CC BY
104
Возможности Пантогама в комплексной метаболической терапии цереброваскулярных заболеваний
П.Р. Камчатное, Н.А. Михайлова
Цереброваскулярные расстройства являются третьей по частоте причиной смертности и инвалидизации [8]. Основные причины сосудистого поражения мозга - артериальная гипертензия, атеросклероз, сахарный диабет. Учитывая тенденцию к увеличению продолжительности жизни, нарастанию в популяции числа лиц пожилого и старческого возраста, закономерно ожидать в ближайшее время нарастание частоты расстройств мозгового кровообращения.
Одна из наиболее распространенных форм цереброва-скулярной патологии - хронические расстройства мозгового кровообращения или, по классификации МКБ-10, хроническая ишемия мозга (ХИМ) - диффузное прогрессирующее поражение головного мозга, на фоне которого могут развиваться эпизоды острой церебральной ишемии (тран-зиторные ишемические атаки, инсульты); в основе ХИМ лежит поражение артерий, снабжающих кровью головной мозг В популяции высока частота "немых" инсультов, которые, как правило, локализованы вдали от функционально значимых областей головного мозга и не сопровождаются очаговым неврологическим дефицитом [41].
Среди многообразия клинических проявлений ХИМ особый интерес вызывают когнитивные расстройства, характеризующиеся постепенным началом, и, как правило, прогредиентным течением. Наиболее ранние формы в классификации МКБ-10 обозначены в рубрике F06.7 -легкое когнитивное расстройство (англ.: mild cognitive impairment). Отличительной особенностью данного состояния является снижение памяти при практически нормальном общем состоянии интеллекта, сохранной активности в повседневной жизни и отсутствии проявлений деменции [35]. Практический интерес к данной проблеме обусловлен тем, что ранняя диагностика и своевременно начатое лечение позволяют предупредить или отсрочить последующее развитие деменции до того, как выраженный неврологический дефицит приведет к ограничению возможности социальной адаптации [24].
Павел Рудольфович Камчатнов - профессор кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова.
Наталья Александровна Михайлова - врач-невролог 1-го неврологического отделения ГКБ № 12, Москва.
Патогенез ХИМ в значительной степени обусловлен особенностями васкуляризации мозгового вещества. Кровоснабжение основной массы белого вещества больших полушарий обеспечивается артериями, длина которых составляет 20-50 мм и диаметр просвета - 100-500 мкм; они являются сосудами конечного типа и между собой практически не анастомозируют [28]. Ряд факторов, в первую очередь артериальная гипертензия и сахарный диабет, приводит к значительной структурной перестройке стенок этих сосудов в виде некроза миоцитов и пролиферации эндоте-лиоцитов, липогиалиноза, фибриноидного некроза. В результате происходит перекалибровка артерий с уменьшением размеров их просвета, приводящая к гипоперфузии белого вещества [5]. Помимо собственно снижения кровотока, изменения структуры артерий приводят к снижению способности к ауторегуляции, что необходимо иметь в виду при применении высоких доз вазодилататоров [40].
На сегодня расшифрованы основные механизмы ише-мического повреждения мозга [7]. Основными среди них являются дефицит образования энергии, нарушение работы ионных насосов, накопление лактата, отек и набухание нейронов и клеток глии. Имеют значение также оксидант-ный стресс, внутриклеточное накопление кальция, эксай-тотоксичность [27]. Следует отметить также, что активация глутаматергической нейротрансмиссии в условиях острого поражения нервной системы носит патологический характер. Деятельность же глутаматергической передачи в нормальных условиях самым тесным образом связана с формированием новых синаптических связей, организацией нейронных ансамблей и, в конечном итоге, с приобретением новых навыков и восстановлению утраченных [36].
Структурные изменения мозгового вещества в условиях ишемии не могут быть ограничены только острым ише-мическим некрозом и апоптозом. Большое значение имеют демиелинизация аксонов, нейродегенерация, гибель клеток-предшественников олигодендроцитов и незрелых оли-годендроцитов, происходящие в белом веществе, в первую очередь, расположенном перивентрикулярно [38, 42].
