CC BY
12
DOI: 10.17650/1726-9776-2022-18-4-99-107
c«di
Вероятная роль ретроэлементов в развитии опухоли Вильмса при хромосомных синдромах
Р.Н. Мустафин
ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 450008 Уфа, ул. Ленина, 3
Контакты: Рустам Наилевич Мустафин [email protected]
В обзорной статье приведены результаты анализа накопленных в литературе данных об ассоциации опухоли Вильмса с хромосомными синдромами и поиск возможных причин данного феномена. В 10 % всех случаев нефробласто-ма представлена наследственным опухолевым синдромом вследствие терминальных мутаций в генах-супрессорах, главным образом в гене WT1, реже в WT2, WTX, CTNNB1, TP53. Данные гены характеризуются связью с ретроэлемен-тами, которые играют важную роль в развитии опухоли Вильмса, способствуя канцерогенезу, вызывая геномную нестабильность. Ретроэлемент LINE-1 - негативный регулятор экспрессии WT1, в то время как гены-супрессоры подавляют активность ретроэлементов. Частью патогенеза синдромов Перлмана, Беквита-Видемана, WAGR, трисомии 18, обусловленных герминальными микроделециями, является активация ретроэлементов, способствующих соматическим хромосомным перестройкам, включая делеции, инсерции и транслокации, которые характерны для спорадической опухоли Вильмса. Кроме этого, ретроэлементы являются источниками длинных некодирующих РНК и микроРНК при процессинге их транскриптов или в эволюции генов. При этом длинные некодирующие РНК влияют на развитие опухоли Вильмса различными механизмами: за счет влияния на ферроптоз (LncRNA AC007406.1, AC005208.1, LINC01770, DLGAP1-AS2, AP002761.4, STPG3-AS1, AC129507.1, AC234772.2, LINC02447, AC009570.1, ZBTB20-AS1 и LINC01179), на сигнальные пути Wnt/p-катенина (HOTAIR, MEG3), апоптоз (HAGLROS), на регуляцию экспрессии специфических микроРНК (SNHG6, MEG8, XIST, SNHG16, DLEU1, CRNDE, SNHG6, DLGAP1, OSTM1-AS1, EMX2OS, H19). Анализ базы данных MDTE DB позволил обнаружить ассоциированные с нефробластомой микроРНК, которые происходят от ретротранспозонов. К ним относятся miR-192, -335, -378c, -562, -630, -1248. Эти молекулы перспективны в отношении возможного использования для патогенетического лечения опухоли Вильмса вследствие воздействия на патологически активированные ретротранспозоны. "
-J
Ключевые слова: канцерогенез, нефробластома, опухоль Вильмса, почка, ретроэлемент, транслокация, хромосом- § ный синдром cv
а
Для цитирования: Мустафин Р.Н. Вероятная роль ретроэлементов в развитии опухоли Вильмса при хромосомных JN синдромах. Онкоурология 2022;18(4):99-107. DOI: 10.17650/1726-9776-2022-18-4-99-107
4 CS
The probable role of retroelements in the development of Wilms' tumor in chromosomal syndromes
R.N. Mustafin
Bashkir State Medical University, Ministry of Health of Russia; 3 Lenina St., Ufa 450008, Russia
Contacts: Rustam NaiLevich Mustafin [email protected]
The review article analyzes the data accumulated in the Literature on the association of Wilms' tumor with chromosomal syndromes and searches for possible causes of this phenomenon. In 10 % of aLL cases, nephroblastoma is repre- g sented by a hereditary tumor syndrome due to germLine mutations in suppressor genes, mainly in the WT1 gene, Less JN often in WT2, WTX, CTNNB1, TP53. These genes are associated with retroeLements that pLay a roLe in the deveLopment of WiLms' tumor, promoting carcinogenesis, causing genome instability. LINE-1 retroeLement is a negative reguLator of WT1 expression, whiLe suppressor genes are characterized by suppression of retroeLement activity. Part of the pathogenesis of PerLman, Beckwith-Wiedemann, WAGR, and trisomy 18 syndromes caused by germLine microdeLetions is the activation of retroeLements that promote somatic chromosomaL rearrangements, incLuding deLetions, insertions, and transLocations, which are characteristic of sporadic WiLms' tumor. Long noncoding RNAs and microRNAs are formed from retroeLements during evoLution or directLy during the processing of their transcripts. At the same time, Long noncoding
u <
u
cv
RNAs affect the development of Wilms' tumor by various mechanisms: due to the effect on ferroptosis (IncRNA AC007406.1, AC005208.1, LINC01770, DLGAP1-AS2, AP002761.4, STPG3-AS1, AC129507.1, AC234772.2, LINC02447, AC009570.1, ZBTB20-AS1 and LINC01179), Wnt/p-catenin signaling pathways (HOTAIR, MEG3), apoptosis (HAGLROS), regulation of expression of specific miRNAs (SNHG6, MEG8, XIST, SNHG16, DLEU1, CRNDE, SNHG6, DLGAP1, OSTM1-AS1, EMX2OS, H19). Analysis of the MDTE DB database revealed nephroblastoma-associated miRNAs that originate from ret-rotransposons. These include miR-192, -335, -378c, -562, -630, -1248. These molecules are promising for possible use in the pathogenetic treatment of Wilms' tumor due to their effect on pathologically activated retrotransposons.
