CC BY
15
УДК 615.31:547.857.4]:615.322
Самура 1.Б., Григор'ева Л.В., Романенко М.1.
ВИВЧЕННЯ АНТИАРИТМ1ЧНО1 АКТИВНОСТ1 1,8-ДИЗАМ1ЩЕНИХ ТЕОБРОМ1НУ
Запорiзький державний медичний уыверситет Харкiвський нацiональний унiверситет iменi В.Н. Каразша
З метою пошуку нових антиаритм'чних лiкарських засоб/'в та вивчення певних механ1'зм1в Ух ди здш-снили досл'дження антиаритм'чно)' активност'! 1,8-дизамiщених теобромну на моделях хлоридка-льцево), адреналново)' та строфантиново) ариmмiй. Проведен досл'дження виявили, що найбльш перспективна сполука в даному ряд'!, 1-бензил-8-морфолiнотеобромiн (спол. 5) в дозi 10,5 мг/кг, зменшувала к'тьк'ють випадк'т строфантиновоТ, хлоридкаль^ево)' та адреналново)' ариmмiй, подо-вжувала латентний перод, скорочувала тривалост/ аритми, зменшувала в'дсоток летальних нас-л'дк'т серед експериментальних тварин. Антиаритм'чна активнсть сполуки 5 перевищувала ре-ференс-препарати прокаТнам'д та аймалн на зазначених моделях аритмiй, пдтверджуючи, що сполука мае властивост/ антиаритмиков класу 1А / характеризуеться наявнстю значно) терапе-втичноТ ширини. Механ/'зм антиаритм'нноТ ди дано) сполуки обумовлений не тльки блокадою Na+ канал'т про&дно)' системи мокарду, але й нормалiзацiею вмсту катехоламМв та )х попередниюв в мюкард'1, втручанням в активнсть ферментних систем, що беруть участь в метабол'зм'! катехо-ламiнiв. Сполука 1-бензил-8-морфолiнотеобромiн, як нетоксична речовина з антиаритмiчними властивостями, може стати джерелом створення нового високоефективного антиаритмiчного препарату.
Ключов1 слова: метилксантини, адренал1н, аритми, катехоламши, прокашамщ, аймалш.
Дана робота е фрагментом НДР ЗДМУ «Синтез, фiзико-хiмiчнi i бiологiчнi властивот ксантинових ксенобютиков», № держ. реестрацп 1H15.00.02.01.
Вступ
Серцево-судинн захворювання е одшею з найактуальшших проблем сучасно' медицини у зв'язку з високою смертнютю, швалщнютю та високими затратами на лкування та профтакти-ку. Важливою проблемою терапп невщкладних сташв е усунення злоякюних аритмш, коли прогноз несприятливий, а цтями лкування е припи-нення пароксизмiв i подовження життя [1]. Устхи сучасно' медицини в значнш мiрi обумовлен за-стосуванням нових високоефективних фармако-лопчних засобiв, впровадженням нових клаав препара^в, якi дiють на рiзних етапах патогенезу та оптимiзують метаболiзм в мiокардi, що дае змогу призупинити прогресування хрожчноТ сер-цево' недостатностi [4,5,12].
Поряд з позитивними терапевтичними властивостями бтьшють антиаритмiчних засобiв (ААЗ) проявляють ряд негативних ефекпв: во-лодiють аритмогенними властивостями, пригш-чують iнотропну функцш серця, що манiфестуе падiнням артерiального тиску, розвитком серце-во' недостатносп, оказують депресивну дiю, ви-зивають психотичн реакцй' з продуктивною симптоматикою. Актуальнють цiеT теми обумовлена обмеженим асортиментом ефективних i безпеч-них ААЗ i свiдчить про доцтьнють пошуку нових нетоксичних ААЗ, як не пригнiчують скоротливу функцш мiокарду. Тому актуальною проблемою сучасно' експериментально' фармакологи е по-шук високоефективних антиаритмiчних препара-тiв з низькою токсичнютю та широкою фармако-динамiкою. Проблема пошуку бiологiчно актив-них сполук серед похiдних метилксантину актуальна i перспективна. 1нтерес до метилксантинiв як до антагошспв аденозинових рецепторiв зна-
чно збтьшився в останнi роки у зв'язку з визна-ченням важливо' ролi аденозину в патогенезi аритмiй в експериментах ¡п уЫо та ¡п у'Лго на моделях експериментально' ппоксп та iнфаркту мь окарду. [9,6,11].
