CC BY
75
ОБЗОРЫ
ТРАНСПОЗОННАЯ ГИПОТЕЗА КАНЦЕРОГЕНЕЗА
Р.Н. Мустафин
Башкирский государственный медицинский университет, Уфа, Россия
TRANSPOSON HYPOTHESIS OF CARCINOGENESIS
R.N. Mustafin
Bashkir State Medical University, Ufa, Russia
DOI: 10.23868/202110002
Поступила: 15.07.2021 Принята к печати: 26.11.2021 Опубликована on-line: 29.11.2021
e-mail: [email protected]
Представлена гипотеза, согласно которой ключевыми драйверами канцерогенеза являются транспозоны, вызывающие геномную нестабильность, экспрессию онкогенов и инактивацию онкосупрессорных генов. Экспрессия ретроэлементов находится под негативным регуляторным контролем белков р53, RB1, VHL, BRCA1, ATM. Предполагают, что большинство онкосупрессоров способны вызывать сайленсинг транспозонов, так как в их генах содержатся мобильные элементы, вызывающие рекомбинацию при их активации, и горячие точки инсерционного мутагенеза. Подавление экспрессии транспозонов онкосупрессорами в качестве адаптивного процесса к нормальному развитию организма, направленное на устранение возможности геномной нестабильности, необходимо для обеспечения стабильности этих генов. Причиной развития новообразований при наследственных опухолевых синдромах может стать обусловленная врожденным дефицитом онкосупрессора патологическая активация транспозонов, которые вызывают мутации второго аллеля и других онкосупрессорных генов. Таким образом, при развитии опухолей формируется «порочный круг»: мобильные элементы инактивируют онкосупрессоры, необходимые для подавления экспрессии транспозонов, что вызывает активацию большего количества мобильных элементов и прогрессирующую геномную нестабильность, а вновь активированные транспозоны вызывают мутации в других онкосупрессорных генах. Идентичные механизмы вероятны для спорадического канцерогенеза: активированный под влиянием стрессовых факторов и соматических мутаций транспозон перемещается в новые локусы, вызывает характерные для неоплазм комплексные геномные перестройки, инактивирует онкосупрессоры, содержащие горячие точки инсерционного мутагенеза, и активирует онкогены, поскольку их регуляторные области и интроны содержат в своем составе транспозоны. Расположенные в интронах транспозоны способствуют транскрипции химерных молекул, которые обладают выраженной онкогенной активностью. Кроме того, мобильные элементы являются источниками онкогенных микроРНК и длинных некодирующих РНК. Одни и те же микроРНК влияют на развитие неоплазм и старение организма, что подтверждает гипотезу о роли транспозонов в канцерогенезе, так как с возрастом происходит активация транспозонов, а старение ассоциировано с высоким риском развития злокачественных опухолей.
Ключевые слова: длинные некодирующие РНК, канцерогенез, микроРНК, онкогены, онкосупрессоры, регуляция, ретро-элементы, транспозоны.
The hypothesis is presented according to which the key drivers of carcinogenesis are transposons causing genomic instability, activation of oncogenes and inactivation of oncosuppressor genes. Expression of retroelements is under the negative regulatory control of proteins p53, RB1, VHL, BRCA1, ATM. It is assumed that most oncosuppressors have this property, since their genes are characterized by the presence in their composition of mobile elements (causing recombinations upon their activation) and hot spots of insertional mutagenesis. Accordingly, suppression of the expression of transposons as an adaptive process is necessary to ensure the stability of these genes. Therefore, the development of neoplasms in hereditary tumor syndromes may be due to pathological activation of transposons, which cause mutation of the second allele and other oncosuppressor genes due to congenital deficiency of oncosuppressor. Identical mechanisms are likely for sporadic carcinogenesis, when an activated transposon moves to new loci, causes complex genomic rearrangements specific to neoplasms, and inactivates oncosuppressors. Since the sequences of the transposable elements serve as alternative promoters for many genes, their activation causes enhanced expression of oncogenes in carcinogenesis. The transposons located in introns facilitate the transcription of chimeric molecules that have a pronounced onco-genic activity. In addition, mobile elements are sources of oncogenic microRNAs and long noncoding RNAs. The same microRNAs affect both neoplasms and aging, which confirms the hypothesis put forward, since dysregulation of mobile elements occurs with age, and aging is associated with an increased risk of cancer developing.