Keywords: carcinogenesis, nephroblastoma, Wilms' tumor, kidney, retroelement, translocation, chromosomal syndrome
For citation: Mustafin R.N. The probable role of retroelements in the development of Wilms' tumor in chromosomal syndromes. Onkourologiya = Cancer Urology 2022;18(4):99-107. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9776-2022-18-4-99-107
cv cv
JN «Í
CS
u <
u
cv cv
Введение
Из всех злокачественных новообразований (ЗНО) у детей рак почки занимает 5—10 %, среди которых опухоль Вильмса (ОВ) составляет около 93 % [1]. Распространенность ОВ в мире — 10 на 100 тыс. населения [2]. По данным Международного агентства по изучению рака (International Agency for Research on Cancer, IARC; https://gco.iarc.fr), статистика Всемирной организации здравоохранения определяет распространенность рака почки у населения от 1,6 (Индия) до 21,3 (Чехия). Заболеваемость (число новых случаев, зарегистрированных за 2020 г.) раком почки у взрослых — 7,2 на 100 тыс. населения, в то время как для возрастной группы от 0 до 19 лет этот показатель значительно ниже (0,6 на 100 тыс.), а для детей до 4 лет — 1,3 на 100 тыс. По данным на 2020 г., в России рак почки составлял 3,8 % всех ЗНО для населения до 30 лет, 4,5 % — от 30 до 59 лет [3]. Средний возраст манифестации ОВ — 2,5 года, при этом у 5—10 % пораженных наблюдается двусторонняя или мультицентрическая ОВ. Данное новообразование, называемое также нефробластомой [4], гистологически имитирует почечный эмбриогенез и состоит из стро-мальных, бластемальных и эпителиальных элементов [2], 1 или 2 из которых доминируют [4].
В среднем в 10 % случаев (9—17 % [5]) ОВ обусловлена генетическими синдромами (наследственная ОВ) [2]. Наиболее часто причиной наследственной ОВ является герминальная мутация в гене-супрессоре опухолей WT1, который локализован на 11р13 и кодирует 4 транскрипционных фактора цинковых пальцев, регулирующих рост, дифференцировку и апоптоз клеток. В норме экспрессия гена WT1 необходима для созревания бластемальных клеток [6]. В этиологии наследственной ОВ важную играют роль также герминальные мутации в генах WT2 (расположение — 11р15) [7], WTX (хромосома Х), CTNNB1 (хромосома 3), ТР53 (хромосома 17) [2]. Терминальные мутации локуса 11р15 составляют 3 % всех случаев ОВ [8].
Специфической особенностью гена WT1 является негативный контроль его экспрессии под влиянием ретроэлемента (РЭ) LINE-1 (Long Interspersed Nuclear
Element 1). В связи с этим, поскольку белок WT1 служит транскрипционным фактором для вовлеченных в дифференцировку клеток почки генов (Bmp7, Pax2, Egfr, Salll [9]), гиперактивация РЭ может приводить к нарушению данных процессов с последующим канцерогенезом. Белковые продукты генов-супрессоров опухолей, таких как TP53, RB1, VHL, BRCA1, ATM, сами негативно контролируют активность РЭ и содержат горячие точки инсерционного мутагенеза [10]. Кроме того, в интроне 3 гена WT1 расположен транскрипционный сайленсер, содержащий Alu-элемент полной длины [11]. Значение взаимосвязи WT1 с РЭ было показано при исследовании тканей колоректаль-ного рака, в котором гипометилирование LINE сопровождалось эпигенетической инактивацией с гиперметилированием гена WT1, что ассоциировалось с худшим прогнозом для пациентов [12].
Ретроэлементы относятся к мобильным генетическим элементам, которые перемещаются в пределах генома путем обратной транскрипции собственных РНК и их встраивания в новый локус. Они подразделяются на автономные (способные перемещаться самостоятельно) и неавтономные. По структуре РЭ классифицируют на 2 класса: содержащие длинные концевые повторы LTR (к ним относят эндогенные ретровирусы человека HERV, занимают около 8 % нук-леотидов генома человека) и не содержащие LTR (включают автономные элементы LINE — 17 % генома, неавтономные SINE (основной из них Alu-элемент) — 11 % и комплексные SVA (SINE-R, VNTR, Alu) -0,2 %). Согласно анализу многочисленных данных литературы активация РЭ играет важную роль в канцерогенезе органов мочеполовой системы [10]. Взаиморегуляция РЭ и гена WT1 может служить объяснением высокой частоты встречаемости ОВ при хромосомных синдромах (ХС), поскольку патологическая активация РЭ в половых клетках является вероятной причиной возникновения не только самих ХС (поскольку РЭ вызывают делеции, инсерции и транслокации [13, 14]), но и ОВ при них, так как транспозиции выявляют в 78 % случаев рака почки [14],
т. е. микроделеционные ХС возникают вследствие патологической активации РЭ в половых клетках, что может сопровождаться каскадом дальнейших активаций с вовлечением генов (таких как WT1), находящихся под их контролем [9].
Синдромальная опухоль Вильмса
Наиболее часто ОВ развивается у больных с ХС, обусловленными делецией локуса 11р13, где расположен ген WT1 [6]. Примером является синдром WAGR (Wilms' tumor, aniridia, genitourinary anomalies, mental retardation) — 0,5 % всех случаев ОВ [15]. В соответствии с названием для данного ХС характерны аниридия, аномалия мочеполовых органов и умственная отсталость [6]. ОВ является также характерным признаком ХС Беквита—Видемана, при котором происходит эпигенетическая инактивация локуса 11р15 [16], где расположен ген WT2 [7].
В 2006 г. R.H. Scott и соавт. провели анализ накопленных данных литературы о частоте встречаемости ОВ при различных ХС и моногенных заболеваниях, согласно которому распределили эти болезни на 3 категории: риск развития ОВ >20 % (WAGR, синдром Перлмана), риск 5—20 % (синдром Беквита—Видемана) и риск <5 % (трисомия 18) [17]. Однако в дальнейших оригинальных работах показана более высокая частота встречаемости ОВ при некоторых ХС. Так, в 2019 г. исследование данных 67 пациентов с трисомией 18 позволило определить ОВ у 21 (27 %) из них [18].