Похщы пурину е природними метабол^ами i беруть активну участь у регуляцп рiзних фiзiоло-пчних процесiв. У рядi дослiджень показано, що деяк похiднi пурину виявляють антиаритмiчнi властивостi [7,8,9,10,13].
Мета дослщження
Вивчення антиаритмiчноТ активностi вперше синтезованих 1,8-дизамщених теобромiну (табл. 1) та вивчення певних механiзмiв 'х антиаритмн чно' дм на експериментальних моделях аритмш [2].
Об'ект i методи дослiдження
В експериментах використовували 155 бтих безпородних щурiв-самцiв, якi утримувались у вiварil при вiльному доступ до ''ж (стандартний корм) i води, при природнiй змiнi дня i ночi. Тва-рини були отриман з розплiднику ДУ «1нститут фармакологи i токсикологи АМН Укра'ни». Усi експериментальнi процедури виконували вщпо-вiдно до «Положення про використання тварин в бюмедичних дослiдах». Об'ектом дослщжень були 5 сполучень ряду 1,8-дизамщених теобро-мiну (спол. 1-5, табл. 1). Синтез речовин здшс-нено на кафедрi бюлопчноТ хiмil Запорiзького державного медичного ушверситету професо-ром Романенко М.1. (зав. кафедри професор Александрова К.В.). Структура синтезованих речовин пщтверджена за допомогою сучасних фн зико-хiмiчних методiв елементного аналiзу, УФ-, 1К-, ПМР- i мас-спектрометричних методiв, а чи-
стота контролювалась методом тонкошаровоТ хроматографп. ЛД50 обчислювали за методом Лiтчфiлда i Уткоксона з застосуванням критерiю
2
X . Згщно з класифiкацieю К.К. Сидорова, вс до-слiджуванi сполуки вщносяться до малотоксич-них речовин (ЛД50 = 343,5-655,0 мг/кг).
Таблиця 1
Х1м1чна структура 1,8-дизамщених теобромну
Спол. № R R1 ЛД50(М ± m)
1 бензил (морфолт-1'-этил)амшо 435,0 ± 18,5
2 бензил (у-морфолт-1'-пропил)амшо 343,5 ± 16,8
3 бензил (3', 5'-диметилшразолил-1') 655,0 ± 28,3
4 1-п-метилбензил (3', 5'-диметилшразолил-1') 610,5 ± 23,4
5 бензил морфолшо 525,0 ± 21,1
Антиаритмiчну активнють 1,8-дизамiщених теобромшу вивчали на моделях порушення сер-цевого ритму (адреналiнова, строфантинова та хлорГдкальцГева) шляхом внутрiшньовенного уведення аритмогешв: адреналiну гiдрохлориду - у дозi 220 мг/кг, строфантину - 450 мг/кг i каль-цiю хлориду - 250 мг/кг, наркотизованим (гексе-нал у дозi 60 мг/кг пщшмрно) нелiнiйним щурам-самцям вагою 180-250 г. Як контроль використо-вували штактних чи адаптованих тварин, яким внутрГшньовенно уводили 0,9% розчин натрш хлориду (0,1 мл/100 г) [2]. Дослщжуваш речови-ни уводили в дозi 0,05 ЛД50 у виглядi 0,75% водяного розчину. Сполуки 1-5 та препарати порн вняння прока'шамщ та аймалiн уводили в ефек-тивних дозах за 5 хвилин до моделювання ари-тмiй або на фонi розвиненоТ аритмп. В кожнiй експериментальнiй груп було 7 пiддослiдних тварин. ЕКГ реестрували через 3 хвилини в II стандартному вщведены до 2-оТ години включно на апаратi ЕЕГП4-02. Пiдраховували частоту надшлуночкових (фiбриляцiя передсердя, над-шлуночкова пароксизмальна тахiкардiя) i шлу-ночкових (шлуночкова екстрасистолiя, шлуноч-кова тахiкардiя, фiбриляцiТ шлуночкiв) у кожнш групi експерименту. Оцiнку антиаритмичних вла-стивостей дослiджуваних сполук проводили за наступними критерiями: частота випадш та тяж-кiсть аритмiй на тлГ застосування вивчаемоТ сполуки, здатнють сполуки вiддаляти початок арит-мп, тривалiсть життя тварин, вщсоток виживано-стi пiддослiдних тварин.
Оцшку антиаритмiчних властивостей дослн джених сполук проводили за наступними крите-рiями: частота випадкiв виникнення аритмiй на
Антиаритм1чна активнють 1,8
фон дослщжуваних сполук, здатнiсть сполук вiддаляти початок аритмш, впливати на трива-лють життя дослiджуваних тварин, виживанiсть шддослщних тварин.