Keywords: long noncoding RNAs, carcinogenesis, microR-NAs, oncogenes, oncosuppressors, regulation, retroelements, transposons.
Введение
Транспозоны (ТЕ — transposable elements) составляют 66-69% всех нуклеотидных последовательностей генома человека [1]. Их подразделяют на ДНК-транспозоны, перемещающиеся при помощи транспозазы путем «вырезания и вставки» или «катящегося кольца», и на ретроэлементы (РЭ), инсерции которых в новый локус происходят через промежуточные мРНК путем их обратной транскрипции с помощью кодируемой ими (автономные РЭ) или другими РЭ (неавтономные) ревертазы [2]. Наиболее распространены в геноме человека РЭ. По наличию длинных концевых повторов (long
terminal repeats — LTR) различают non-LTR-РЭ и LTR-РЭ, к последним относятся эндогенные ретровирусы человека (human endogenous retrovirus — HERV), занимающие 8% генома. Самым молодым семейством являются HERV-K (появились около 2 млн лет назад, содержат 91 провирусную последовательность), а самым старым — HERV-W (появились 40 млн лет назад, в настоящее время определено 213 копий HERV-W в геноме человека) [3]. К автономным non-LTR-РЭ относятся LINE (long interspersed nuclear elements) длиной около 6000 п. н., занимающие 17% генома человека в количестве более 500000 копий, среди которых семейство ERE сохраняет
способность к активным перемещениям. Неавтономные non-LTR РЭ включают SINE (short interspersed nuclear element), среди которых ретроэлемент Alu длиной 300 п.н, представленный миллионом копий, составляет 11% генома человека и ретроэлемент SVA (SINE-R, VNTR, Alu, 2700 копий) - 0,2% всей ДНК [2].
Сохранение такого количества ТЕ в геноме человека при естественном отборе в ходе эволюции можно объяснить их влиянием на адаптивные изменения генома и ролью в эпигенетической регуляции онтогенеза [4]. Однако дисбаланс в управлении экспрессии самих тЕ приводит к их патологической активации и негативно влияет на функционирование организма. Такие изменения выявлены при старении мышей [5], дрозофилы [6, 7], рабочих термитов [8] и человека [3, 9, 10]. Предполагают, что повышение частоты злокачественных новообразований с возрастом обусловлено дерепрессией ТЕ [2, 9].
Причины патологической активации ТЕ при спорадическом канцерогенезе могут быть разными, т. к. ТЕ выполняют регуляторную роль в адаптации «хозяев» к влиянию окружающей среды [4], что предполагает высокую чувствительность ТЕ к стрессорным воздействиям [11]. При наследственных опухолевых синдромах гиперэкспрессия ТЕ, инициирующая развитие опухолей, связана с ослаблением их контроля, обусловленного герминативной мутацией онкосупрессорного гена. Это обусловлено их ролью в подавлении транскрипции ТЕ, что было доказано в отношении белков p53 [12, 13], VHL [14], RB1 [15] и BRCA1 [16]. Но во всех случаях драйверным для канцерогенеза событием наиболее вероятно является активация ТЕ, которые вызывают развитие опухолей за счет стимуляции геномной нестабильности, образования комплексных хромосомных перестроек (complex chromosomal rearrangements — CCR), амплификации онкогенов и инактивации онкосу-прессоров. В канцерогенезе возникает «порочный круг», способствующий непрерывной опухолевой прогрессии: активированный ТЕ инактивирует онкосупрессорный ген, вызывающий сайленсинг ТЕ, что приводит к усилению экспрессии новых ТЕ. Последние, в свою очередь, инак-тивируют новые онкосупрессорные гены, способствуя активации большего количества ТЕ. Таким образом, первичным событием может быть как активация ТЕ под влиянием стрессоров или случайных мутаций (при спорадическом канцерогенезе), так и инактивация онко-супрессорных генов (при наследственных опухолевых синдромах), но в любом случае формируется «порочный круг» взаиморегуляции онкосупрессорных генов и ТЕ, стимулируя рост опухоли.