У детей с синдромом WAGR риск ОВ составляет от 45 до 60 % [15], с синдромом Перлмана — 67 % (обусловлен делецией области 2q37). Локус 2q37 содержит 38 генов, среди которых важное значение в патогенезе болезни имеет потеря гена DIS3L2. Белковый продукт данного гена содержит высококонсервативный домен связывания с РНК и обладает экзорибонуклеазной активностью, участвуя в регуляции пролиферации клеток. Терминальные мутации локуса 2q37 составляют 4 % всех случаев ОВ [19].
Опухоль Вильмса часто встречается также при болезнях, обусловленных специфическими внутригенными мутациями WT1: синдромах Дениса—Драша и Фрейзера [5], которые характеризуются резистентным к стероидам нефротическим синдромом, опухолями гонад и мужским псевдогермафродитизмом (женские наружные половые органы у лиц с половыми хромосомами XY). При синдроме Дениса—Драша мутации в экзоне 8 или 9 гена WT1 приводят к продукции аномального белка, вследствие чего развивается почечная недостаточность в возрасте до 1 года с развитием ОВ. При синдроме Фрейзера точечная мутация сайта сплайсинга интрона 9 гена WT1 приводит к медленно прогрессирующей гломерулопатии с последующей протеинурией и нефротическим синдромом в детстве [20].
Опухоль Вильмса является характерной для синдрома Симпсона—Голаби—Бемеля, обусловленного терминальной мутацией в гене GPC3 (кодирует глипи-кан 3 и локализован на Xq26). Семейство глипиканов относится к протеогликанам гепарансульфата клеточной поверхности и играет важную роль в регуляции клеточного роста, дифференцировки и миграции [21]. ОВ ассоциирована также с эпигенетическим гиперметилированием промотора H19 (ген кодирует онкосупрессорную длинную некодирующую РНК (long noncoding RNA, lncRNA)) c потерей импринтинга расположенного рядом гена IGF2 (инсулиноподобный фактор роста 2). В норме экспрессия гена H19 происходит только на материнской хромосоме, а гена IGF2 — на отцовской. При синдроме Беквита—Видемана с ОВ гиперметилирование H19 наблюдается в 79 % случаев [16].
Роль ретроэлементов в развитии опухоли Вильмса
Причиной развития микроделеционных синдромов, при которых развивается ОВ, может служить патологическая активность РЭ в половых клетках, что способствует герминальным хромосомным мутациям. Та же закономерность наблюдается при спорадических ОВ, обусловленных соматическими изменениями: ин-серциями, делециями или транслокациями, причинами которых являются РЭ [13, 14]. Характерный для рака почки хромотрипсис [22, 23] также часто является следствием патологической активности РЭ [24]. Этим можно объяснить наблюдаемую в ЗНО мочеполовой системы гиперэкспрессию L1, обусловленную гипометилированием CpG динуклеотидов их промоторов [25, 26].
Генетический анализ 2954 образцов различных ЗНО показал наличие транспозиций в 35 % из них, в том числе при раке почки в 78 % случаев [14]. Активированные РЭ способствуют развитию комплексных хромосомных перестроек [27], негомологичных соединений концов [28] и опосредованной микрогомологией, индуцированной микрогомологией репликации [29]. LINE-1 служат причинами делеций, дупликаций или транслокаций участков хромосом [14], HERV при гомологичных рекомбинациях в одной и той же хромосоме — делеций, между разными хромосомами — транслокаций [13].
Неслучайные хромосомные перестройки в тканях ОВ были выявлены в ряде исследований: трисомии хромосом 7, 8, 12 [30], потери локусов 12q24, 18q21 [31], амплификация локусов 2р23-24 [32], 15q, потеря локусов 17р и 11р13 [31], 7p, 11q, 14q, 16q, 2q37.1, 7q31-32, 11q22.3 [33], 1p, 4q, 7p, 9q, 11p, 11q, 14q, 16q, 21q [34], транслокация t(6;15)(q21;q26) [4]. Для клеток ОВ характерны множественные комплексные аберрации кариотипа, такие как транслокации t(7;12)(p22;q22) [35], которые могут вызвать инактивацию генов-супрессоров опухолей, играющих важную роль
CV CV
JN «t
CS
u
et u
cv cv
cv cv
JN «t
CS
u <
u
cv cv
в развитии нефробластомы. Например, в образце ткани ОВ была выявлена транслокация t(X;18)(q11;p11), в результате которой инактивировался ген-супрессор WTX [36]. Описана также уникальная герминальная инсерционная транслокация хромосомных сегментов 13q14 (содержит ген RB1) и 11р13 (содержит ген WT1) у девочки с ОВ и последующим обнаружением рети-нобластомы [37].
Участие РЭ в развитии ОВ показано в случае опосредованного хромосомной транслокацией превращения гена-супрессора опухоли в доминантный онкоген при слиянии EWS (ген саркомы Юинга) с WT1 в образцах десмопластических мелкокруглоклеточных опухолей брюшной полости [38], для которых характерен именно этот тип транслокаций, способствующий канцерогенезу [39]. Данная транслокация t(11;22)(p13;p12) способствует слиянию 5'-области EWS с 3'-локусом WT1. Была выявлена роль инсерций LINE-1 в точке геномного разрыва хромосомной транслокации DSRCT (последовательность, гомологичная ORF2 LINE-1, кодирующей белок обратную транскриптазу) между интроном 8 гена EWS и экзоном 8 гена WT1 в соматических клетках опухоли [40].