Оскiльки СаС12 та адреналiновi аритмГТ мають переважно адренергiчних характер, було дослГ-джено вмгст адреналшу, норадреналiну, ДОФА i дофамiну в мюкардГ до та пгсля застосування дослщжуваних сполук. пгсля декапггаци у тварин вий-мали мюкард з грудноТ клГтки та розмщували його у рГдкому азотГ. ПГсля цього на льоду подрГбнюва-ли та готовили гомогенат для визначення рГвню катехоламУв [3]. ВмГст катехоламУв вичислюва-ли спектрофлюорометричним методом на флюо-рометрГ Ф-3, з'еднаним з стабтГзатором ВС-9.
Статистичну обробку результатГв експериме-нтГв здГйснювали за допомогою програм для ме-дико-бГологГчних дослщжень 3di 7m з пакету BMDP (BMDP Statistical Software).
Результати дослщжень та 1х обговорення
ПГсля введення щурам строфантину порушення ритму виникали шсля латентного перюду 137±18 сек. Розвивалися надшлуночковГ i шлу-ночковГ екстрасистоли (83%), порушення атрю-вентрикулярноТ проводимостГ, шлуночкова тахн кардГя (77,8%) та фибрГляцГя шлуночкГв (22%). Тривалють порушень ритму склала 7,3±1,2 хвилин, 89% тварин загинуло, 11% вижило у зв'язку з обратимютю аритмш. АналГз одержаних результатГв на строфантиновш моделГ аритмГТ (табл. 2, рис. 1) показав, що деякГ 1,8-дизамГщенГ теобромшу володшть антиаритмГчними власти-востями.
Таблиця 2
-дизам1щених теобромну на моделi строфантинових аритм1й
Сполука Доза, Латентний ТривалГсть АритмГТ
№№ мг/кг перюд, хвил. аритмГй, хвил. всього ФШ
Контроль - 3,46 ± 0,3 8,4 ± 1,2 6 6
ПрокаТнамщ 20,0 4,1± 0,12* 4,3 ± 0,3* 1* 0*
Аймалш 2,0 3,82± 0,3* 5,3 ± 0,3* 1* 1*
1 8,7 3,1 ± 0,3 5,6 ± 0,85 4 4
2 6,9 4,2 ± 0,4 4,8 ± 0,6 5 4
3 14,0 5,7 ± 0,3* 3,3 ± 0,4* 2* 2*
4 12,2 3,2±0,6 6,7± 0,3 1* 0*
5 10,5 6,8 ± 0,2* 2,5 ± 0,6* 1* 0*
Прим1тка: * - рiзниця вiрогiдна при p< 0,05.
Рис. 1. Вплив 1,8-дизамщених теобромну на виникнення строфантинових, хлоридкальцевих та адренал1нових аритмш.
серцевий ритм в 80% випадш, аймалш - в 100% випадш. Антиари^чна дiя сполуки 5 су-проводжувалась збтьшенням тривалосп життя експериментальних тварин. В групах тварин, що отримали сполуки 3 i 5, уа тварини вижили, сполуки 1, 2 i 4 - вижило 50,1-66,7% тварин. Мшн мальну антиаритмiчну на моделi строфантинових аритмiй проявила сполука 1, що мае у 8-му положены (морфолт-1'-етил)амшовий радикал. Уведення у восьму позицш (у-морфолт-1'-пропил)амiногрупи та (3', 5'-диметилтразолилу-1') (сполуки 2 i 3 вiдповiдно) затримувало виник-нення порушень серцевого ритму у експеримен-тальних тварин в 1,7 та 2,3 рази, що перевер-шувало недостовiрно антиаритмiчну дiю препарат порiвняння аймалiну та прока'намщу.
Аналiз отриманих результатiв показуе, що пь сля уведення кальцiю хлориду через 3,28 ± 0,3 хвилин виникали шлунковi аритми: полiтопна шлункова екстрасистолiя (100% випадкiв), шлун-кова тахiкардiя (66,7%), фiбриляцiя шлуночкiв (100%), що рееструвались на протязi 4-5 хвилин (табл. 3).
