CC BY
19
62
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
ную функцию. Изучение его токсикологического профиля необходимо для дальнейшего продвижения препарата.
Цель исследования — оценить токсические свойства препарата А в хроническом эксперименте на кроликах.
Материалы и методы. В эксперименте использованы 60 кроликов породы «Советская шиншилла», самцов и самок. Для изучения хронической токсичности выбраны разовые дозы 0,05 и 0,5 мг/кг, эквивалентные 1 и 10 терапевтическим дозам (ТД). ТД для кроликов рассчитана исходя из эффективной ТД для мышей с использованием коэффициента поверхности тела. Кишечнорастворимые капсулы, содержащие лекарственную форму препарата, вводили перорально ежедневно в течение 30 дней. Токсические реакции оценивали во время введения препарата и в течение 30 дней после курса. Параметры исследования: изменение массы тела, массовые коэффициенты внутренних органов, ЭКГ, клинический и биохимический анализ крови, суточный диурез, клинический анализ мочи, патоморфологическое исследование органов и тканей.
Результаты. Установлено, что введение А в 1 ТД не оказывает влияния на клинические показатели и структуру органов и тканей животных. При 10-кратном превышении ТД были найдены обратимые морфологические изменения в сердечной мышце кроликов. Гепатотоксичность А клинически выразилась в повышении активности АСТ и подтвердилась патоморфологическими исследованиями. Влияние препарата на структуру и функцию печени обнаружено по окончании курса введений и являлось обратимым. Нефротоксичность клинически выражалась в появлении уробилиногена и кетоновых телец в моче. Повышение этих показателей выявлено сразу после курса и сохранялось в течение месяца. При морфологическом исследовании признаки повреждения канальцев зарегистрированы во всех зонах почки, изменения клубочков — в юкстамедуллярной зоне. У отдельных кроликов в юкстамедуллярной и мозговой зонах к концу эксперимента сформировались очаги фиброза или кисты. Токсические свойства препарата А не зависели от пола животных.
Заключение. Применение препарата А в 1 ТД не оказывало влияния на структуру и функцию основных органов и систем организма кроликов. При значительном превышении ТД есть вероятность проявления кардио-, гепато- и не-фротоксичности. Выявленные токсические эффекты зависели от дозы А, что позволяет проводить дальнейшие исследования препарата.
Р.А. Петров1, С.А. Петров1, Э.Ю. Ямансаров1, И.В. Салтыкова1, Е.Э. Ондар1, И.В. Кисляков1, Е.К. Белоглазкина1, Н.В. Зык1, А.Г. Мажуга12 НОВЫЕ КОНЪЮГАТЫ ЛИГАНДОВ ASGP-РЕЦЕПТОРА С ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМИ ПРЕПАРАТАМИ: СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
1МГУ им. М.В. Ломоносова, химический факультет, Москва, Россия;
2Национальный исследовательский технологический университет «МИСиС», Москва, Россия
Введение. Гепатоцеллюлярная карцинома — 5-е по распространенности и 3-е по смертности онкологическое заболевание. Ежегодно в мире диагностируют более 600000
случаев заболевания этим недугом. Перспективным направлением увеличения эффективности химиотерапии является адресная доставка лекарств в клетки печени при помощи ASGP-рецептора гепатоцитов, распознающего производные галактозы. Данный рецептор расположен только на поверхности клеток печени и селективно связывается с гидроксильными группами в 3-м и 4-м положении галактозы. Внемембранная часть белка состоит из 3 субъединиц, каждая из которых связывается с галактозой.
Цель исследования — получить конъюгаты противоопухолевых лекарственных препаратов с тканеспецифиче-скими лигандами для направленной доставки препарата непосредственно в опухоль печени и их биологическое тестирование.
Материалы и методы. Все исходные реактивы являются коммерчески доступными соединениями. Полученные соединения охарактеризованы при помощи методов 1H и 13С ЯМР-спектроскопии и ВЭЖХ/МС. Цитотоксич-ность определяли MTS-тестом.
