLago, M. El-Hajjar, M. Kirnus // J. Invasive Cardiol. - 2008. - № 8 (Suppl A). - Р. 9A-11A.
8. Kumral A. Genetic basis of apnoea of prematurity and caffeine treatment response: role of adenosine receptor polymorphisms / A. Kumral, F. Tuzun, D.C. Yesilirmak [et al.] // Acta Paediatrica. -2012. - № 7 (101). - P. e299-e303.
9. Balain M. Management of apnoea and bradycardia in the newborn / M. Balain, S.Oddie // Pediatrics and Child Health. - 2014. - № 1 (24). - P. 17-22.
10. Preetham Kumar. Bradyarrhythmias in the Elderly / Kumar Preetham, F.M. Kusumoto, N. Goldschkager // Clin. Geriatr. Med. -
2012. - № 4 (28). - P. 703-715.
11. Daoulah A. Sleep apnea and severe bradyarrhythmia - an alternative treatment option: a case report / A. Daoulah, S. Ocheltree, S.M. Al-Faifi [et al.] // J. Med. Case. Rep. - 2015. - № 9 (15). - P. 113. - Режим доступу http://wwwjmedicalcasereports.com/content/9/1/113.
12. Sadaka F. Theophylline for bradycardia secondary to cervical spinal cord injury / F. Sadaka, S.K. Naydenov, J.J. Ponzillo // Neurocrit. Care. - 2010. - Vol. 13, № 3. - P. 389-392.
13. Sakamoto T. Sequential use of aminophylline and theophylline for the treatment of atropine-resistant bradycardia after spinal cord injury: a case report / T. Sakamoto, T. Sadanaga, T. Okazaki // J. Cardiol. - 2007. - Vol. 49, № 2. - P. 91-96.
14. Sanaei-Zadeh H. Can theophylline be an alternative antidote for amitriptyline toxicity? / H. Sanaei-Zadeh // Drug Chem. Toxicol. -
2013. - Vol. 36, № 1. - P. 133.
References
1. Mitchenko E.I. Aktual'nye aspekty serdechno-sosudistogo riska v gorodskoj populjacii Ukrainy / E.I. Mitchenko, M.N. Mamedov, T.V. [i dr.] // Mezhd. zhurn. serdca i sosud. zabol. - 2014. - T. 2, № 2. -S. 16-24.
2. Eksperimental'ne vivchennja antiaritmichnih ta antifibriljatornih likars'kih zasobiv // Doklinichni doslidzhennja likars'kih zasobiv: metodichni rekomendaci'' / [N.O. Gorchakova, I.S. Chekman, I.A. Zupanec' ta in.; Za red. O.V. Stefanova]. - K. : Avicenna, 2001. -S. 210-222.
3. Kocherga V.I. Odnovremennaja jekstrakcija i fljuorimetricheskoe opredelenie noradrenalina, dofamina, serotonina i 5-oksiindoluksusnoj kisloty / V.I. Kocherga, I.V. Opentanova // Vopr. med. himii. - 1980. - № 1. - S. 81-85.
4. Romanjuk L.M. Kompleksna ocinka zdorov'ja naselennja Ukraini / L.M. Romanjuk, N.S. Fedishin // Visn. soc. gigieni ta organizaci''' ohor. zdorov'ja Ukra'ini. - 2011. - № 1. - S. 13-18.
5. Camura I.B. Antiaritmicheskaja aktivnost' 8-zameshhennyh 1-metil-7- ß- gidroksi-y-(2'- metilfeniloksi)propilksantina / I.B. Camura, L.V. Grigor'eva // M-li HHXII Vseukr. nauk-prakt. konf. z mizhnar. uch. Liki - ljudini. Such. probl. farmakoterapii' i priznachennja likars'kih zasobiv. - H. : NFaU, 2015. - S. 345-349.
6. Gromova O.I. Sovremennye prediktory zhizneugrozhajushhih aritmij / O.I. Gromova, S.A. Aleksandrova, V.N. Makarenko [i dr.] // Kreativ. kardiologija. - 2012. - № 2. - S. 30-46.
7. DeLago A. Aminophylline for prevention of bradyarrhythmias induced by rheolytic thrombectomy / A. DeLago, M. El-Hajjar, M. Kirnus // J. Invasive Cardiol. - 2008. - № 8 (Suppl A). - R. 9A-11A.
8. Kumral A. Genetic basis of apnoea of prematurity and caffeine treatment response: role of adenosine receptor polymorphisms / A. Kumral, F. Tuzun, D.C. Yesilirmak [et al.] // Acta Paediatrica. -2012. - № 7 (101). - P. e299-e303.
9. Balain M. Management of apnoea and bradycardia in the newborn / M. Balain, S.Oddie // Pediatrics and Child Health. - 2014. - № 1 (24). - P. 17-22.
10. Preetham Kumar. Bradyarrhythmias in the Elderly / Kumar Preetham, F.M. Kusumoto, N. Goldschkager // Clin. Geriatr. Med. -
2012. - № 4 (28). - P. 703-715.