Найбтьшу антиаритмiчну активнють проявила сполука 5, що мютить у положеннi 1 бензило-вий, а в 8-му положены морфолшовий замшни-ки, що сприяло бтьш пiзньому початку аритмiй, подовжувало латентний перiод в 1,7 рази. У по-рiвняннi з контролем тривалють аритми зменшу-валась у 2,8 рази та 1,3 i 1,4 рази у порiвняннi з прока'шамщом та аймалiном вiдповiдно. Встано-влено, що профiлактичне введення щурам сполуки 5 в дозi 10,5 мг/кг в 100% випадш попере-джувало виникнення незворотнiх порушень сер-цевого ритму у щурiв та |'х загибель. Так, число злоякюних шлуночкових аритмiй знизилося з 83% до 10,6%. Порушення ритму у виглядi екст-расистолп (26,3%) виникали значно шзшше контролю (144±21 сек), тривалiсть 1'х була в 2,3 рази меншою (2,7 хвилин) i вони не носили загрозли-вий для життя характер. Сполука 5 не ттьки по-переджувала, але й вiдновлювала ритм i усува-ла порушення серцево' дiяльностi, викликано' строфантином в 100% випадш через 21 ±3 секу-нди з моменту введення препарату в дозi 59,8 мг/кг. Новока'шамщ в дозi 20 мг/кг нормалiзував
Таблиця 3
Антиф1бриляторна активнють 1,8-дизам1щених теобромну на модел/' СаС12 аритм1й
Сполука Доза, Латентний Тривалють Аритми
№№ мг/кг перюд, хвил. аритмш всього ФШ
Контроль - 3,3 ± 0,3 4,3 ± 1,2 6 6
Прока'шамщ 20,0 6,1 ± 0,4* 3,3 ± 0,4* 2* 0*
Аймапiн 2,0 4,8±0,3* 2,1±0,2* 1* 1*
1 8,7 3,8 ± 0,4 3,4 ± 0,3 4 2*
2 6,9 4,7 ± 1,4 3,6 ± 0,8 5 2*
3 14,0 5,8 ± 1,2* 3,0 ± 0,5* 1* 0*
4 12,2 4,0±0,2 3,5±0,4 4 0*
5 10,5 6,7 ± 1,4* 1,8 ± 0,89 0* 2*
Прим1тка: * - р1зниця в1рог1дна при р< 0,05.
На моделi хпоридкаль^евих аритмш виявле-но антифiбриляторну активнiсть в уах сполуках, що вивчалися. Профiлактичне уведення сполук 1-5 затримувало виникнення аритмш i подовжувало латентний перюд машфестаци аритмiй у 1,2-1,7 рази. Серед дослщжених 1,8-
дизамiщених теобромшу на моделi хлоридкаль-^ево' аритмш сполука 5 продемонструвала ан-тифiбриляторну активнiсть, що не поступалась референс-препаратам прока'шамщу та аймалiну.
Пiсля введення кальцш хлориду в першi 3060 сек. розвивалися шлуночковi аритми: пол^-
ропнi шлуночкова екстрасистолiя (75%), епiзоди шлуночковоТ тахкарди (62,5%), фiбриляцN шлу-ночкiв (31,25%) i тривали до 5 хвилин. Поперед-не введення 1-бензил-8-морфолiнотеобромiну (сполука 5) запоб^ало розвитку аритмiй. Повто-
Антифiбриляторна активнсть
рне введення кальцш хлориду через 30 хвилин викликало типовi для нього порушення ритму.
Було встановлено, що сполука 5 виявляе ак-тивнють на моделях адреналшовоТ аритми (рис. 1, табл. 4).
Таблиця 4
1,8-дизамщених теобромЫу на модел'1 адреналНових аритмй
Сполука Доза, Латентний Тривалють Аритмп
№№ мг/кг перюд, хвил. аритмш всього ФШ
Контроль - 1,2 ± 0,3 4,3 ± 0,6 5 5
НовокаТнамщ 20,0 2,4 ± 0,2* 3,3 ± 0,4 2* 2*
Аймалiн 2,0 2,6 ± 0,3* 2,1±0,2* 1* 2*
1 8,7 1,4 ± 0,12 4,6 ± 0,3 3 3
2 6,9 1,2 ± 0,4 4,2 ± 0,8 5 4
3 14,0 2,0 ± 1,2* 2,0 ± 0,5* 2* 0*
4 12,2 4,0 ± 0,2 4,5±0,4 4 3
5 10,5 2,5 ± 0,4* 1,8 ± 0,89 1* 1*
Примiтка: * - рiзниця вiрогiдна при р< 0,05.