Основу клинической картины ХИМ на данном этапе составляют именно когнитивные нарушения. У части больных могут выявляться пирамидные, атактические, экстрапирамидные расстройства или их комбинации. Нередко у паци-
ентов имеются эмоциональные нарушения в виде депрессивных расстройств, слабодушия. Диагностика и дифференциальная диагностика ХИМ и умеренных когнитивных нарушений требует установления самого факта снижения когнитивных функций и установления его связи с сосудистым поражением мозга. Количественная и полуколичественная оценка состояния когнитивных функций требует проведения нейропсихологического обследования. Целесообразно проведение МРТ, что позволяет определить наличие очаговых изменений и степень выраженности атрофии мозга, поражение белого вещества и другие особенности. Состояние магистральных артерий головы и внутричерепных артерий может быть оценено при помощи ультразвуковой допплерографии, МР-ангиографии.
Комплекс мероприятий вторичной профилактики ХИМ формируется исходя из общности факторов риска острых и хронических нарушений мозгового кровообращения. Ведение больного обязательно должно включать мероприятия, направленные на устранение или уменьшение выраженности влияния факторов сердечно-сосудистого риска: коррекцию уровня артериального давления, гипергликемии, отказ от курения и потребления избыточного количества алкоголя, устранение избыточной массы тела, обеспечение должного уровня физических нагрузок. Установлено, что обычная коррекция нарушений углеводного обмена более чем в два раза снижает риск возникновения когнитивных нарушений у пожилых лиц. Профилактический эффект оказывает регулярное употребление в пищу достаточного количества рыбы и морепродуктов, что ассоциировано с меньшим риском возникновения сосудистой деменции, замедлением темпов возрастного снижения когнитивных функций [29].
Рядом мультицентровых рандомизированных клинических исследований (PROGRESS, MOSES, ASCOTT и др.) убедительно доказана эффективность строгого систематического контроля уровня артериального давления как средства профилактики цереброваскулярных заболеваний. При выборе лекарственных препаратов следует ориентироваться не только на исходные цифры артериального давления, но и на поражение экстрацеребральных органов-мишеней (сердце, почки, сетчатка), а также наличие сопутствующих заболеваний, в первую очередь сахарного диабета 2-го типа.
Выбор антигипертензивного препарата (или их комбинации) определяется эффективностью, переносимостью, а также нефро- и кардиопротективным эффектами, обеспечивающими сохранность органов-мишеней, максимально страдающих при артериальной гипертензии. Предпочтение отдается ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина, которые могут при необходимости могут назначаться в комбинации с препаратами других фармакологических групп (блокаторами кальциевых каналов, диуретиками).
В качестве средства вторичной профилактики ХИМ большое значение имеет применение антитромбоцитар-
ных препаратов [21]. Наиболее часто применяется ацетилсалициловая кислота. Лечение, как правило, длительное, практически пожизненное, его резкое прекращение связано с высоким риском развития острой церебральной ишемии [22]. С успехом применяются и другие антитромбоци-тарные препараты - дипиридамол, клопидогрел. Наличие атеросклеротического поражения в большинстве случаев требует применения статинов [21]. Имеются сведения об эффективности применения вазодилататоров у больных с ХИМ [4].
Устранение воздействия модифицируемых факторов сосудистого риска, применение антигипертензивных и антитромбоцитарных препаратов, статинов снижает риск острых нарушений мозгового кровообращения, в ряде случаев замедляет прогрессирование ХИМ и снижение когнитивных функций. Вместе с тем даже эффективный контроль уровня артериального давления далеко не всегда в состоянии обеспечить восстановление нарушенных неврологических функций. В связи с этим требуется поиск новых путей для устранения имеющегося когнитивного дефицита у пациентов с ХИМ. С этой целью в настоящее время широко назначаются препараты нейропротектив-ного действия [7].