В эксперименте на клеточных линиях нефробла-стомы WT_CLS1 было выявлено, что LINE-1-ORF1p способствует пролиферации и формированию клона опухолевых клеток. На основании этого авторы предположили участие LINE-1 в развитии ОВ [41]. При исследовании образцов ОВ у 47 больных детей было обнаружено глобальное гипометилирование LINE-1 по сравнению с нормальной тканью почки, а также у пациентов с рецидивом ОВ по сравнению с больными без рецидивов [1]. Сходные результаты получены в другой работе при изучении образцов 20 ОВ и 10 нор-
мальных почек - определены снижение уровня метилирования LINE-1 и укорочение теломер при ОВ с их значительной ассоциацией [42].
Взаимосвязь ретроэлементов с некодирующими РНК и опухолью Вильмса
Роль РЭ в развитии ОВ отражается на изменениях экспрессии некодирующих РНК (включая lncRNA и микроРНК), гены которых либо имеют эволюционное происхождение от РЭ [43, 44], либо процессинг транскриптов РЭ приводит к непосредственному образованию зрелых молекул lncRNA [45, 46]. Соматические мутации, выявляемые приблизительно в 30 % случаев ОВ [47], включают изменения в гене lncRNA LIN28B [48], который регулирует гены, участвующие в биогенезе микроРНК, такие как DROSHA, DICER, DGCR8, XPO1, DIS3L2, TARBP2, CTNNB1, AMER1, SIX1, SIX2, MLLT1, TP53, MYCN [47-49]. Проведенное в 2014 г. полноэкзомное секвенирование 44 образцов ОВ показало наличие мутаций в гене DROSHA в 14 % образцов и в гене DICER — в 7 %. Эти мутации вызывали нарушение экспрессии онкосупрессорных микроРНК, включая семейство let-7, которое является регулятором канцерогенеза ОВ [50]. Таким образом, в развитии ОВ важное значение имеет нарушение различных звеньев регуляции микроРНК.
Поскольку РЭ являются источниками lncRNA [44—46], а последние служат ключевыми регуляторами микроРНК (табл. 1), можно предположить, что в патогенезе ОВ существенную роль играет патологическая активация РЭ. Об этом свидетельствуют также нижеизложенные данные.
Взаимосвязь РЭ с lncRNA и микроРНК отражается на экспрессии обоих типов молекул при ОВ. Было
Таблица 1. Длинные некодирующие РНК (lncRNA) и их мишени, влияющие на развитие опухоли Вильмса Table 1. Long noncoding RNAs (lncRNA) and their targets influencing the development of Wilms' tumor
LncRNA МикроРНК - мишень lncRNA miRNA - target for lncRNA Источник Воздействие на опухоль
SNHG6 miR-15a [51]
SNHG16 miR-200a-3p [52]
DLEU1 miR-300 [53] Стимуляция роста и прогрессирования за счет регуляции специфических микроРНК Stimulation of growth and progression through
CRNDE miR-424 [54]
SNHG6 miR-429 [55]
DLGAP1 miR-505 [56] the regulation of specific miRNAs
OSTM1-AS1 miR-514a-3p [57]
EMX2OS miR-654-3p [58]
H19 miR-675 [59] Подавление роста Suppression of development
показано, что lncRNA SNHG6 способствует развитию ОВ за счет влияния на регуляцию miR-429/FRS2 [55] и miR-15a [51], lncRNA CRNDE - на miR-424 [54], SNHG16 - на шЖ-200&-3р [52], DLEU1 - на miR-300 [53], OSTM1-AS1 - на miR-514a-3p [57], EMX2OS -на miR-654-3p [58], DLGAP1-AS2 - на miR-505 [56]. Помимо роли онкогенов lncRNA могут также оказывать супрессорное воздействие на развитие ОВ. Примером является lncRNA Н19, которая ингибирует пролиферацию и способствует апоптозу клеток нефробластомы за счет регуляции путей miR-675/ TGFBI [59].
LncRNA являются перспективными молекулами для разработки таргетной терапии ОВ, поскольку они влияют на развитие ОВ различными путями. Например, lncRNA М1АТ действует в качестве онкогена за счет регуляторного воздействия на DGCR8 (субъединица комплекса процессинга микроРНК) [60], lncRNA АС007406.1, АС005208.1, LINC01770, DLGAP1-AS2, АР002761.4, STPG3-AS1, АС129507.1, АС234772.2, LINC02447, АС009570.1, ZBTB20-AS1 и LINC01179 вовлечены в патогенез ОВ за счет влияния на ферро-птоз [61], HOTAIR [62] и MEG3 [63] - на сигнальные пути Wnt/p-катенина. Нокдаун lncRNA HAGLROS ингибирует метастазы и способствует апоптозу клеток нефробластомы за счет ингибирования аутофагии [64]. Кроме того, lncRNA могут служить эффективными прогностическими биомаркерами ОВ. Так, проведенный в 2020 г. анализ баз данных о профилях экспрессии микроРНК, lncRNA и мРНК при ОВ позволил выявить дифференциально экспрессируемые lncRNA в тканях опухоли, ассоциированные с худшим прогнозом: LINC00473, АЬ445228.2, DENND5B-AS1, DLEU2, АС123595.1, АС135178.1, ЦЖЯ0535 и 1М07-АБ1 [65].
Поскольку РЭ играют важную роль в инициировании и прогрессировании ОВ, использование некодиру-ющих РНК, влияющих на активность РЭ при данной опухоли, перспективно для патогенетической таргетной терапии. Так, микроРНК miR-144-3p (мишенью которой является ген CCDC88A, кодирующий онкогенный белок Girdin) может ингибировать пролиферацию и метастазы клеток ОВ [66]. В связи с этим по базе данных MDTE DB нами проведен поиск произошедших от РЭ микроРНК [43], ассоциированных с ОВ (табл. 2).