Пщ впливом адреналшу пдрохлориду вини-кали як надшлуночковi ^бриля^я передсердь 31,25 %, надшлуночкова пароксизмальна тахн кардiя -11,1 %), так i шлуночковi (полiтопна шлуночкова екстрасистолiя - 66,7%, шлуночкова тахiкардiя - 77,8% та фiбриляцiя шлуночкiв -22,2%) порушення ритму. В окремих випадках вщзначали розвиток шлуночковоТ екстрасистолп (14,3%), що трансформувалися у шлуночковi та-хкардш (10%) i фiбриляцiю шлуночкiв (5%). По-мiрну антиаритмiчну дiю проявила сполука 3, що подовжувала латентний перюд в 1,6 рази, уко-рочувала тривалiсть аритмiй (в 2,2 рази) та по-переджала розвиток фiбриляцiТ шлуночкiв в 57,17% випадш. Помiрну активнiсть проявила сполука 2, що не попереджала виникнення аритми при уведеннi аритмогену, але дектька пщ-вищувала виживанiсть пщдослщних щурiв до 57,1% (15,7% в контрольному дослщ^.
В окремiй серп експериметчв, виконаних на iнтактних тваринах, наркотизованих гексеналом, ми дослщжували вплив сполуки 5 на електрофн зюлопчы процеси в мiокардi. На протязi 30 хвилин пiсля ш'екцп сполуки, що вивчалася, в дозi 59,8 мг/кг статистично значених змш бюелектри-чноТ активностi мiокарду не виявлено. Треба за-значити, що сполука 4 не порушуе процеав ре-полярiзацiТ шлуночкiв, на ТТ фонi тривалiсть еле-
ктричноТ систоли i систолiчний показник зали-шалися стабiльними.
Результати цього дослiдження свщчать про наявнiсть у сполуки 5 антиаритмiчних властиво-стей, завдяки яким ця сполука метабол^ньоТ природи сприяе пщвищенню стiйкостi мiокарду до аритмогенних впливань. Важливим моментом являеться вплив на кiнцевi результати дослн дження - смертнють та виразнiсть симптоматики. Так, виживанють тварин склала: на моделi строфантинових аритмiй - 85%, СаС12-iндукованих аритмiй - 100%, адреналшових ари-тмiй - 85%. Таким чином, сполука 5 виявила не ттьки антиаритмiчнi властивосп, але й кардюп-ротекторний ефект на моделях строфантиновоТ, хлоридкальцiевоТ та адреналшовоТ' аритмш. На тлi дм ^еТ сполуки аритмiТ або не виникали, або виникали значно шзшше, тривалють Тх була ме-ншою i вони носили менш загрозливий для жит-тя характер.
При вивченн вмiсту катехоламiнiв та Тх попе-редникiв в мiокардi штактних щурiв, а також щу-рiв пiсля розвитку СаС12 аритмiй виявлено пщ-вищення рiвню вмiсту адреналшу на 78,5%, адреналшу на 125,6%, зниження вмюту дофамшу на 46,7% шсля уведення аритмогену (р<0,05). Рiвень ДОФА (0,217±0,12) вiрогiдно не змшюва-вся (р>0,05) (табл. 5).
Таблиця 5
Вмст катехоламiнiв та Тх попередниюв в мiокардi профлактичному уведеннi 1-бензил-8-морфолiнотеобромiну
Сполука Доза, мг/кг Адреналш, ^г/кг Норадреналiн, ^г/кг Дофамiн ^г/кг ДОФА, ^г/кг
3 + СаС12 14,0+250,0 0,1722±0,03** 1,531±0,02** 6,322±0,142** 0,242±0,021
5 + СаС12 10,5+250,0 0,1533±0,2** 1,269±0,04** 6,272±0,122** 0,219±0,031
СаС12 250,0 0,2342±0,04* 2,432±0,06* 3,342±0,171* 0,218±0,015
Контроль - 0,1312±0,01 1,078±0,05 6,272±0,216 0,214±0,01
Примтка: * вiрогiднiсть рiзницi показниюв контрольноТ та досл'дних груп (р<0,05); ** вiрогiднiсть рiзницi показниюв у порiвняннi з аритмогеном (р<0,05).
Обчислення коефiцiентiв конверсп СаС12-шдукованоТ фибртяцп шлуночмв указуе на змшу активносп процеав, вщповщальних за метабо-лiзм бюгенних амiнiв декарбоксилування ДОФА, гiдроксилування дофамшу i метилювання нора-дреналiну. Уведення сполуки 5 перед ш'ек^ею СаС12 нормалiзуе як вмiст, так i метаболiзм бю-
генних амiнiв.