Эффективность применения нейропротекторов была убедительно продемонстрирована в целой серии экспериментальных исследований. Возможный механизм действия этих препаратов заключается в стимуляции процессов нейропластичности [9], структурными отражениями которой являются формирование новых отростков нейронов (арборизация), образование новых внутри- и межполу-шарных связей, активизация процессов синаптогенеза. Желательно сочетание медикаментозного лечения и нелекарственной терапии с поддержанием адекватного уровня физической и умственной активности, систематическими занятиями с чередующимися видами нагрузки, достаточным объемом положительных эмоций.
Представителем препаратов нейропротекторного действия является Пантогам - кальциевая соль диокси-ди-мелбутирил-производного аминомасляной (гомопантоте-новой) кислоты. По своей химической структуре Пантогам является модифицированной молекулой пантотеновой кислоты, в которой р-аланиновый остаток замещен на молекулу ГАМК [12]. Вследствие наличия последней Пантогам по своим фармакологическим свойствам имеет элементы сходства как с ГАМК, так и с пантотеновой кислотой. Отличительной особенностью является хорошая проницаемость Пантогама через гематоэнцефалический барьер (в отличие от самой ГАМК), максимальная концентрация в мозге наблюдается через 60 мин вне зависимости от формы введения [12, 13, 23].
Пантогам обладает высоким и дозозависимым сродством к ГАМК-рецепторам [30]. Интересно, что Пантогам способен взаимодействовать с различными типами ГАМК-ре-цепторов [31]. Основными областями связывания являются кора передних отделов больших полушарий, некоторые
другие отделы мозга. В литературе отсутствуют данные о наличии сродства препарата к другим потенциальным рецепторам (мускариновым, бензодиазепиновым, энкефали-новым и пр.) даже при введении Пантогама в высоких концентрациях (до 100 мкМ).
Установлено, что вещества, имеющие близкий химический состав, но различные по своим стереоспецифическим свойствам, по-разному могут связываться с рецепторным аппаратом [33]. Этим может быть объяснено сродство гопантеновой кислоты к ГАМК-рецепторам, но не к бензо-диазепиновым. Проведенные исследования позволили установить, что в мозге экспериментальных животных Пан-тогам гидролизуется в незначительной степени, что позволяет предполагать существование у препарата иных механизмов действия, помимо непосредственного связывания с ГАМК-рецепторами. Число связывающихся с Пантогамом рецепторов значительно возрастает при его повторном введении в организм, что указывает на явление сенситизации.
Основные клинические эффекты могут быть связаны со способностью Пантогама модулировать активность различных нейротрансмиттерных систем, в частности, ГАМК-ерги-ческих, ацетилхолинергических, глутаматергических, локализованных как в коре больших полушарий, так и в подкорковых образованиях [12]. Такие производные Пантогама, как коэнзим А и 4-фосфопантетеин, обладают высокой метаболической активностью, принимая участие, в частности, в синтезе и метаболизме жирных кислот [39].
На культуре нервной ткани в экспериментальных условиях было продемонстрировано, что применение пантоте-новой кислоты (1 мМ раствор) сопровождалось достоверным повышением поглощения клетками молекул холина [33]. Исходя из того, что повышенное поступление холина в нейроны головного мозга является свидетельством активации синтеза ацетилхолина, авторы сделали вывод о способности препарата увеличивать продукцию ацетилхоли-на. Несколько позже той же группой исследователей было проведено изучение влияния пантотеновой кислоты на активность ацетилхолинтрансферазы головного мозга мышей [31]. Оказалось, что введение препарата на протяжении различных сроков (5-14 сут) приводило к значительному увеличению активности фермента, в первую очередь в коре и гиппокампе, тогда как даже длительное его применение не сопровождалось изменением активности ацетил-холинтрансферазы в стриатуме. Важно, что воздействие препарата оказалось высокоспецифичным в отношении ацетилхолинтрансферазы и холина. Введение экспериментальным животным (мыши) пантотеновой кислоты сопровождалось существенным увеличением транспорта хо-лина в синаптосомы и повышением в клетках концентрации холина и ацетилхолина [32]. Наиболее выраженное влияние пантотеновая кислота оказывала на нейроны коры больших полушарий, но не подкорковых ядер. Активное влияние Пантогама на метаболизм ацетилхолина - важнейшего нейромедиатора, принимающего участие в реализации когнитивных функций, - представляется весьма
перспективным с учетом возможность применения у пациентов с когнитивными нарушениями.