Согласно MDTE DB, miR-335 происходит от SINE/ MIRb. Данная микроРНК характеризуется повышенной экспрессией в ОВ [67]. В 2016 г. при исследовании 36 образцов бластемальных ОВ определено значительное повышение уровня miR-335 и уровня miR-630 [68] (произошла от SINE/MIRc [43]). МикроРНК miR-192, уровень которой понижен в ОВ по сравнению с нормальной почкой [69], произошла от LINE/L2c [43]; miR-562 возникла от LINE/L1MB7 [43], ее уровень ассоциирован с повышенным риском развития ОВ [70]. Экспрессия miR-562 повышена в ткани ОВ. Мишенью miR-562 является мРНК гена EYA1 (кодирует белок, участвующий в развитии почек, жаберных дуг, глаз и ушей) [70]. По результатам количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени было выявлено, что в ткани и клеточной линии ОВ снижается экспрессия miR-378c. Использование данной микроРНК перспективно для борьбы с ОВ, поскольку miR-378c нарушает рост и мета-стазирование опухолевых клеток, воздействуя на CAMKK2 [71]. Согласно MDTE DB, семейство miR-378(a-f) происходит от SINE/MIR [43]. Низкая экспрессия miR-1248, происходящей от SINE AluJB [43], связана с прогресси-рованием ОВ и низким уровнем выживаемости у пациентов с ОВ [72].
CV CV
JN «t
Таблица 2. Происходящие от ретроэлементов микроРНК, вовлеченные в патогенез опухоли Вильмса Table 2. Retroelement-derived miRNAs involved in Wilms' tumor pathogenesis
МикроРНК Ретроэлемент — источник микроРНК Экспрессия в ткани опухоли Источник
miRNA Retroelement - ancestor of miRNA Expression in tumor tissue Reference
miR-192 LINE/L2c Снижена Lowered [69]
miR-335 SINE/MIRb Повышена Increased [67, 68]
miR-378c SINE/MIR Снижена Lowered [71]
miR-562 LINE/L1MB7 Повышена Increased [70]
miR-630 SINE/MIRc Повышена Increased [68]
miR-1248 SINE AluJB Снижена Lowered [72]
CS
u <
u
cv cv
Схема влияния ретроэлементов на развитие спорадической и наследственной опухоли Вильмса. РЭ — ретроэлементы; lncRNA — длинная некоди-рующая РНК
о Diagram depicting the effect of RE on the development of sporadic and hereditary Wilms' tumor. RE — retroelements; lncRNA — long noncoding RNA CM
CS
u <
u
CM CM
Заключение
Проведенный нами анализ научных данных литературы позволил получить сведения, свидетельствующие о роли РЭ в развитии ОВ при ХС (см. рисунок). Это связано с инициирующей ролью РЭ в возникновении хромосомных мутаций в половых клетках, в результате чего появляются эти синдромы. Патологически активированные РЭ служат в дальнейшем драйверами для канцерогенеза ткани почки за счет негативного контроля гена WT1, белковый продукт которого регулирует дифференцировку клеток почки. Данная взаимосвязь может иметь значение и в возникновении спорадической ОВ, в которой также обнаруживают мутации в гене WT1 и других генах-супрессорах опухолей. В пользу этого предположения свидетельствуют данные о высокой частоте встречаемости (78 %) транспозиций при раке почки, основным типом
которого у детей является ОВ (93 %). В патогенезе нефробластомы ключевую роль играют lncRNA, основными источниками которых служат РЭ. Приведены данные ряда работ, свидетельствующие о разнообразном влиянии lncRNA на развитие ОВ, в том числе за счет регуляции экспрессии специфических микроРНК. РЭ являются также источниками микроРНК. Анализ базы данных MDTE DB позволил выявить 6 специфических микроРНК (miR-192, -335, -378с, -562, -630, -1248), непосредственно происходящих от РЭ и участвующих в патогенезе ОВ. Таким образом, имеется достаточно свидетельств в пользу выдвинутой гипотезы о роли РЭ в развитии нефробластомы при ХС. Использование lncRNA и микроРНК, влияющих на активность определенных РЭ, может стать перспективным направлением эффективной таргетной терапии ОВ.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. De Sa Pereira B.M., Montalvao-de-Azevedo R., Faria P.A. et al. Association between long interspersed nuclear element-1 methylation levels and relapse in Wilms tumors. Clin Epigenetics 2017;9:128. DOI: 10.1186/s13148-017-0431-6
2. Al-Hussain T., Ali A., Akhtar M. Wilms tumor: an update. Adv Anat Pathol 2014;21(3):166-73. DOI: 10.1097/PAP.0000000000000017
3. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Ста-ринского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. 252 с.
Malignant tumors in Russia in 2020 (morbidity and mortality). Eds.: A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, A.O. Shachzadova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena - filial FGBU "NMITS radiologii" Minzdrava Rossii, 2021. 252 p. (In Russ.).
4. Rassekh S.R., Rajcan-Separovic E. Comparative genomic hybridization of Wilms' tumor. Methods Mol Biol 2013;973:249-65. DOI: 10.1007/978-1-62703-281-0_16
5. Liu E.K., Suson K.D. Syndromic Wilms tumor: a review of predisposing conditions, surveillance and treatment. Transl Androl Urol 2020;9(5):2370-81. DOI: 10.21037/tau.2020.03.27
6. Fischbach B.V., Trout K.L., Lewis J. et al. WAGR syndrome: a clinical review of 54 cases. Pediatrics 2005;116(4):984-8. DOI: 10.1542/peds.2004-0467
7. Lu M.Y., Weng W.C., Hou T.C. et al. Methylation statuses
of H19DMR and KvDMR at WT2 in Wilms tumors in Taiwan. Pathol Oncol Res 2020;26(4):2153-9. DOI: 10.1007/s12253-020-00802-6
8. Scott R.H., Douglas J., Baskcomb L. et al. Constitutional 11p15 abnormalities, including heritable imprinting center mutations, cause nonsyndromic Wilms tumor. Nat Genet 2008;40(11):1329-34. DOI: 10.1038/ng.243
9. Ramos K.S., Montoya-Durango D.E., Teneng I. et al. Epigenetic control of embryonic renal cell differentiation by L1 retrotranspo-son. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2011;91(8):693-702. DOI: 10.1002/bdra.20786
10. Мустафин Р.Н. Взаимосвязь гена ТР53 с ретроэлементами в канцерогенезе. Онкоурология 2022;18(1):136-42.