Результаты. На данный момент нами получены 8 новых конъюгатов, которые исследованы на предмет связывания с рецептором. Проведены исследования цитоксич-ности соединений на клетках рака печени (HepG2) и клетках сравнения (LnCap). Выявлены соединения-лидеры, для которых планируется проведение дальнейших исследований in vitro и in vivo.
Заключение. Таким образом, нами предложен перспективный метод оптимизации противоопухолевых соединений за счет их конъюгирования с высокоселективным лигандом ASGP-рецептора. В результате работы оптимизированы синтетические подходы к созданию конъюгатов противоопухолевых препаратов с лигандами ASGP-рецеп-тора на основе производных N-ацетилгалактозамина. На базе полученных данных об активности исследуемых соединений установлена зависимость «структура — активность». Выявлено соединение-лидер. Разработана процедура, позволяющая в экспериментах in vitro исследовать новые лиганды асиалогликопротеинового рецептора и конъюгаты на их основе.
Работа выполнена при поддержке РНФ (грант № 14-34-00017) и программы развития «Умник» (№ 8879ГУ/2015).
Е. С. Плеханова1, И.А. Чернигина1, В.В. Чернов2, Т.Г. Щербатюк1
ВЛИЯНИЕ НИЗКОИНТЕНСИВНОГО СВЕТОДИОДНОГО ИЗЛУЧЕНИЯ НА КРОВЬ И ОПУХОЛЬ IN VITRO
ФГБОУ ВО НижГМА Минздрава России, Нижний Новгород, Россия;
2ИПФ РАН, Нижний Новгород, Россия
Введение. Исследование действия низкоинтенсивного светодиодного и лазерного излучения (НИЛИ) представляет интерес в связи с тем, что несмотря на широкий круг применения действие излучения на опухолевый рост до сих пор остается неясным. Исследования в этой области, начатые еще в 1970 годах, противоречивы. Показаны как положительные эффекты применения НИЛИ, так и отрицательные. Выявить причину такого противоречия
Спецвыпуск / том 16 / 2017
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ» 63
по литературным источникам не представляется возмож- предстательная железа РС-3, мочевой пузырь EJ, толстая ным, в связи с отсутствием полных данных о параметрах кишка НТ-29) и опухолевых клетках мыши различного ге-используемого излучения и состоянии опухоли на момент неза (саркома S-37, толстая кишка C-26, легкие LLC). В ра-воздействия. боте использовали клеточные линии от 3 до 18 пассажей. Цель исследования — оценить действие НИЛИ 400, 460 Специфическую активность оценивали при варьировании и 660 нм на активность свободнорадикальных процессов концентрации препарата, времени инкубации до воздей-крови и гомогенатов опухолевой ткани in vitro. ствия, а также с его присутствием в среде во время облуче-Материалы и методы. В биоматериале от 12 белых не- ния и удалением непосредственно перед воздействием. линейных крыс здоровых и с перевитым раком печени РС- Биологически значимым эффектом считали ингибирова-1 на разных сроках роста определяли: содержание гемогло- ние роста клеток в культуре более чем на 50 %. бина (Hb); индуцированную хемилюминесценцию (ХЛ); Результаты. Показано, что Бактериосенс стабилен активность супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы. Воз- при хранении в сухом виде в течение 6 мес. Изменений действовали НИЛИ 400, 460 и 660 нм D = 0,2 Дж/см2 (экс- в профиле спектра, в положении спектрального максиму-периментальные генераторы, ИПФ РАН). Гомогенаты ма, величине оптического поглощения и интенсивности оптической плотности 1 ± 0,05 получали при разведении флуоресценции не отмечалось. Препарат Бактериосенс взвеси опухолевых клеток в растворе Хенкса. в диапазоне концентраций от 3 до 2400 нМ не обладал тем-Результаты. НИЛИ в плазме крови здоровых крыс уси- новой цитотоксичностью относительно опухолевых клеток ливает интенсивность ХЛ и подавляет общую антиокси- человека и мыши в культуре. При воздействии светом пре-дантную активность (АОА), не влияет на активность СОД парат проявлял высокую специфическую активность. Так, и каталазы в эритроцитах, но снижает содержание в них величина