CC BY
156
DOI: 10.15690/onco.v4i4.1814
С.А. Кулева, Е.Н. Имянитов
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Российская Федерация
Опухоль Вильмса: синдромальная и молекулярная диагностика
При опухоли Вильмса нередко выявляются генотипически-фенотипические корреляции. Детекция мутации по фенотипу дает возможность прогнозировать заболевание, индивидуализировать программу лечения с учетом всех рисков развития того или иного осложнения терапии. В статье представлены сведения об основных синдромах и генетически детерминированных заболеваниях, ассоциированных с развитием опухоли Вильмса. Высокий риск развития опухоли Вильмса (>20%) имеют пациенты с некоторыми WTl-ассоциированными синдромами (включая WAGR и Дениса-Драша), синдромом Перлмана, мозаичной перемежающейся анеуплоидией и анемией Фанкони с биаллельной BRCA2-мутацией. Умеренный риск развития нефробластомы (5-20%) отмечен в группах детей с синдромами Фрейзера, Беквита-Видемана, развившимися вследствие дисомии 11p15, и синдромом Симпсона-Голаби-Бемеля. К группе низкого риска развития нефробластомы (<5%) отнесены больные с изолированной гемигипертрофией, синдромами Блума и Ли-Фраумени, врожденным гиперпаратиреозом в сочетании с опухолями челюстей, нанизмом MULIBREY и различными хромосомными аберрациями. Развитие молекулярной биологии в будущем позволит разработать новые подходы к персонализированному лечению с добавлением в программы молекулярной таргетной терапии для пациентов с высоким риском рецидива заболевания.
Ключевые слова: опухоль Вильмса, генетически детерминированные заболевания, соматические и герминальные мутации.
(Для цитирования: Кулева С.А., Имянитов Е.Н. Опухоль Вильмса: синдромальная и молекулярная диагностика. Онкопедиатрия. 2017; 4(4):283-289. Doi: 10.15690/onco.v4i4.1814)
Svetlana A. Kulyova, Evgeny N. Imyanitov
N.N. Petrov Research Institute of Oncology, Saint-Petersburg, Russian Federation
Wilm's Tumor: Syndrome-Based and Molecular Diagnostics
The genotype-phenotype correlations are quite often revealed in children with Wilm's tumor. Phenotype-driven mutation detection provides the opportunity to predict a disease, to define and work out personal treatment course considering all the risks of possible complications. The article presents data on the main syndromes and genetically determined diseases associated with Wilm's tumor. Patients with some WT1 associated syndromes (including WAGR and Denis-Drash), Perlman syndromes, the mosaic aneuploidy and Fanconi anemia due to biallelic BRCA2 mutation are at high risk of Wilm's tumor development (>20%). Moderate risk of nephroblastoma development (5-20%) is registered in children with Fraser syndrome, Beckwith-Wiedemann syndrome with 11p15 disomy, and Sympson-Golabi-Behmel syndrome. Patients with the isolated hemihyipertrophy, Bloom syndrome, Li-Fraumeni syndrome, hyperparathyroid-jaw tumor (HPT-JT) syndromes, Mulibrey nanism, and other chromosomal aberrations seem to be at low risk for nephroblastoma (<5%). Future achievements in molecular biology will allow to develop new approaches to personalized treatment supplementing the treatment course with molecular target therapy in patients at high risk of disease recurrence.
Key words: Wilm's tumor, genetically determined diseases, somatic and germinal mutations. (For citation: Kulyova Svetlana A., Imyanitov Evgeny N. Wilm's Tumor: Syndrome-Based and Molecular Diagnostics. Onkopediatria. 2017; 4(4):283-289. Doi: 10.15690/onco.v4i4.1814)
ВВЕДЕНИЕ
Первое описание нефробластомы часто связывают с именами T. Рэйнс [1] и M. Вильмс [2]. Однако опубликованная М. Вильмсом монография «Смешанные опухоли почки» окончательно закрепила за автором приоритетное право на открытие этого заболевания, поэтому термин «опухоль Вильмса» обычно употребляется в качестве основного названия нефробластомы.
Опухоль Вильмса описана как эмбриональное новообразование, сочетающееся с врожденными аномалиями [2, 3]. В 86% случаев поражается одна почка, однако у 6% больных заболевание носит билатеральный характер, а у 8% — мультифокаль-ный. Частота опухоли — 1 на 10 000 новорожденных [4, 5].
Морфологическая картина нефробластомы встречается в 90% случаев всех опухолевых образований почек у детей. В структуре опухолевой патологии заболевание встречается в 9% наблюдений у детей до 1 года (4-е место) и в 6% — у детей после 1 года. Более 80% опухолей выявляются в возрасте до 5 лет, средний возраст составляет 3,5 года. Число девочек несколько превалирует над числом мальчиков [4].