Аритми - це результат змiни основних функ-цiй серця: автоматизму, збудливост i провщнос-тi. Вони розвиваються при порушеннi форму-вання потен^алу дм клiтини i змiнi швидкост йо-го проведення в результат порушення функцю-
нування К+, Na+ та Ca2+ каналiв. Порушення ак-тивност К+, Na+ та Ca2+ каналiв залежить вiд симпатично' активностi, рiвня ацетилхолшу, хо-лiнергiчних М2-рецепторiв, АТФ.
Bci дослiджуванi сполуки знижували частоту серцевих скорочень вщ 12 до 18%, подовжували перiод P-Q, тривалiсть комплексу QRS та штер-валу Q-T. Найбтьшу негативну хронотропну дiю i значне подовження перюду P-Q продемонстру-вала сполука 5. Вплив дослщжених сполук на параметри ЕКГ свщчить, що активнiсть сполуки 5 схщна з активнiстю класу 1A антиаритмiчних засобiв за класифiкацieю Воген-Вiльямса, для якого е типовим подовження iнтервалiв P-Q i Q-T, i розширення комплексу QRS.
Аналiзуючи антиаритмiчну дiю вивчаемо'Т сполуки, необхiдно вщзначити участь кiлькох механiзмiв в реалiзацil ТТ ефектiв. Вiдомо, що в ^енез1 аритмiй, викликаних СаС12, серцевими mi-козидами i адреналiном, лежать сшльы мехашз-ми пiдвищення входу юыв Са2+ по повiльним каналам в кл^ину i пщвищення його концентрацп призводить до пщвищення збудливост мюкар-ду[6, 3]. Отже, можна припустити, що антиарит-мiчний ефект пов'язаний з обмеженням надхо-дження Са2+ в клiтину або з пщвищенням ефек-тивностi роботи Са2+-насоав, що виводили над-лишок Са2+ з цитоплазми.
Таким чином, е вс пiдстави вважати, меха-нiзм дм сполуки 5 складний та обумовлюеться не тiльки антагонютичною взаемодiею з Са2+, але й нормалiзацiею вмiсту в мiокардi адреналшу, но-радреналiну, дофамiну та втручанням в актив-нiсть ферментних систем, що беруть участь в метаболiзмi катехолам^в. Крiм того, дiя сполуки на моделi адреналiнових аритмiй, здавалося б, може бути зумовлена зниженням адренореакти-вност мiокарду. Проте, блокатори В-адренорецепторiв, так само як i шпбтори Са2+-каналiв, мають негативну iнотропну дiю. Необ-хщно вiдзначити збереження шотропно'Т функц^ мюкарду на фонi введення дослщжувано'Т сполуки 5 та вщсутнють у не' кардюдепресивного ефекту на фон виразно'Т антиари^чноТ дм.
Висновки
1. Деяк похiднi 1,8-дизамiщених теобромiну володшть антиаритмiчними властивостям, вияв-ляють антифiбриляторну i кардiопротекторну дiю, пiдвищують електричну стабiльнiсть мiокарду.
вищувала референс-препарати прока'намщ та аймалiн на моделях строфантиновоТ, хлоридка-ль^ево'Т та адреналiнових аритмш, що свiдчить про наявнiсть у ^е'Т сполуки значно'Т терапевтич-но'Т ширини.
3. Механiзм антиаритмiчноТ дм сполуки 5 обу-мовлений не ттьки блокуванням внутршньокпн тинного Са2+ депо, але й нормалiзацiею вмюту катехоламiнiв та Т'х попередникiв в мюкарду втручанням в активнють ферментних систем, що беруть участь в метаболiзмi катехоламiнiв. Перспективи подальших дослiджень Сполука 1-бензил-8-морфолiнотеобромiн, як нетоксична речовина з антиаритмiчними власти-востями, може стати джерелом створення нового високоефективного антиарт^чного препарату.
Лтература
1. Громова О.И. Современные предикторы жизнеугрожающих аритмий / О.И. Громова, С.А. Александрова, В.Н. Макаренко [и др.] // Креатив. кардиология. - 2012. - № 2. - С. 30-46.
2. Експериментальне вивчення антиаритилчних та анти(^бриля-торних лкарських засобiв // Докшшчш дослщження лкарських засобiв: методичнi рекомендацп / за ред. О.В. Стефанова. - К. : Авщенна, 2001. - С. 210-222.
3. Кочерга В.И. Одновременная экстракция и флюориметричес-кое определение норадреналина, дофамина, серотонина и 5-оксииндолуксусной кислоты / В.И. Кочерга, И.В. Опентанова // Вопр. мед. химии. - 1980. - № 1. - С. 81-85.