Кроме воздействия пантотеновой кислоты на метаболизм ацетилхолина в условиях эксперимента было установлено, что введение препарата сопровождается увеличением концентрации дофамина в подкорковых ядрах. Достоверное накопление дофамина наблюдалось у животных различного возраста, а у пожилых крыс введение пантоте-новой кислоты предупреждало возрастное снижение его концентрации. Высказывается предположение о том, что увеличение образования дофамина в этих условиях определяется повышением активности ключевого фермента его синтеза - тирозингидроксилазы.
Результаты экспериментальных исследований, продемонстрировавших способность Пантогама проникать через гематоэнцефалический барьер, активно включаться в метаболизм ацетилхолина и дофамина, вызвали большой интерес к препарату со стороны исследователей, занимающихся проблемой дементных и додементных состояний. Уже к началу 80-х годов ХХ века гопантенат кальция широко применялся для лечения больных с когнитивными расстройствами различного генеза (сосудистые, инволютив-ные, болезнь Альцгеймера) в ряде стран, в частности в Японии [25]. Применение препарата сопровождается замедлением прогрессирования деменции, восстановлением нарушенных мнестических функций, речи. Проведенные клинические испытания позволили рассматривать возможность применения Пантогама у пациентов с органическими поражениями ЦНС, снижением когнитивных функций вследствие различных причин, воздействием токсических, травматических и прочих факторов. На сегодняшний день и в Российской Федерации накоплен достаточно большой опыт клинического применения Пантогама.
Большой интерес вызывает возможность применения препарата в детской неврологической и психоневрологической клинике. Как продемонстрировали результаты наблюдения за группой детей 6-8 лет, страдающих доброкачественной височной эпилепсией с центро-височными спайками (роландическая эпилепсия) в сочетании со снижением когнитивных функций, применение Пантогама по 30 мг/сут на протяжении 2 мес сопровождалось существенной положительной динамикой [3]. Авторами было установлено, что в результате лечения имело место достоверное улучшение темпа двигательных реакций и точности зрительно-моторной координации, уровня внимания и объема кратковременной зрительной памяти (все отличия носили достоверный характер в сопоставлении как с исходным уровнем, так и с группой сравнения). В относительно меньшей степени положительная динамика наблюдалась со стороны объема внимания и показателей образного мышления.
Сходные результаты получены и при наблюдении за группой детей (возраст 3-4 года), страдающих эпилепсией в сочетании с когнитивными нарушениями и синдромом гиперактивности - дефицита внимания [6]. В результате приема аналогичных доз препарата на протяжении 1 мес авто-
j 1*2009
www.atmosphere-ph.ru
ры у части больных отметили купирование или значительное уменьшение выраженности тиков, улучшение показателей механической и динамической памяти, внимания, снижение уровня тревожности. Следует отметить, что в обоих исследованиях улучшение состояния когнитивных функций детей наблюдалось на фоне продолжающегося приема ан-тиконвульсантов. Положительный эффект также наблюдался при приеме несколько более высоких доз Пантогама (30-50 мг/кг/сут) детьми (возраст 7-8 лет) с когнитивными нарушениями в сочетании с эмоциональными расстройствами и синдромом гиперактивности - дефицита внимания [16]. Достоверное улучшение наблюдалось в отношении темпа и качества сенсомоторных реакций, зрительно-моторной координации, кратковременной зрительной памяти.