В норме участки метанефрогенной бластемы, формирующие секреторный аппарат почки (клубочки, извитые канальцы), должны исчезать после 36-й нед беременности, однако у 1% детей при рождении остается функционирующей часть бластемы. Эти фокусы бластемы описываются как нефрогенные остатки, которые определяются как участки с повышенным риском развития опухоли Вильмса. Судьба нефрогенных остатков двояка: они могут регрессировать или давать малигнизацию, постепенно трансформируясь в нефробластому [6].
Нефробластома нередко является одним из симптомов врожденных пороков и генетических синдромов. В начале 1970-х годов А. Knudson, используя предыдущие разработки на гене Rb [7], предложил две модели туморогенеза при опухоли Вильмса [8]. В первом случае имеет место развитие спорадической нефробластомы, при которой в нефробласте оба аллеля гена WT (Wilms tumor) повреждаются двумя независимыми соматическими мутациями; таким образом, происходит полная инактивация данного гена, что приводит к развитию опухоли. Мутация носит гомозиготный характер, обнаруживается только в клетках опухоли и не наследуется.
Наследственная форма нефробластомы характеризуется передачей мутированной копии гена WT из поколения в поколение [8]. Каждый нефро-бласт гетерозиготного носителя мутации уже имеет инактивированный аллель WT; таким образом, для развития нефробластомы достаточно всего одной соматической мутации, затрагивающей оставшуюся копию гена.
В настоящее время эта модель, оставаясь правильной по сути, представляется излишне упро-
щенной: в патогенез нефробластомы может быть вовлечено целое множество других генетических поломок [9].
Те или иные генетически детерминированные заболевания выявляются примерно у 5% детей с опухолью Вильмса — таких синдромов описано более 50 [10].
Высокий риск развития опухоли Вильмса (>20%) имеют пациенты с некоторыми WT1-ассоциированными синдромами (включая WAGR и Дениса-Драша), синдромом Перлмана, мозаичной перемежающейся анеуплоидией и анемией Фанкони с биаллельной БЯСЛ2-мутацией. Умеренный риск развития нефробластомы (5-20%) отмечен в группах детей с синдромами Фрейзера и Беквита-Видемана, развившимися вследствие дисомии 11р15, и синдромом Симпсона-Голаби-Бемеля. К группе низкого риска развития нефробластомы (<5%) отнесены больные с изолированной гемигипертрофией, синдромами Блума и Ли-Фраумени, врожденным гиперпаратирео-зом в сочетании с опухолями челюстей, нанизмом MULIBREY и различными хромосомными аберрациями [10].
СИНДРОМЫ И ГЕНЕТИЧЕСКИ
ДЕТЕРМИНИРОВАННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ,
АССОЦИИРОВАННЫЕ С РАЗВИТИЕМ
ОПУХОЛИ ВИЛЬМСА
^^-ассоциированные синдромы
Такие синдромы, как WAGR и Дениса-Драша, являются фенотипическим результатом мутации в гене WT1. Ген WT1 расположен на коротком плече хромосомы 11 (11р13). Следствием этой мутации является нарушение регуляции транскрипции фактора Рах-2, от которого зависит дифференци-ровка почечного эпителия в нефрогенезе [11, 12]. Инактивация одного аллеля онкосупрессора WT1 приводит к развитию пороков мочеполовой системы, а мутация копии гена (потеря гетерозиготно-сти) связана с канцерогенезом. У пациентов с данным наследственным синдромом в 80% случаев развиваются опухоли, из них наиболее часто — опухоль Вильмса [13, 14].
Делеция в генах, содержащих домен «цинкового пальца», обычно приводит к ШЛвЯ-синдрому, при котором опухоль Вильмса диагностируется у 50% пациентов.
Фенотипически WAGR-синдром проявляется опухолью Вильмса, аниридией, мальформациями мочеполовой системы и задержкой умственного развития [15].
Точковые мутации дают начало развитию синдрома Дениса-Драша, ассоциированного с мальформациями мочеполовой системы, псевдогермафродитизмом, а также мезангиальным склерозом почек, приводящим к почечной недостаточности в детском возрасте [16]. Потеря гетеро-зиготности при данном синдроме обнаруживается лишь в 10-30% опухолей, что указывает на более
сложный механизм развития нефробластомы по сравнению с моделью А. Knudson.
Поддержание правильного баланса между различными сплайсинговыми и транскрипционными изоформами белка WT1 является критическим моментом в нормальном развитии и физиологическом функционировании мочеполовой системы. При синдроме Фрейзера определяется мутация в сайте сплайсинга гена WT1, в результате чего нарушается соотношение сплайсинговых изоформ WTl-специфических РНК: это изменение также приводит к развитию опухоли Вильмса. Фенотипически развивается тяжелая нефропатия, у лиц мужского пола отмечается нарушение развития половых органов [17, 18].