4. Митченко Е.И. Актуальные аспекты сердечно-сосудистого риска в городской популяции Украины / Е.И. Митченко, М.Н. Маме-дов [и др.] // Межд. журн. сердца и сосуд. забол. - 2014. - Т. 2, № 2. - С. 16-24.
5. Романюк Л.М. Комплексна оцшка здоров'я населення УкраТ'ни / Л.М. Романюк, Н.6. Федишин // Вюн. соц. ппени та оргашзацп охор. здоров'я УкраТ'ни. - 2011. - № 1. - С.13-18.
6. Daoulah A. Sleep apnea and severe bradyarrhythmia - an alternative treatment option: a case report / A. Daoulah, S. Ocheltree, S.M. Al-Faifi [et al.] // J. Med. Case. Rep. - 2015. - № 9(15). - P.113.
7. DeLago A. Aminophylline for prevention of bradyarrhythmias induced by rheolytic thrombectomy / A. DeLago, M. El-Hajjar, M. Kirnus // J. Invasive Cardiol. - 2008. - № 8 (Suppl A). - Р. 9A-11A.
8. Kumral A. Genetic basis of apnoea of prematurity and caffeine treatment response: role of adenosine receptor polymorphisms / A. Kumral, F. Tuzun, D.C. Yesilirmak [et al.] // Acta Paediatrica. -
2012. - № 7 (101). - P. e299-e303.
9. Munisha B. Management of apnoea and bradycardia in the newborn / B. Munisha, S. Oddie // Pediatrics and Child Health. - 2014. - № 1(24). - P.17-22.
10. Preetham K. Bradyarrhythmias in the Elderly / K. Preetham, F.M. Kusumoto, N. Goldschkager // Clin. Geriatr. Med. - 2012. - № 4 (28). - P. 703-715.
11. Sadaka F. Theophylline for bradycardia secondary to cervical spinal cord injury / F. Sadaka, S.K. Naydenov, J.J. Ponzillo // Neurocrit Care. - 2010. - Vol. 13, № 3. - P.389-392.
12. Sakamoto T. Sequential use of aminophylline and theophylline for the treatment of atropine-resistant bradycardia after spinal cord injury: a case report / T. Sakamoto, T. Sadanaga, T.Okazaki // J. Cardiol. - 2007. - Vol. 49, № 2. - P. 91-96.
13. Sanaei-Zadeh H. Can theophylline be an alternative antidote for amitriptyline toxicity? / H. Sanaei-Zadeh // Drug Chem. Toxicol.
2013. - Vol. 36, №1. - P.133.
2. Антиаритмiчна активнють сполуки 5 переРеферат
ИЗУЧЕНИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ 1,8-ДИЗАМЕЩЕННЫХ ТЕОБРОМИНА Самура И.Б., Григорьева Л.В., Романенко Н.И.
Ключевые слова: метилксантины, адреналин, аритмии, катехоламины, прокаинамид, аймалин.
С целью поиска новых антиаритмических препаратов и изучения некоторых механизмов их действия проведено исследование антиаритмической активности 1,8-дизамещенных теобромина на моделях хлоридкальциевой, адреналиновой и строфантиновой аритмий. Проведенные исследования показали, что наиболее перспективное соединение в данном ряду, 1-бензил-8-морфолинотеобромин
(соед. 5) в дозе 10,5 мг/кг снижал частоту хлоридкальциевых, адреналиновых и строфантиновых аритмий, удлиняло латентный период, уменьшало продолжительность аритмий и снижало процент погибших экспериментальных животных. Установлено, что антиаритмическая активность соединения 5 превышает таковую референс-препаратов прокаинамида и аймалина на указанных моделях аритмий, подтверждая, что соединение обладает свойствами антиаритмиков класса 1А и характеризуется наличием значительной терапевтической ширины. Механизм антиаритмического действия данного соединения обусловлен не только блокадой Na+ каналов проводящей системы миокарда, но также нормализацией содержания катехоламинов и их предшественников в миокарде, вмешательством в активность ферментных систем, участвующих в метаболизме катехоламинов. Соединение 1-бензил-8-морфолинотеобромин, как нетоксичное вещество с антиаритмическими свойствами, может быть перспективным для создания нового высокоэффективного антиаритмического препарата.
Summary
ANTI-ARRHYTHMIC ACTIVITY OF 1, 8-DISUBSTITUTED COMPOUND OF THEOBROMINE Samura I.B., Grigorieva L.V., Romanenko M.I.
Key words: methylxanthines, adrenaline, arrhythmia, catecholamines, procainamide, aimaline.