DOI: 10.17650/1726-9776-2022-18-1-136-142 Mustafin R.N. Relationship of TP53 gene with retroelements in urogenital organs carcinogenesis. Onkourologiya = Cancer Urology 2022;18(1):136-42. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9776-2022-18-1-136-142
11. Hewitt S.M., Fraizer G.C., Saunders G.F. Transcriptional silencer of the Wilms' tumor gene WT1 contains an Alu repeat. J Biol Chem 1995;270(30):17908-12. DOI: 10.1074/jbc.270.30.17908
12. Sahnane N., Magnoli F., Bernasconi B. et al. Aberrant DNA methylation profiles of inherited and sporadic colorectal cancer. Clin Epigenetics 2015;7:131. DOI: 10.1186/s13148-015-0165-2
13. Hermetz K.E., Surti U., Cody J.D., Rudd M.K. A recurrent translocation is mediated by homologous recombination between HERV-H elements. Mol Cytogenet 2012;5(1):6.
DOI: 10.1186/1755-8166-5-6
14. Rodriguez-Martin B., Alvarez E.G., Baez-Ortega A. et al. Pan-cancer analysis of whole genomes identifies driver rearrangements promoted by LINE-1 retrotransposition. Nat Genet 2020;52:306-19. DOI: 10.1038/s41588-019-0562-0
15. Hol J.A., Jongmans M.C.J., Sudour-Bonnange H. et al. Clinical characteristics and outcomes of children with WAGR syndrome and Wilms tumor and/or nephroblastomatosis: the 30-year SIOP-RTSG experience. Cancer 2021;127(4):628-38.
DOI: 10.1002/cncr.33304
16. Niemitz E.L., Feinberg A.P., Brandenburg S.A. et al. Children with idiopathic hemihypertrophy and beckwith-wiedemann syndrome have different constitutional epigenotypes associated with Wilms tumor. Am J Hum Genet 2005;77(5):887-91. DOI: 10.1086/497540
17. Scott R.H., Stiller C.A., Walker L. et al. Syndromes and constitutional chromosomal abnormalities associated with Wilms tumour. J Med Genet 2006;43(9):705-15. DOI: 10.1136/jmg.2006.041723
18. Farmakis S.G., Barnes A.M., Carey J.C. et al. Solid tumor screening recommendations in trisomy 18. Am J Med Genet A 2019;179(3):455-66. DOI: 10.1002/ajmg.a.61029
19. Morris M.R., Astuti D., Maher E.R. Perlman syndrome: overgrowth, Wilms tumor predisposition and DIS3L2. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2013;163C(2):106-13.
DOI: 10.1002/ajmg.c.31358
20. Ezaki J., Hashimoto K., Asano T. et al. Gonadal tumor in Frasier syndrome: a review and classification. Cancer Prev Res (Phila) 2015;8(4):271-6. DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-14-0415
21. Chan E.S., Pawel B.R., Corao D.A. et al. Immunohistochemical expression of glypican-3 in pediatric tumors: an analysis of 414 cases. Pediatr Dev Pathol 2013;16(4):272-7.
DOI: 10.2350/12-06-1216-OA
22. Gullett J.C., Znoyko I.Y., Wolff D.J., Schandl C.A. Chromothripsis in two patients with renal cell carcinoma: a case series. Clin Genito-urin Cancer 2017;15(1):e137-43. DOI: 10.1016/j.clgc.2016.06.005
23. Adashek J.J., Leonard A., Roszik J. et al. Cancer genetics and therapeutic opportunities in urologic practice. Cancers (Basel) 2020;12(3):710. DOI: 10.3390/cancers12030710
24. Hancks D.C. A role for retrotransposons in chromothripsis. Methods Mol Biol 2018;1769:169-81. DOI: 10.1007/978-1-4939-7780-2_11
25. Pisanic 2nd T.R., Asaka S., Lin S.F. et al. Long interspersed nuclear element 1 retrotransposons become deregulated during the development of ovarian cancer precursor lesions. Am J Pathol 2019;189(3):513-20. DOI: 10.1016/j.ajpath.2018.11.005
26. Ardeljan D., Steranka J.P., Liu C. et al. Cell fitness screens reveal
a conflict between LINE-1 retrotransposition and DNA replication. Nat Struct Mol Biol 2020;27(2):168-78. DOI: 10.1038/s41594-020-0372-1
27. Ribeiro I.P., Carreira I.M., Esteves L. et al. Chromosomal breakpoints in a cohort of head and neck squamous cell carcinoma patients. Genomics 2020;112(1):297-303.
DOI: 10.1016/j.ygeno.2019.02.009
28. Suzuki J., Yamaguchi K., Kajikawa M. et al. Genetic evidence that the non-homologous end-joining repair pathway is involved
in LINE retrotransposition. PLoS Genet 2009;5(4):e1000461. DOI: 10.1371/journal.pgen.1000461
29. Erwin J.A., Paquola A.C.M., Singer T. et al. L1-associated genomic regions are deleted in somatic cells of the healthy human brain. Nat Neurosci 2016;19(12):1583-91. DOI: 10.1038/nn.4388
30. Hoglund M., Gisselsson D., Hansen G.B. et al. Wilms tumors develop through two distinct karyotypic pathways. Cancer Genet Cytogenet 2004;150(1):9-15.