Семейные формы нефробластомы встречаются с частотой 1-3%, тип наследования — ауто-сомно-доминантный с неполной (около 60%) пене-трантностью [19, 20]. Герминальная мутация гена FWT1, расположенного на хромосоме 17q21, выявляется при синдромах, включающих мультисистем-ные пороки развития урогенитального тракта с высоким риском развития эмбриональных опухолей (нефробластомы, гонадобластомы) [21, 22].
Синдромы быстрого и гипертрофического
соматического роста
Фенотипические проявления синдрома Беквита-Видемана связаны с мутацией гена H19, расположенного на хромосоме 11p15.5 [23-25]. У пациентов с данным синдромом в 8% случаев развиваются опухоли, чаще всего опухоль Вильмса [26-28]. У больных нередко встречается феномен геномного импринтинга, при котором экспрессия генов осуществляется только с отцовского аллеля [26]. Такой эпигенетический процесс может быть в основе и других детских опухолей — рабдомиосарком, нейро- и гепатобластом, адрено-кортикальных раков.
С повышенным риском развития опухоли Вильмса нередко ассоциированы и другие синдромы, например синдром Симпсона-Голаби-Бемеля, который относится к Х-сцепленным рецессивным заболеваниям. Основными клиническими симптомами этого синдрома являются гигантизм, непропорционально большая голова с грубыми чертами лица (гипертелоризм, эпикантус, косо расположенные глазные щели, широкая переносица и широкий нос со вздернутыми ноздрями, большой рот, большой язык с продольной бороздой, расщелина верхней губы и/или твердого неба), короткая шея; скелетные аномалии (врожденная дисплазия бедра, сколиоз, аномалии ребер и др.), изменения конечностей (синдактилии, полидактилии, бра-хидактилии, широкие и короткие кисти и стопы); почти в половине всех случаев выявляются пороки сердечно-сосудистой и других систем (грыжи, аномалии развития). Болеют преимущественно мальчики, девочки с поврежденным геном обычно являются бессимптомными носительницами мути-
рованного аллеля. При инактивации Х-хромосомы с нормальным аллелем возможно развитие заболевания и у девочек. Опухоль Вильмса может развиться как на гипертрофированной, так и на противоположной ей стороне. Ген GPC3, с которым связано развитие синдрома Симпсона-Голаби-Бемеля, находится в локусе Хд26.2 [29]. В 70-85% случаев его повреждения представлены точко-выми мутациями, в 15-30% — делециями одного или нескольких экзонов гена. Ген GPC3 кодирует белок, который относится к семейству глипика-нов — гепарансульфатпротеогликанов, связанных с наружной поверхностью клеточной мембраны и регулирующих действие различных факторов роста. Глипикан 3 взаимодействует с инсулинопо-добным фактором роста [28, 30].
Изолированная гемигипертрофия связана с асимметричным ростом половины тела. Распространенность этого синдрома, по данным разных авторов, варьирует от 1/13 000 до 1/86 000 детей [31]. У 20-35% детей с изолированной гипертрофией выявляется та или иная патология в 11р15. Природа развития опухоли Вильмсаутаких больных, как правило, остается неясной. В единичных наблюдениях выявлены аномалии кариотипа, в частности мозаичная трисомия хромосомы 8 [32].
Синдром Перлмана вызывается терминальными мутациями в гене й1Б312, расположенном в локусе 2д37. Это редкий аутосомно-рецессивный синдром, который характеризуется врожденной гипертрофией и некоторыми другими признаками, проявляющими сходство с синдромом Беквита-Видемана. Дети с этим синдромом рождаются с большим весом, у них часто присутствуют гипотония, органомегалии и характерные лицевые аномалии ^-образная верхняя губа, выпуклый лоб, глубоко посаженные глаза, широкая/плоская переносица и низко расположенные уши), почечные аномалии (нефромегалия и гидронефроз), а также задержки в психомоторном развитии [33, 34].
Синдромы, предрасполагающие
к развитию опухоли Вильмса
Синдром мозаичной перемежающейся анеу-плоидии 1 — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное гомозиготной или сложной гетерозиготной мутацией гена виВ1В, расположенного на 15-й хромосоме (локус 15д15.1). ВиВ1В кодирует ключевой белок контрольной точки мито-тического веретена. Гетерозиготная мутация гена ВиВ1В может приводить к преждевременному расхождению хроматид. Синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу и не имеет фено-типических проявлений. Результатом мутации являются мозаичные анеуплоидии, по большей части трисомии и моносомии, встречающиеся во множестве различных хромосом и тканей [35, 36]. У больных отмечается существенное внутриутробное недоразвитие с микроцефалией, глазными аномалиями, дисморфизмом и множественными
разнообразными поражениями органов и тканей. Повышен риск возникновения злокачественных опухолей, в том числе рабдомиосаркомы, опухоли Вильмса и лейкемии.