The purpose of the study presented was to investigate anti-arrhythmic activity of some new 1, 8-disubstituted compounds of theobromine in modelled adrenaline-induced, strophanthin-induced, and calcium chloride-induced arrhythmias. The results obtained have shown that 1-benzyl-8- morpholinetheobromine (comp. 5) in a therapeutic dose of 10.5 mg/kg is the most effective compound in this series, it decreases the incidence of arrhythmias, prolongs mean latency period (i.e. the interval between injection of arrhythmia-inducing substances and the first extra systoles), reduces the duration of arrhythmia, lessens the percentage of mortality among the test animals. It has been found that the anti-arrhythmic activity of compound 5 exceeds that of the reference preparations procainamide and aimal^ in modelled arrhythmias, confirming that the compound possesses properties of antiarrhythmics of class 1A and is characterized by a considerable therapeutic value. The mechanism of antiarrhythmic action of compound 5 is determined not only by the blockade of Na+ channels of the myocrdial conduction system, but also by normalization of catecholamines and their precursors' content in myocardium. The compound 1-benzyl-8-morpholine theobromine as a non-toxic substance with anti-arrhythmic properties may be promising in elaborating novel highly effective anti-arrhythmic drugs.
УДК 615 + 616. 89 - 088. 454 - 092. 9
Сидоренко А.Г., Веснна Л.Е., Микитюк М.В., Рудь М.В., Луценко Р.В. ВПЛИВ ЕТИЛОВОГО ЕФ1РУ 4-[2-Г1ДРОКСИ-2-(2-ОКСО-1,2-ДИГ1ДРО-1НДОЛ-3-1Л1ДЕН)-АЦЕТАМ1НО]-МАСЛЯНО1 КИСЛОТИ НА СИМПТОМИ ДЕПРЕСИВНОПОД1БНОГО СТАНУ У ЩУР1В
ВДНЗУ «УкраТнська медична стоматолопчна академiя» м. Полтава
У клiнiчнiй практиц еикористоеуеться широкий наб'р антидепресант'т, але постiйно йде пошук нових препарат'т даноТ групи. Це обумоелено низькою ефектиенстю снуючих засоб'е, великою к-лькютю поб1'чних реак^й при Тх застосуеанн та необх'дн'ютю диферен^йоеаного призначення ан-тидепресантiе. Мета роботи: досл/'дити здатн'ють етилового ефру 4-[2-гдрокси-2-(2-оксо-1,2-дигiдро-iндол-3-iлiден)-ацетамiно]-масляноi' кислоти корегуеати поееднку щур'т при хронiчному по-мiрному стреы. Експерименти еиконуеали на 32 блих статееозрлих щурах л'ш Wistar масою 180230 г. Для моделюеання депресиенопод'бних порушень еикористоеуеали ХПС протягом 8 тижне, з еикористанням типоеих стресор'т, що чергуються. Антидепресиену актиенсть сполуки Е-38 дос-л'джуеали у тест/ спожиеання сахарози, тест/ надання перееаз/ сахароз/ та тест/ Порсолта на 4, 6, 8 тижнi моделюеання ХПС. Профiлактично-лiкуеальне уведення сполуки Е-38 у дозi 12 мг/кг есе-редину ефектиено корегуеала показники ежиеання сахарози / депресиеност/ у тест/ «еимушеного плаеання» / була ефектиеншою за iмiпрамiн, особливо у останнш термiн спостереження.
Ключов1 слова: етиловий еф1р 4-[2-пдрокси-2-(2-оксо-1,2-диг1дро-1ндол-3-1л1ден)-ацетам1но]-масляноТ кислоти, хронлчний пом1рний стрес, тест споживання сахарози, тест Порсолта.
Робота е фрагментом науково-дослiдноТ теми кафедри експериментальноТ та клЫчноТ фармакологи з клiнiчною iмунологi-ею та алергологiею ВДНЗУ «УкраТнська медична стоматологiчна академiя» м. Полтава «Пошук засобiв з числа похiдних 2-оксондолу, 3-оксипiридину та iнших бiологiчно-активних речовин для фармакотерапп адаптивних процеав при порушеннi гомеостазу ^зноТ етюлогп» (№ державноТреестрацп 0111Ш04879).
На сьогодн у свт вщ депресп страждае бли- 11%. Подiбна ситуа^я спостер^аеться i в Укра-
зько 350 мшьйошв людей. Розповсюдженють цн Тн [9]. У людей працездатного вку депресивн
еТ недуги у краТнах бвросоюзу коливаеться розлади призводять до швалщизацп, при цьому
в межах 15-18 %, а захворюванють становить 6- у жшок вони спостеркаються у 2 рази часпше