DOI: 10.1016/j.cancergencyto.2003.08.017
31. Natrajan R., Williams R.D., Hing S.N. et al. Array CGH profiling of favourable histology Wilms tumours reveals novel gains and losses associated with relapse. J Pathol 2006 210(1):49-58.
DOI: 10.1002/path.2021
32. Schaub R., Burger A., Bausch D. et al. Array comparative genomic hybridization reveals unbalanced gain of the MYCN region in Wilms tumors. Cancer Genet Cytogenet 2007;172(1):61-5.
DOI: 10.1016/j.cancergencyto.2006.08.010
33. Rassekh S., Chan S., Harvard C. et al. Screening for submicroscopic chromosomal rearrangements in Wilms tumor using whole genome microarrays. Cancer Genet Cytogenet 2008:182(2):84-94.
DOI: 10.1016/j.cancergencyto
34. Hawthorn L., Cowell J.K. Analysis of Wilms tumors using SNP mapping arraybased comparative genomic hybridization. PLoS One 2011;6(4):e18941. DOI: 10.1371/journal.pone.0018941
35. Lobbert R.W., Klemm G., Gruttner H.P. et al. Novel WT1 mutation, 11p LOH, and t(7;12)(p22;q22) chromosomal translocation identified in Wilms' tumor case. Genes Chromosomes Cancer
cv cv
JN it
CS
u <
u
cv cv
cv cv
JN it
CS
u <
u
cv cv
1998;21(4):347-50. DOI: 10.1002/(sici)1098-2264(199804)21:4<347::aid-gcc9>3.0.co;2-z
36. Han M., Rivera M.N., Batten J.M. et al. Wilms' tumor with an apparently balanced translocation t(X;18) resulting in deletion
of the WTX gene. Genes Chromosomes Cancer 2007;46(10):909-13. DOI: 10.1002/gcc.20476
37. Punnett A., Teshima I., Heon E. et al. Unique insertional translocation in a childhood Wilms' tumor survivor detected when his daughter developed bilateral retinoblastoma. Am J Med Genet A 2003; 120A(1):105-9. DOI: 10.1002/ajmg.a.20116
38. Rauscher 3rd F.J. Chromosome translocation-mediated conversion of a tumor suppressor gene into a dominant oncogene: fusion
of EWS1 to WT1 in desmoplastic small round cell tumors. Curr Top Microbiol Immunol 1997;220:151-62. DOI: 10.1007/978-3-642-60479-9_10
39. Hayes-Jordan A.A., Ma X., Menegaz B.A. et al. Efficacy
of ONC201 in desmoplastic small round cell tumor. Neoplasma 2018;20(5):524-32. DOI: 10.1016/j.neo.2018.02.006
40. Liu J., Nau M.M., Zucman-Rossi J. et al. LINE-I element insertion at the t(11;22) translocation breakpoint of a desmoplastic small round cell tumor. Genes Chromosomes Cancer 1997;18(3):232-9. DOI: 10.1002/(sici)1098-2264(199703)18:3<232::aid-gcc10>3.0.co;2-k
41. Tang M.L., Xiao P., Zou J.Z. et al. Effect of LINEl-ORFp overexpression on the proliferation of nephroblastoma WT_CLS1 cells. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi 2018;20(6):501-7.
(In Chinese). DOI: 10.7499/j.issn.1008-8830.2018.06.014
42. Chang H.B., Zou J.Z., He C. et al. Association between long interspersed nuclear element-1 methylation and relative telomere length in Wilms tumor. Chin Med J (Engl) 2015;128(22):3055-61. DOI: 10.4103/0366-699.169071
43. Wei G., Qin S., Li W. et al. MDTE DB: a database for microRNAs derived from Transposable element. IEEE/ACM Trans Comput Biol Bioinform 2016;13(6):1155-60. DOI: 10.1109/TCBB.2015.2511767
44. Kelley D., Rinn J. Transposable elements reveal a stem cell specific class of long noncoding RNAs. Genome Biol 2012;13(11):R107. DOI: 10.1186/gb-2012-13-11-r107
45. Lu X., Sachs F., Ramsay L. et al. The retrovirus HERVH is a long noncoding RNA required for human embryonic stem cell identity. Nat Struct Mol Biol 2014;21(4):423-5. DOI: 10.1038/nsmb.2799
46. Honson D.D., Macfarlan T.S. A lncRNA-like Role for LINE1s in Development. Dev Cell 2018;46(2):132-4.
DOI: 10.1016/j.devcel.2018.06.022
47. Scott R.H., Murray A., Baskcomb L. et al. Stratification of Wilms tumor by genetic and epigenetic analysis. Oncotarget 2012;3(3):327-35. DOI: 10.18632/oncotarget.468
48. Gadd S., Huff V., Walz A.L. et al. A children's oncology group and TARGET initiative exploring the genetic landscape of Wilms tumor. Nat Genet 2017;49(10):1487-94. DOI: 10.1038/ng.3940
49. Mahamdallie S., Yost S., Poyastro-Pearson E. et al. Identification of new Wilms tumour predisposition genes: an exome sequencing study. Lancet Child Adolesc Health 2019;3(5):322-31.
DOI: 10.1016/S2352-4642(19)30018-5
50. Rakheja D., Chen K.S., Liu Y. et al. Somatic mutations
in DROSHA and DICER1 impair microRNA biogenesis through distinct mechanisms in Wilms tumours. Nat Commun 2014;2:4802. DOI: 10.1038/ncomms5802
51. Su L., Wu A., Zhang W, Kong X. Silencing long noncoding RNA SNHG6 restrains proliferation, migration and invasion of Wilms' tumour cell lines by regulating miR-15a. Artif Cells Nanomed Biotechnol 2019;47(1):2670-7. DOI: 10.1080/21691401.2019.1633338
52. Zhao X.S., Tao N., Zhang C. et al. Long noncoding RNA SNHG16 acts as an oncogene in Wilms' tumor through sponging miR-200a-3p. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2020;24(14):7562.