Анемия Фанкони, подгруппа D1 с биаллель-ной мутацией BRCA2. Биаллельные мутации гена BRCA2 вызывают анемию Фанкони (подгруппа D1). Ген BRCA2 кодирует белок BRCA2, участвующий в репарации ДНК, регуляции клеточного цикла и поддержании генетической стабильности. Примерно у 20% больных анемией развивается опухоль Вильмса, чаще в виде острой миелоидной лейкемии, а в 90% случаев наблюдается недостаточность костного мозга (костный мозг перестает образовывать клетки крови). Около 60-75% пациентов рождаются с видимыми дефектами: обычно они небольшого роста, часто имеют различные нарушения структуры кожи, рук, головы, глаз, почек, ушей, а также другие отклонения в развитии [37].
Синдром Блума — редкое аутосомно-рецес-сивное заболевание, характеризующееся задержкой роста в пре- и постнатальном периодах, повышенной чувствительностью к ультрафиолетовому облучению, гипер- и гипопигментация-ми. Причиной этого синдрома является мутация в гене BLM, расположенном на хромосоме 15q26.1 и кодирующем белок из семейства ДНК-хеликаз. Отсутствие белка BLM или низкая его активность приводит к увеличению количества соматических мутаций и нестабильности хромосом [38].
Аутосомно-доминантный синдром Ли-Фраумени, обусловленный наследственными мутациями гена-супрессора опухолевого роста ТР53, проявляется фатально повышенным риском возникновения сарком мягких тканей и других злокачественных новообразований, включая опухоль Вильмса, остеоген-ные саркомы, опухоли головного мозга, лейкозы и др. [39].
Врожденный гиперпаратиреоз в сочетании с опухолями челюстей имеет аутосомно-доми-нантный тип наследования и связан с наличием аденом или карцином паращитовидных желез, оссифицирующихся фибром челюстей, опухолей почек. Генетические нарушения при этом синдроме выявлены в гене HRPT2 [40].
Нанизм MULIBREY — редкое аутосомно-рецес-сивное заболевание, характеризуемое тяжелыми нарушениями роста и мягким дисморфизмом черт лица. Ген TRIM37 (MUL) находится на длинном плече хромосомы 17 в регионе 17q22-q23 и кодирует белок семейства цинксвязывающих белков. К настоящему времени описано 11 мутаций гена TRIM37 (MUL). Для пациентов с мутацией TRIM37 (MUL) характерны фиброзная дисплазия трубчатых костей, сопровождаемая тяжелыми нарушениями роста, гепатомегалия, кардиопатии, желтоватые очаги на глазном дне, расширение мозговых желудочков и J-образная форма турецкого седла. У больных практически отсутствуют неврологи-
ческие проявления, однако часто наблюдается слабая мышечная гипотония и незначительная задержка психомоторного развития. Типичным признаком являются также аномалии перикарда. В крови пациентов отмечается резкое колебание уровня глюкозы и липидов с возрастом: в детском возрасте отмечается тенденция к пониженному уровню глюкозы и инсулина, а с наступлением совершеннолетия развиваются тяжелая инсули-новая резистентность и метаболический синдром [41, 42].
Хромосомные аберрации
Трисомия 18 (синдром Эдвардса). Приблизительно в 90% случаев дополнительная хромосома имеет материнское происхождение, что связано с нарушениями первой фазы мейоза. В 95% случаев выявляется полная трисомия, в оставшихся наблюдениях — мозаичная и транслокационная трисомия 18. Клинический фенотип при мозаичной трисомии 18 может очень сильно изменяться в зависимости от уровня мозаичности и спектра тканей, в клетках которых наблюдается аномальное количество хромосом. Это расстройство характеризуется развитием тяжелых психомоторных нарушений, задержкой роста, микроцефалией, микрофтальмией, аномальной формой ушей, микрогнатией или ретрогнатией, сжатием пальцев и другими врожденными пороками развития. Около 90% детей с этой патологией умирают на первом году жизни [43].