11. Daoulah A. Sleep apnea and severe bradyarrhythmia - an alternative treatment option: a case report / A. Daoulah, S. Ocheltree, S.M. Al-Faifi [et al.] // J. Med. Case. Rep. - 2015. - № 9 (15). - P. 113. - Rezhim dostupu http://www.jmedicalcasereports.com/content/9/1/113.
12. Sadaka F. Theophylline for bradycardia secondary to cervical spinal cord injury / F. Sadaka, S.K. Naydenov, J.J. Ponzillo // Neurocrit. Care. - 2010. - Vol. 13, № 3. - P. 389-392.
13. Sakamoto T. Sequential use of aminophylline and theophylline for the treatment of atropine-resistant bradycardia after spinal cord injury: a case report / T. Sakamoto, T. Sadanaga, T. Okazaki // J. Cardiol. - 2007. - Vol. 49, № 2. - P. 91-96.
14. Sanaei-Zadeh H. Can theophylline be an alternative antidote for amitriptyline toxicity? / H. Sanaei-Zadeh // Drug Chem. Toxicol. -
2013. - Vol. 36, № 1. - P. 133.
Реферат
МЕХАНИЗМ АНТИАРИТМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ 8-ЗАМЕЩЕННЫХ 7-Р-ГИДРОКСИ-у-(2 ' -МЕТИЛФЕНИЛОКСИ) ПРОПИЛКСАНТИНА
Самура И.Б., Григорьева Л.В., Самура Б.А.
Ключевые слова: метилксантины, адреналин, аритмии, катехоламины, прокаинамид, аймалин.
Актуальной проблемой современной фармации и медицины является поиск новых антиаритмических средств, которые не вызывают побочных эффектов. С целью поиска новых антиаритмических препаратов и изучения некоторых механизмов их действия, проведено исследование антиаритмической активности 8-замещенных 7-р-гидрокси-у-(2 ' -метилфенилокси) пропилксантина на моделях акони-тиновой, хлоридкальциевой и адреналиновой аритмий. Проведенные исследования показали, что наиболее перспективное соединение в данном ряду, 7-р-гидрокси-у-(2'-метилфенилокси) пропил-8-аминоксантин в дозе 59,8 мг/кг, снижало частоту случаев аритмий, удлиняло латентный период, уменьшало продолжительность аритмий, снижало процент погибших экспериментальных животных. Антиаритмическая активность 7-р-гидрокси-у-(2'-метилфенилокси) пропил-8-аминоксантина превышает таковую референс-препаратов прокаинамида и аймалина на моделях аконитиновой и хлоридкальциевой аритмий, что свидетельствует о наличии у данного соединения свойств антиаритмиков IA класса и наличии достаточно широкой терапевтической ширины. 7-р-гидрокси-у-(2'-метилфенилокси) пропил-8-аминоксантин, как нетоксичное соединение с антиаритмическими свойствами, может быть перспективным соединением для создания нового высокоэффективного антиаритмического препарата.
Summary
MECHANISM OF ANTI-ARRHYTHMIC ACTION OF 8-SUBSTITUTED 7- P-HYDROXY-y-(2 ' -METHYLPHENYLOXY)
PROPYLXANTHINES
Samura I.B., Grigorieva L.V., Samura B.A.
Key words: methylxanthines, adrenaline, arrhythmias, catecholamines, procainamide, ajmaline.
An urgent question of current pharmacy and medical science is searching for new anti-arrhythmic agents which would produce no or little side effects. The purpose of the paper was to carry out comparative study of the anti-arrhythmic activity of 8-substituted 7-p-hydroxy-y-(2'-methylphenyloxy) propylxanthines. The research results have been presented in the article in the models of the cardiac rhythm dysfunctions (aconitine, calcium chloride, and adrenaline). It has been proven that the most effective compound in this row is 7-p-hydroxyl-y-(2 ' -methylphenyloxy) propyl-8-aminoxanthine in a conditionally therapeutic dose of 59.8 mg/kg, which decreased the incidence of arrhythmia, has prolonged mean latency period (i.e. the interval
between injection and appearance of the first premature heart beat), reduces the duration of arrhythmia, decreases the percentage of mortality in experimental animals. It has been established that its antiarrhythmic activity exceeds reference medicines as novocainamide and ajmaline on the models of aconitine and calcium chloride arrhythmias indicating that the compound possesses properties of class 1A antiarrhythmics and has a wide therapeutic potential. 7-p-hydroxy-y-(2 ' -methylphenyloxy) propylxanthines is a non-toxic compound with antiarrhythmic properties which can be regarded as a new highly effective antiarrhythmic medicine.
УДК 616.071+ 616.379-008.64 Ткачук Ю.Л.