ИК50 при оптимальном времени инкубации (от 4 Hb. На ранних сроках развития РС-1 в плазме СИД при- до 6 ч) составляла в среднем: для культур EJ, HEp2—40 ± 4 водит к усилению интенсивности ХЛ и подавлению общей нМ; А549, ВТ-474, MCF-7, SK-BR3, PC-3—60 ± 3 нМ; НТ-АОА, а на поздних — наоборот. СИД в эритроцитах у жи- 29—80±5 нМ; для S-37, Colo26, LLC — 22 ± 2 нМ. Отмече-вотных с РС-1 на поздних сроках роста ингибирует актив- но, что Бактериосенс эффективно проникал в опухолевые ность СОД и повышает концентрацию Hb. В гомогенатах клетки и накапливался в них. СИД усиливает ХЛ и угнетает общую АОА независимо Заключение. Таким образом, полученные данные сви-от стадии роста штамма. детельствуют, что ГЛФ Бактериосенс является перспектив-Заключение. Считаем, что полученные предваритель- ным ФС, обладающим высокой фотоиндуцированной ак-ные данные обосновывают необходимость дальнейшего тивностью относительно опухолевых клеток в культуре исследования. и рекомендован для дальнейшего изучения в системе in vivo. А.Д. Плютинская. Е.А. Плотникова. В.О. Страмова. Я.Л. Полуэктова. В.Б. Сирота, Н.А. Кабилдина. Б. Сапар Р.И. Якубовская ЭТНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ HER2/NEW-ИЗУЧЕНИЕ ПРЕПАРАТА БАКТЕРИОСЕНС ПОЗИТИВНОГО ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОГО В СИСТЕМЕ IN VITRO ФЕНОТИПА РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ МНИОИим. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИРЦ» Карагандинский государственный медицинский универси-Минздрава РФ, Москва, Россия тет, Караганда, Казахстан Введение. Одним из направлений развития фотодина- Цель исследования — изучить особенности HER2/new-мической терапии (ФДТ) является создание новых высо- позитивного иммуногистохимического фенотипа рака мо-коэффективных фотосенсибилизаторов (ФС), обладающих лочной железы (РМЖ) у больных разных этнических групп интенсивным поглощением в красной области спектра. населения Карагандинской области. Предполагается, что их использование позволит значи- Материалы и методы. Исследование выполнено на ба-тельно расширить терапевтические возможности фотоди- зе КГП «Областной онкологический диспансер» (Караган-намического воздействия. да) в период 2011 2016 гг. Обьектом клинико-лабораторных Цель исследования — оценить физико-химические исследований были 620 больных РМЖ в возрасте от 21 свойства препарата Бактериосенс и его фотоиндуцирован- до 86 лет (средний возраст 52,6 ± 1,9 года). Стадирование ной активности относительно опухолевых клеток человека РМЖ проводилось в соответствии с классификацией TNM и мыши различного эпителиального происхождения в си- 9-го пересмотра (2009). При морфологическом исследова-стеме in vitro. нии наиболее частыми гистологическими формами явля-Материалы и методы. В качестве ФС использовали лись инфильтрирующие протоковая и дольковая карцино-Бактериосенс на основе мезо-тетра (3-пиридил) бактери- мы: соответственно у 55 и 20 % пациенток. Отдаленные охлорина, поглощающего в ближней инфракрасной обла- результаты лечения прослежены у пациенток 3 этнических сти спектра (A,ma¡ = 747 нм). Анализ физико-химических групп (казахской, русской и других национальностей). Они свойств Бактериосенса включал в себя изучение раствори- были разделены на 4 фенотипические группы в зависимо-мости ФС, спектров поглощения и флуоресценции в ди- сти от экспрессии тканевых онкомаркеров, где выделен намике. Изучение фотоиндуцированной активности ГЛФ HER2/new-позитивный тип. препарата Бактериосенс в системе in vitro проводили на па- Результаты. Выявлено, что в русской и других этниче-нели опухолевых клеток человека (легкие А549, гортано- ских группах превалируют больные с базальноподобным глотка HEp2, молочная железа BT-474, MCF-7, SK-BK-3, и люминальным А фенотипом. В казахской группе 42 %
Спецвыпуск/ том 16 / 2017 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