Трисомия 13 (синдром Патау) является редким хромосомным расстройством. У лиц с трисо-мией 13 тяжесть симптомов и проявлений может сильно зависеть от конкретного местоположения дублированной (трисомной) части хромосомы, а также от процента клеток, содержащих эти хромосомные аномалии. Такие аномалии могут включать в себя задержки в развитии, глубокую умственную отсталость, микрофтальмию, заячью губу, расщелину неба, неопущение яичек (крипторхизм) и полидактилию. Визуально выявляются аномалии головы и лица (микроцефалия, широкий и плоский нос, гипертелоризм, третье веко, дефекты кожи на голове и аномальные, низко посаженные уши). Дети могут также страдать от неполного развития определенных областей мозга, почек и структурных аномалий сердца. Многие дети с трисомией хромосомы 13 перестают расти и набирать вес. Также они имеют серьезные трудности с приемом пищи, их состояние характеризуется снижением мышечного тонуса и эпизодами спонтанного апноэ [44].
У пациентов с синдром делеции 2ц37 не хватает небольшой части хромосомы 22. Эта делеция происходит спонтанно у 93% больных, а у 7% пациентов наследуется от родителей. Синдром делеции 2д37 связан с целым рядом проблем, в том числе с врожденными пороками сердца, аномалиями неба, дисфункциями иммунной системы, желудочно-кишечными нарушениями, аномалиями и опу-
холями в почках. Симптомы и проявления этого состояния чрезвычайно разнообразны, даже среди членов одной семьи [45].
Таким образом, выявлено, что нефробластома является генетически гетерогенным заболеванием, не имеющим особого цитогенетического или молекулярного маркера, строго ассоциированного с данной патологией [46].
Генетически детерминированные, а именно МИ-ассоциированные синдромы требуют особенного подхода к лечебной тактике. Поскольку у пациентов с наличием этих заболеваний велика вероятность развития поздней хронической почечной недостаточности, объем оперативного вмешательства можно ограничить резекцией почки с опухолью [47]. Согласно стандартам Международного общества детской онкологии по изучению опухоли Вильмса (International Society of Paediatric Oncology Wilm's Group, SIOP Wilm's Group), пациентам с целью уменьшения опухолевой массы и последующего выполнения органосохраняющей операции целесообразно проведение предоперационной полихимиотерапии [48].
Кроме перечисленных выше локусов, инициирующих развитие опухоли Вильмса, описываются и другие аномалии генома. Сведения о потере гетерозиготности в 1р и/или 16q как о прогностически неблагоприятных молекулярных и цитогенетических маркерах уже используются в лечебной программе Национальной группы по изучению опухоли Вильмса (National Wilms Tumor Study Group, NWTS) и инкорпорированы в протокол для стратификации пациентов на группы риска Онкологической детской группы по изучению опухоли Вильмса (Children's Oncology Group Wilms'
Tumor, COG) [49-51]. Однако многими авторами уже доказано, что сочетанная аномалия в 1р и 16q встречается лишь в 2,6-4,6% случаев, что лимитирует их использование [52-54]. Наоборот, увеличение локуса 1р встречается в 25% наблюдений. В Великобритании, а в последующем и в других странах Европы было доказано, что наличие этой аберрации снижает 8-летнюю выживаемость с 93 до 76% [55-57].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В настоящее время пока отсутствует идеальный молекулярный и цитогенетический маркер, который позволил бы выявить пациента с неблагоприятным прогнозом, стратифицировать его в ту или иную группу риска и мониторировать его состояние.
С внедрением мультидисциплинарного подхода за последнее десятилетие отмечен рывок в лечении опухоли Вильмса, разработаны новые программы терапии, основанные на стратификации пациентов в зависимости от характера течения заболевания. Развитие молекулярной биологии, несомненно, позволит разработать принципиально новые подходы к персонализированному лечению данного заболевания с добавлением в программы молекулярной таргетной терапии для пациентов с высоким риском рецидива болезни.
ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ
Работа поддержана грантом РФФИ 15-0401744.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
ЛИТЕРАТУРА
1. Gleason JM, Lorenzo AJ, Bowlin PR, Koyle MA. Innovations in the management of Wilms' tumor. Ther Adv Urol. 2014;6(4):165-176. doi: 10.1177/1756287214528023.
2. Wilms M. [D/e Mischgeschwulste der Niere. In: Die Mischgeschwulste. (In German).] Leipzig: Verlag von Arthur Georgi; 1899.
3. Rivera MN, Haber DA. Wilms' tumour: connecting tumorigenesis and organ development in the kidney. Nature Reviews Cancer. 2005;5(9):699-712. doi: 10.1038/nrc1696.
4. Breslow NE, Beckwith JB, Perlman EJ, Reeve AE. Age distributions, birth weights, nephrogenic rests, and heterogeneity in the pathogenesis of Wilms tumor. Pediatr Blood Cancer. 2006;47(3):260-267. doi: 10.1002/pbc.20891.