МОРФОЛОГ1ЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА СУДИН ГЕМОМ1КРОЦИРКУЛЯТОРНОГО РУСЛА КОРИ НАДНИРКОВИХ ЗАЛОЗ ПРИ ЦУКРОВОМУ Д1АБЕТ1 ТА ЙОГО КОРЕКЦП
ДВНЗ «1вано-Франквський нацюнальний медичний ушверситет»
Робота присвячена питанням вивчення морфофункцональних зм/'н судин гемомiкроциркуляторного русла кори надниркових залоз при експериментальному цукровому д'абет'! та при його корекцн. Встановлено, що на 56-у добу проmiкання експериментального цукрового д'абету розвиваються вираженi ознаки д'абетичноï м'1кроанг'юпати, як характеризуються звуженням просвту артерол i капiлярiв та дилята^ею венул. Морфологiчно д'абетична м'1кроанг'1опат'1я проявляеться набряком та руйнуванням мембранних структур ендотел/'оцит/'в, потовщенням базальноУ мембрани, пору-шенням кровотоку. Щоденн ¡'н'екцй' ексенатиду призводять до нормалiзацiï р'тн'т глюкози i глкози-льованого гемоглобну в кровi, в'дновлення морфометричних показниюв i ультраструктурно'1 будо-ви стнки судин гемомiкроциркуляmорного русла рiзних зон кори надниркових залоз. Ключов1 слова: м1кроциркуляторне русло, наднирков1 залози, цукровий д1абет, ексенатид.
У сmаmmi використано маmерiал дисертащйного дослiдження, яке виконуеться вiдповiдно до плану 1вано-Франювського национального медичного ушверситету i е частиною науково-дослiдноï роботи кафедри анатомп людини, оперативноÏ хiрургíí та mопографiчноï анатом!)' «Опmимiзацiя комплексного лкування морфолоячних ушкоджень травно'1, ендокринноУ та сечос-татево!' систем при цукровому дiабеmi» (№ держ. реестрац/У 0113U000769).
Вступ ЦД та його корекци.
На даний час цукровий дiабет (ЦД) е одшею з Матерiали та методи дослщження
найбтьш актуальних проблем кл^чноТ медицини, що зумовлено широкою поширенютю, кл^ч-ним полiморфiзмом, тяжкютю ускладнень даного захворювання. Найбтьш небезпечним для жит-тя ускладненням ЦД е ураження судин, що розвиваються у 80-100% хворих [1]. Згщно статис-тичних даних ВООЗ, за останш 90 ромв смерт-нють вщ судинних ускладнень зросла iз 21,2% до 77% [3]. Тому актуальним е дослщження змш гемомiкроциркуляторного русла (ГМЦР) при цукровому дiабетi i його корекци' ексенатидом. За даними л^ературних джерел [2, 6, 8], ексенатид е антидiабетичним препаратом-
iнкретомiметиком, а саме, агонют глюкагонопо-дiбного пептиду-1. Цими авторами доведено, що даний препарат достовiрно пщвищуе 1-шу i 2-гу фази секреци шсулшу при пперглкеми', сприяе зменшенню маси тта хворих, знижуе рiвень три-глицеридiв, липопротеТшв низькоТ щтьносп, а також дiастолiчний тиск i пщвищуе рiвень лтоп-ротеТшв високоТ щтьносл [7] у пацiентiв iз цук-ровим дiабетом 2-го типу. Проте вiдсутнi данi про вплив цього препарату на судини ГМЦР.
Мета до^дження
Мета дослiдження - встановити морфолопчш особливостi перебудови судин ГМЦР кори надниркових залоз щурiв при стрептозотоциновому
У робот використано статевозр^ щури-самцi л i н iï Вютар, якi подiлялися на 3 групи: 1 - контрольна (5 тварин), 2 - 6 тварин з модельованим стрептозотоциновим дiабетом, 3 - 12 тварин з модельованим стрептозотоциновим дiабетом, як отримували антидiабетичну терашю. Експе-риментальний ЦД (ЕЦД) у тварин 2-ï i 3-ï груп моделювали одноразовим внутршньоочеревин-ним введенням стрептозотоцину (розчиненого в 0,1 М цитратному буферному розчиш з рН 4,5) в дозi 6 мг на 100 г маси. Контрольна груш тварин у ешвалентнш дозi внутрiшньоочеревинно вводили 0,1 М цитратний буфер з рН 4,5. Тварини 3-ï групи з 14-го дня розвитку ЦД отримували антидiабетичну терашю: 3а пщгрупа (6 тварин) отримувала ш'екци ексенатиду (препарат «Бае-та») по 0,04 мкг/100 г маси тiла один раз на добу пщшкрно, 3б пiдгрупа - iн'екцiï iнсулiну гларпну пiдшкiрно (3 ОД/день). Евтаназiю тварин проводили пщ тiопенталовим наркозом шляхом дека-пiтацiï з наступним забором кровi в пробiрку для бiохiмiчних дослiджень.
Рiвень глюкози визначали з краплi кровi хвос-товоТ вени за допомогою тест-смужок на глюко-метрi фiрми "Асси-CheC (Ымеччина). Рiвень mi-козильованого гемоглобiну (НЬА 1с) в кровi визначали в сертифкованш лабораторiï «Дiамеб» за допомогою дiагностичного набору «ACCENT-