На сегодняшний день накоплен значительный положительный опыт применения Пантогама в качестве корректора настроения у больных с разнообразными пограничными психическими состояниями, в том числе как у пациентов с когнитивными нарушениями, обусловленными органическим поражением головного мозга, так и у пациентов без таковых нарушений [16, 18-20]. С учетом отсутствия стимулирующего воздействия Пантогама на нейроны больших полушарий головного мозга, препарат может назначаться у больных с органическим поражением ЦНС (травматическое, поствоспалительное и пр.) даже при наличии у больного исходного риска развития эпилептических при-
падков. Более того, Пантогам может быть использован в качестве корректора поведения у пациентов с эпилептическими припадками.
Свойства препарата (хорошая переносимость, высокая биодоступность), положительное влияние на состояние когнитивных и эмоциональных функций делают Пантогам ценным средством для помощи пациентам с умеренными когнитивными расстройствами сосудистого генеза. Важной областью применения препарата являются также сосудистая эпилепсия и другие пароксизмальные состояния, обусловленные цереброваскулярной патологией [11]. В обзоре О.Л. Бадаляна и др. рассматривается биохимическая и патофизиологическая основа для широкого применения препарата, имеются указания на возможность назначения Пантогама при лечении пациентов с хроническими нарушениями мозгового кровообращения [2]. У пациентов с хронической цереброваскулярной патологией целесообразно применение Пантогама по 1,0 г 3 раза в сутки, курс лечения составляет 2-3 мес, однако при необходимости он может быть пролонгирован. Препарат желательно принимать через 15-30 мин после еды. Спектр фармакологического действия, оказываемого Пантогамом в организме, отсутствие установленного взаимодействия с другими лекарственными препаратами и пищевыми продуктами, а также хорошая переносимость позволяют применять Пантогам в комбинации с прочими лекарственны-
Пантогам
ООО "ПИК-ФАРМА"
129010 Москва, Спасский тупик, д. 2, стр. 1, тел.: (495) 925-57-00, 680-76-46 www.pikfarma.ru
ми средствами (антиагреганты, антигипертензивные, ги-погликемические средства и пр.).
Имеющиеся на сегодняшний день данные о влиянии Пантогама на состояние когнитивных функций, эмоциональную сферу больных с цереброваскулярными расстройствами позволяют рекомендовать широкое применение препарата в комплексной терапии больных с хроническими расстройствами мозгового кровообращения.
Список литературы
1. Авруцкая И.Г. // Новые лекарственные препараты. 1982. № 3. С. 14.
2. Бадалян О.Л. и др. // Фарматека. Спецвыпуск: психиатрия, неврология. 2006. С. 52.
3. Балканская С.В. и др. // Вопросы современной педиатрии. 2007. Т. 6. № 2. С. 92.
4. Бойко А.Н. и др. Применение сосудорасширяющих препаратов для лечения больных с хроническими расстройствами мозгового кровообращения: Методические рекомендации. М., 2005.
5. Верещагин Н.В. и др. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. М., 1997. С. 288.
6. Гузева В.И. и др. // Вопросы современной педиатрии. 2007. Т. 6. № 1. С. 101.
7. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М., 2001.
8. Гусев Е.И. и др. // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. Прилож. Инсульт. 2003. № 8. С. 4.
9. Гусев Е.И., Камчатнов П.Р. // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2004. № 3. С. 73.
10. Дамулин И.В. // Consilium medicum. Психиатрия и психофармакотерапия. 2006. Т. 11. № 2. С. 14.
11. Кабанов А.А. // Атмосфера. Нервные болезни. 2008. № 4. С. 14.
12. Канунникова Н.П. и др. ГАМК-ергические механизмы действия Пантогама в головном мозге // Ноотропные препараты. Пан-тогам. Двадцатилетний опыт изучения в неврологии. Нейро-бутал. Кальциевая соль гамма-аминомаслянной кислоты. Результаты клинического изучения / Под ред. В.Н. Краснова и др. М., 1998. С. 98-102.
13. Ковалев Г.В., Копелевич В.М. // Фармакол. и токсикол. 1986. Т. 49. № 4. С. 19.