5. Stiller CA, Parkin DM. International variations in the incidence of childhood renal tumors. Br J Cancer. 1990;62(6):1026-1030. doi: 10.1038/bjc.1990.432.
6. Beckwith JB, Kiviat NB, Bonadio JF. Nephrogenic rests, nephroblastomatosis, and the pathogenesis of
Wilms' tumor. Pediatr Pathol. 1990;10(1-2):1-36. doi: 10.3109/15513819009067094.
7. Knudson AG. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 1971;68(4):820-823. doi: 10.1073/pnas.68.4.820.
8. Knudson AG, Jr., Strong LC. Mutation and cancer: a model for Wilms' tumor of the kidney. J Natl Cancer Inst. 1972;48(2):313-324. doi: 10.1093/ jnci/48.2.313.
9. Hoglund M, Gisselsson D, Hansen GB, Mitelman F. Wilms tumors develop through two distinct karyotypic pathways. Cancer Genet Cytogenet. 2004;150(1):9-15. doi: 10.1016/j.cancerencyto.2003.08.017.
10. Scott RH, Stiller CA, Walker L, Rahman N. Syndromes and constitutional chromosomal abnormalities associated with Wilms tumour. J Med Genet. 2006;43(9):705-715. doi: 10.1136/jmg.2006.041723.
11. Huff V. Genotype/phenotype correlations in Wilms' tumor. Med Pediatr Oncol. 1996;27(5):408-414. doi: 10.1002/(SICI)1096-911X(199611)27:5<408::AID-MP04>3.0.C0;2-Q.
12. Rose EA, Glaser T, Jones C, et al. Complete physical map of the WAGR region of 11p13 localizes a candidate Wilms' tumor gene. Cell. 1990;60(3):495-508. doi: 10.1016/0092-8674(90)90600-J.
13. Royer-Pokora B, Beier M, Henzler M, et al. Twenty-four new cases of WT1 germline mutations and review of the literature: genotype/phenotype correlations for Wilms tumor development. Am J Med Genet A. 2004;127A(3):249-257. doi: 10.1002/ajmg.a.30015.
14. Ruteshouser EC, Robinson SM, Huff V. Wilms tumor genetics: Mutations in WT1, WTX, and CTNNB1 account for only about one-third of tumors. Genes Chromosomes & Cancer. 2008;47(6):461-470. doi: 10.1002/gcc.20553.
15. Scott RH, Douglas J, Baskcomb L, et al. Constitutional 11p15 abnormalities, including heritable imprinting center mutations, cause nonsyndromic Wilms tumor. Nat Genet. 2008;40(11):1329-1334. doi: 10.1038/ ng.243.
16. Baird PN, Santos A, Groves N, et al. Constitutional mutations in the WT1 gene in patients with Denys-Drash syndrome. Hum Mol Genet. 1992;1(5):301-305. doi: 10.1093/hmg/1.5.301.
17. Barbaux S, Niaudet P, Gubler MC, et al. Donor splice-site mutations in WT1 are responsible for Frasier syndrome. Nat Genet. 1997;17(4):467-470. doi: 10.1038/ng1297-467.
18. Demmer L, Primack W, Loik V, et al. Frasier syndrome: a cause of focal segmental glomerulosclerosis in a 46,XX female. J Am Soc Nephrol. 1999;10(10):2215-2218.
19. McDonald JM, Douglass EC, Fisher R, et al. Linkage of familial Wilms' tumor predisposition to chromosome 19 and a two-locus model for the etiology of familial tumors. Cancer Res. 1998;58(7):1387-1390.
20. Rahman N, Arbour L, Tonin P, et al. Evidence for a familial Wilms' tumour gene (FWT1) on chromosome 17q12-q21. Nat Genet. 1996;13(4):461-463. doi: 10.1038/ng0896-461.
21. Rivera MN, Kim WJ, Wells J, et al. An X chromosome gene, WTX, is commonly inactivated in Wilms tumor. Science. 2007;315(5812):642-645. doi: 10.1126/ science.1137509.
22. Wegert J, Wittmann S, Leuschner I, et al. WTX Inactivation Is a Frequent, but Late Event in Wilms Tumors Without Apparent Clinical Impact. Genes Chromosomes & Cancer. 2009;48(12):1102-1111. doi: 10.1002/gcc.20712.
23. DeBaun MR, Niemitz EL, McNeil DE, et al. Epigenetic alterations of H19 and LIT1 distinguish patients with Beckwith-Wiedemann syndrome with cancer and birth defects. Am J Hum Genet. 2002;70(3):604-611. doi: 10.1086/338934.
24. Thavaraj V, Sethi A, Arya LS. Incomplete Beckwith-Wiedemann syndrome in a child with orbital rhabdomyosarcoma. Indian Pediatr. 2002;39(3):299-304.