DOI: 10.26355/eurrev_202007_22219
53. Fisher L. Retraction: long noncoding RNA DLEU1 promotes cell proliferation and migration of Wilms tumor through the miR-300/ HOXC8 axis. RSC Adv 2021;11(9):5267. DOI: 10.1039/d1ra90051j
54. Cui W.W., Sun Y.L., Chen C. et al. LncRNA CRNDEpromotes the development of Wilms' tumor by regulating microRNA-424.
Eur Rev Med Pharmacol Sci 2020;24(3):1088-97. DOI: 10.26355/eurrev_202002_20159
55. Wang Y., Liu J., Yao Q. et al. LncRNA SNHG6 promotes Wilms' tumor progression through regulating miR-429/FRS2 axis. Cancer Biother Radiopharm 2021. DOI: 10.1089/cbr.2020.3705
56. Liu Z., Pan L., Yan X., Duan X. The long noncoding RNA DLGAP1-AS2 facilitates cholangiocarcinoma progression via miR-505 and GALNT10. FEBS Open Bio 2021;11(2):413-22.
DOI: 10.1002/2211-5463.13061
57. Du J., Xiao J., Zhou Y. et al. LncRNA OSTM1-AS1 acts as an oncogenic factor in Wilms' tumor by regulating the miR-514a-3p/MELK axis. Anticancer Drugs 2022;33(8):720-30.
DOI: 10.1097/CAD.0000000000001320
58. Chen Z.H., Cui M.Y., Zhang H.M. EMX2OS Dlays Wilms' tumor progression via targeting miR-654-3p. Ann Clin Lab Sci 2022;52(1):12-20.
59. Liu H.C., Zhu W.Y., Ren L.Y. LncRNA H19 inhibits proliferation and enhances apoptosis of nephroblastoma cells by regulating
the miR-675/TGFBI axis. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2022;26(11):3800-6. DOI: 10.26355/eurrev_202206_28947
60. Zhao X.S., Tao N., Zhang C. et al. Long noncoding RNA MIAT acts as an oncogene in Wilms' tumor through regulation of DGCR8. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2019;23(23):10257-63.
DOI: 10.26355/eurrev_201912_19663
61. Liu H., Zhang M., Zhang T. et al. Identification of a ferroptosis-related lncRNA signature with prognosis for Wilms tumor. Transl Pediatr 2021;10(10):2418-31. DOI: 10.21037/tp-21-211
62. Yang L.L., Cao G.H., Liu Y.J., Liu C.H. Effect of LncRNA HOTAIR on the proliferation, apoptosis and drug resistance of Wilms tumor cells through Wnt/ß-catenin signaling pathway. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 2021;43(7):769-74.
DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20191227-00846
63. Teng G.Y., Wang Y.J., Geng M., Jiang Z.P. LncRNA MEG3 inhibits the growth, invasion and migration of Wilms' tumor via Wnt/ ß-catenin pathway. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2020;24(19):9899-907. DOI: 10.26355/eurrev_202010_23200
64. Li P., Zhang K., Tang S., Tang W. Knockdown of lncRNA HAGLROS inhibits metastasis and promotes apoptosis
in nephroblastoma cells by inhibition of autophagy. Bioengineered 2022;13(3):7552-62. DOI: 10.1080/21655979.2021.2023984
65. Zheng H., Li B.H., Liu C. et al. Comprehensive analysis of lncRNA-mediated ceRNA crosstalk and identification of prognostic biomarkers in Wilms' tumor. Biomed Res Int 2020;2020:4951692. DOI: 10.1155/2020/4951692
66. Liu C.L., Wang W.H., Sun Y.L. et al. MiR-144-3p inhibits the proliferation and metastasis of pediatric Wilms' tumor cells by regulation Girdin. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2018;22(22):7671-8. DOI: 10.26355/eurrev_201811_16384
67. Chen W., Zhuang J., Gong L. et al. Investigating the dysfunctional pathogenesis of Wilms' tumor through a multidimensional integration strategy. Ann Transl Med 2019;7(7):136.
DOI: 10.21037/atm.2019.03.37
68. Ludwig N., Werner T.V., Backes C. et al. Combining miRNA
and mRNA expression profiles in Wilms tumor subtypes. Int J Mol Sci 2016;17(4):475. DOI: 10.3390/ijms17040475
69. Senanayake U., Das S., Vesely P. et al. miR-192, miR-194, miR-215, miR-200c and miR-141 are downregulated and their common target ACVR2B is strongly expressed in renal childhood neoplasms. Carcinogenesis 2012;33(5):1014-21. DOI: 10.1093/carcin/bgs126
70. Drake K.M., Ruteshouser E.C., Natrajan R. et al. Loss
of heterozygosity at 2q37 in sporadic Wilms' tumor: putative role for miR-562. Clin Cancer Res 2009;15(19):5985-92.
71. Yu Q., Zheng B., Ji X. et al. miR-378c suppress Wilms tumor development via negatively regulating CAMKK2. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) 2021;53(6):739-47.
DOI: 10.1093/abbs/gmab047
72. Gong Y., Zou B., Chen J. et al. Potential five-MircoRNA signature model for the prediction of prognosis in patients with Wilms tumor. Med Sci Monit 2019;25:5435-44. DOI: 10.12659/MSM.916230
ORCID автора / ORCID of author
Р.Н. Мустафин / R.N. Mustafin: https://orcid.org/0000-0002-4091-382X
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The author declares no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Funding. The work was performed without external funding.
cv cv
JN it
CS
U
u
cv cv
Статья поступила: 08.09.2022. Принята к публикации: 25.12.2022. Article submitted: 08.09.2022. Accepted for publication: 25.12.2022.