14. Копелевич В.М. и др. Химия, фармакология и метаболизм Пан-тогама // Ноотропные препараты. Пантогам. Двадцатилетний опыт изучения в неврологии. Нейробутал. Кальциевая соль гамма-аминомаслянной кислоты. Результаты клинического изучения / Под ред. В.Н. Краснова и др. М., 1998. С. 7-13.
15. Маркова Е.Д. и др. Опыт применения пантогама, пиридо-ксальфосфата и нозепама в лечении некоторых наследственных заболеваний нервной системы // Мат. всесоюз. симпозиума: Новые отечественные препараты, применяемые в психиатрии и наркологии. Краснодар, 1981. С. 60-62.
16. Маслова О.И. и др. // Вопросы современной педиатрии. 2004. Т. 3. № 4. С. 2.
17. Скворцова В.И. // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуск. Инсульт. 2007. С. 25.
18. Сухотина Н.К. // Мед. вестник. 2006. Т. 11. № 14. С. 1.
19. Сухотина Н.К. и др. // Журн. им. П.Б. Ганнушкина. 2006. № 12. С. 3.
20. Цуцульковская М.Я., Пантелеева Г.П. // Новые лекарственные препараты. 1982. № 3. С. 9.
21. Antithrombotic Trialists' Collaboration // Br. Med. J. 2002. V. 324. P. 71.
22. Bachman D.S. // Ann. Neurol. 2002. V. 51. P. 137.
23. Backus L. et al. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1988. V. 30. № 3. P. 657.
24. Diener H.-C. et al., on behalf of the MATCH Investigators // Cerebrovasc. Dis. 2004. V. 77. P. 253.
25. Kadena H. et al. // Geriat. Med. 1980. V. 18. P. 1433.
26. Mathiesen E.B. et al. // Neurology. 2004. V. 62. № 5. P. 695.
27. Mergenthaler P. et al. // Metabolic Brain Disease. 2005. V. 19. №3/4. P. 151.
28. Moody D.M. et al. // Amer. J. Neuroradiol. 1990. V. 11. P. 431.
29. Morris M. et al. // Arch. Neurol. 2005. V. 62. P. 1849.
30. Nakahiro M., Yoshida H. // Neuropharmacology. 1986. V. 25. № 3. P. 227.
31. Nakahiro M. et al. // Jpn. J. Pharmacol. 1987. V. 45. № 2. P. 292.
32. Nakahiro M. et al. // Jpn. J. Pharmacol. 1989. V. 49. P. 407.
33. Ogawa N. et al. // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1984. V. 43. № 3. P. 355.
34. Ogawa N. et al. // Jpn. J. Pharmacol. 1985. V. 37. № 1. P. 45.
35. Petersen R. Mild cognitive impairment: transition from aging to Alzheimer's disease // Alzheimer's Disease: Advances in Etiology, Pathogenesis and Therapeutics / Ed. by K. Iqbal et al. Chichester etc.: Wiley, 2001. P. 140-151.
36. Rasse T. et al. // Nature Neurosci. 2005. V. 8. № 7. P. 898.
37. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group // Lancet. 1994. V. 344. P. 1383.
38. Shibata M. et al. // Stroke. 2004. V. 35. № 11. P. 2598.
39. Shimizu S. // Nippon Rinsho. 1999. V. 57. № 10. P. 2218.
40. Traon A. // J. Neurol. Sci. 2002. V. 195. P. 139.
41. Vermeer S. et al. // Lancet Neurol. 2007. V. 6. № 7. P. 611.
42. Wakita H. et al. // Brain Res. 2002. V. 924. № 1. P. 63.
43. Wang T. et al. // Eur. Heart J. 2007. V. 28. № 18. P. 2200. 4
Продолжается подписка на журнал "Лечебное дело" — периодическое учебное издание РГМУ
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ.
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 60 руб., на один номер - 30 руб.
Подписной индекс 20832.
Лечебное дело
3.Z008
Периодическое учебное издание РГМУ
Механизмы иммунопатологии Туберкулез у пожилых .Метода лечения в травматологии
N