25. Weksberg R, Nishikawa J, Caluseriu O, et al. Tumor development in the Beckwith-Wiedemann syndrome is associated with a variety of constitutional molecular 11p15 alterations including imprinting defects of
KCNQ1OT1. Hum Mol Genet. 2001;10(26):2989-3000. doi: 10.1093/hmg/10.26.2989.
26. Weksberg R, Squire JA. Molecular biology of Beckwith-Wiedemann syndrome. Med Pediatr Oncol. 1996;27(5):462-469. doi: 10.1002/(SICI)1096-911X(199611)27:5<462::AID-MP013>3.0.C0;2-C.
27. Bliek J, Gicquel C, Maas S, et al. Epigenotyping as a tool for the prediction of tumor risk and tumor type in patients with Beckwith-Wiedemann syndrome (BWS). J Pediatr. 2004;145(6):796-799. doi: 10.1016/j. jpeds.2004.08.007.
28. Rahman N. Mechanisms predisposing to childhood overgrowth and cancer. Curr Opin Genet Dev. 2005;15(3):227-233. doi: 10.1016/j. gde.2005.04.007.
29. Pilia G, HughesBenzie RM, MacKenzie A, et al. Mutations in GPC3, a glypican gene, cause the Simpson-Golabi-Behmel overgrowth syndrome. Nat Genet. 1996;12(3):241-247. doi: 10.1038/ ng0396-241.
30. Mariani S, lughetti L, Bertorelli R, et al. Genotype/ phenotype correlations of males affected by Simpson-Golabi-Behmel syndrome with GPC3 gene mutations: Patient report and review of the literature. J Pediatr Endocrinol Metab. 2003;16(2):225-232. doi: 10.1515/jpem.2003.16.2.225.
31. Green DM, Breslow NE, Beckwith JB, Norkool P Screening of children with hemihypertrophy, aniridia, and Beckwith-Wiedemann syndrome in patients with Wilms tumor: a report from the National Wilms Tumor Study. Med Pediatr Oncol. 1993;21(3):188-192. doi: 10.1002/mpo.2950210307.
32. Niemitz EL, Feinberg AP, Brandenburg SA, et al. Children with idiopathic hemihypertrophy and Beckwith-Wiedemann syndrome have different constitutional epigenotypes associated with Wilms tumor. Am J Hum Genet. 2005;77(5):887-891. doi: 10.1086/497540.
33. Henneveld HT, van Lingen RA, Hamel BCJ, et al. Perlman syndrome: four additional cases and review. Am J Med Genet. 1999;86(5):439-446. doi: 10.1002/ (sici)1096-8628(19991029)86:5<439::aid-ajmg9>3.0.co;2-4.
34. Perlman M, Goldberg GM, Bar-Ziv J, Danovitch G. Renal hamartomas and nephroblastomatosis with fetal gigantism: a familial syndrome. J Pediatr. 1973;83(3):414-418. doi: 10.1016/s0022-3476(73)80264-1.
35. Hanks S, Coleman K, Reid S, et al. Constitutional aneu-ploidy and cancer predisposition caused by biallelic mutations in BUB1B. Nat Genet. 2004;36(11):1159-1161. doi: 10.1038/ng1449.
36. Matsuura S, Matsumoto Y, Morishima K, et al. Monoallelic BUB1B mutations and defective mitotic-spindle checkpoint in seven families with premature chromatid separation (PCS) syndrome. Am J Med Genet A. 2006;140(4):358-367. doi: 10.1002/ ajmg.a.31069.
37. Tischkowitz MD, Hodgson SV. Fanconi anaemia. J Med Genet. 2003;40(1):1-10. doi: 10.1136/jmg.40.1.1.
38. Ellis NA, Groden J, Ye TZ, et al. The Bloom's syndrome gene product is homologous to RecQ helicases. Cell. 1995;83(4):655-666. doi:10.1016/0092-8674(95)90105-1.
39. Evans DG, Birch JM, Thorneycroft M, et al. Low rate of TP53 germline mutations in breast cancer/sarcoma families not fulfilling classical criteria for Li-Fraumeni syndrome. J Med Genet. 2002;39(12):941-944. doi: 10.1136/jmg.39.12.941.
40. Tan MH, Teh BT. Renal neoplasia in the hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome. Curr Mol Med. 2004;4(8):895-897. doi: 10.2174/1566524043359719.
41. Kallijarvi J, Lahtinen U, Hamalainen R, et al. TRIM37 defective in mulibrey nanism is a novel RING finger ubiquitin E3 ligase. Exp Cell Res. 2005;308(1):146-155. doi: 10.1016/j.yexcr.2005.04.001.
42. Karlberg N, Jalanko H, Perheentupa J, Lipsanen-Nyman M. Mulibrey nanism: clinical features and diagnostic criteria. J Med Genet. 2004;41(2):92-98. doi: 10.1136/jmg.2003.014118.
43. Kinoshita M, Nakamura Y, Nakano R, et al. Thirty-one autopsy cases of trisomy 18: clinical features and pathological findings. Pediatr Pathol. 1989;9(4):445-457. doi: 10.3109/15513818909022365.
44. Rasmussen SA, Wong LY, Yang Q, et al. Population-based analyses of mortality in trisomy 13 and trisomy 18. Pediatrics. 2003;111(4 Pt 1):777-784. doi: 10.1542/peds.111.4.777.
45. Conrad B, Dewald G, Christensen E, et al. Clinical phenotype associated with terminal 2q37 deletion. Clin Genet. 1995;48(3):134-139. doi: 10.1111/ j.1399-0004.1995.tb04073.x.
46. Scott RH, Murray A, Baskcomb L, et al. Stratification of Wilms tumor by genetic and epigenetic analysis. Oncotarget. 2012;3(3):327-335. doi: 10.18632/ oncotarget.468.
47. Ritchey ML, Green DM, Thomas PR, et al. Renal failure in Wilms' tumor patients: a report from the National Wilms' Tumor Study Group. Med Pediatr Oncol. 1996;26(2):75-80. doi: 10.1002/(SICI)1096-911X(199602)26:2<75::AID-MP01>3.0.C0;2-R.
48. Davidoff AM. Wilms tumor. Adv Pediatr. 2012;59(1): 247-267. doi: 10.1016/j.yapd.2012.04.001.
49. Grundy PE, Breslow NE, Li S, et al. Loss of heterozygosity for chromosomes 1p and 16q is an adverse prognostic factor in favorable-histology Wilms tumor: a report from the National Wilms Tumor Study Group. J Clin Oncol. 2005;23(29):7312-7321. doi: 10.1200/Jco.2005.01.2799.
50. Messahel B, Williams R, Ridolfi A, et al. Allele loss at 16q defines poorer prognosis Wilms tumour irrespective of treatment approach in the UKW1-3 clinical trials: a Children's Cancer and Leukaemia Group (CCLG) study. Eur J Cancer. 2009;45(5):819-826. doi: 10.1016/j.ejca.2009.01.005.
51. Wittmann S, Zirn B, Alkassar M, et al. Loss of 11q and 16q in Wilms tumors is associated with anapla-sia, tumor recurrence, and poor prognosis. Genes Chromosomes & Cancer. 2007;46(2):163-170. doi: 10.1002/gcc.20397.
52. Lu YJ, Hing S, Williams R, et al. Chromosome 1q expression profiling and relapse in Wilms' tumour. Lancet. 2002;360(9330):385-386. doi: 10.1016/ S0140-6736(02)09596-X.
53. Szychot E, Apps J, Pritchard-Jones K. Wilms' tumor: biology, diagnosis and treatment. Transl Pediatr. 2014;3(1):12-24. doi: 10.3978/j.issn.2224-4336.2014.01.09.
54. Gratias EJ, Jennings LJ, Anderson JR, et al. Gain of 1q is associated with inferior event-free and overall survival in patients with favorable histology Wilms tumor: a report from the Children's Oncology Group. Cancer. 2013;119(21):3887-3894. doi: 10.1002/ cncr.28239.
55. Hing S, Lu YJ, Summersgill B, et al. Gain of 1q is associated with adverse outcome in favorable histology Wilms' tumors. Am J Pathol. 2001;158(2):393-398. doi: 10.1016/S0002-9440(10)63982-X.
56. Perotti D, Spreafico F, Torri F, et al. Genomic profiling by whole-genome single nucleotide polymorphism arrays in Wilms tumor and association with relapse. Genes Chromosomes Cancer.. 2012;51(7):644-653. doi: 10.1002/gcc.21951.
57. Spreafico F, Bellani FF. Wilms' tumor: past, present and (possibly) future. Expert Rev Anticancer Ther. 2006;6(2):249-258. doi: 10.1586/14737140.6.2.249.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Кулева Светлана Александровна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации, заведующая отделением химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России
Адрес: 197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68, тел.: +7 (812) 439-95-10, e-mail: [email protected], SPIN-код: 3441-4820, ORCID: http://orcid.org/0000-0003-0390-8498
Имянитов Евгений Наумович, доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории молекулярной онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России Адрес: 197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68, тел.: +7 (812) 439-95-10, e-mail: [email protected], SPIN-код: 1909-7323, ORCID: http://orcid.org/ 0000-0003-4529-7891