Доказано, что ТЕ служат драйверами геномной нестабильности в злокачественных новообразованиях [1 7]. Например, при исследовании 2954 образцов различных опухолей, в 35% из них выявлены транспозиции, наиболее часто встречающиеся при раке пищевода, головы и шеи, а также толстой кишки [1 8]. ТЕ вызывают CCR [1 9], негомологичные соединения концов (non-homologous end joining — NHEJ) [20] и опосредованную микрогомологией, индуцированную разрывами репликацию (microhomology-mediated break-induced replication — MMBIR) [21], которые служат механизмами характерного для опухолей хромотрипсиса, выявляемого в 50% всех неоплазм [22]. Доказано также непосредственное участие ТЕ в развитии хромотрипсиса [23]. Роль ТЕ в стимуляции онкогенов [24-26] и инактивации генов онкосупрессоров [27-31] выявлена во множестве исследований. Кроме того, повышенная экспрессия ТЕ в опухолях вызывает формирование множества онкогенных некодирующих РНК (нкРНК), которые
образуются путем процессинга транскриптов ТЕ. Они подразделяются на малые нкРНК (к ним относятся микроРНК, siPHK, piPHK) и длинные нкРНК размером более 200 нуклеотидов [32]. Большинство длинных нкРНК произошли от ТЕ [33], а некоторые LINE-РЭ [34] и LTR-РЭ [35] непосредственно функционируют в качестве генов длинных нкРНК. От транспозонов произошли также многие микроРНК человека [36-43]. Необходимо более подробно рассмотреть глобальное влияние ТЕ на разнообразные пути канцерогенеза.
Взаимосвязь транспозонов с онкосупрессорами
ТЕ характеризуются взаиморегуляцией с онкосупрессорами при развитии опухолей. С одной стороны, онкосупрессоры подавляют экспрессию транспозонов [12-16], с другой стороны — активация ТЕ вызывает их специфические инсерции в онкосупрессорные гены, которые содержат горячие точки мутагенеза, что способствует инициации спорадических неоплазм [44-46] или наследственных опухолевых синдромов [30-31]. Кроме того, в составе онкосупрессорных генов могут располагаться ТЕ, которые сохранились в них в ходе эволюции, но способны индуцировать мутации за счет рекомбинации [27-29]. Возникшие от ТЕ повторы могут вызывать также точечные мутации [47]. Этим можно объяснить соматическую инактивацию второго аллеля онкосупрессорного гена при наследственных опухолевых синдромах и обоих аллелей в спорадических неоплазмах.
Причиной сохранения повторов ТЕ, способствующих инсерциям в области онкосупрессорных генов, может быть регуляторная роль ТЕ в онтогенезе [4], обеспечивающая динамическое управление пролиферацией клеток. Об этом свидетельствуют данные в отношении онко-супрессора WT1. На основании исследований in vitro было сделано предположение, что драйверами контроля морфогенеза почки человека могут служить LINE-1 (L1), которые подавляют синтез белка WT1 в пролифериру-ющих клетках. В свою очередь, белок WT1 регулирует транскрипцию участвующих в дифференцировке клеток почки генов Bmp7, Egfr, Pax2, Salll [48]. Регуляторное воздействие ТЕ на онкосупрессорные гены происходит также на посттранскрипционном уровне. Например, из транскрипта ретротранспозона VL30-1 образуется нкРНК, которая содержит РНК-связывающие домены, взаимодействующие с онкосупрессорным белком PSF (негативный транскрипционный фактор для многих генов) [49].
Наиболее ярким примером роли взаиморегуляции онкосупрессоров с ТЕ в канцерогенезе является транскрипционная сеть гена TP53, мутации в котором характерны для большинства неоплазм. Возможной причиной высокой мутабельности гена является наличие в нем ретроэлементов Alu, которые служат источниками рекомбинаций при активации ТЕ, что было доказано также для других онкосупресорных генов, таких как TSC2 [27], VHL [28], MSH2 [29], NF1 [50]. Действительно, еще в 1991 г. в интроне 1 гена TP53 были обнаружены полиморфные последовательности ретроэлементов Alu [51]. Исследование тканей рака молочной железы при химиотерапии показало, что в 39,1% образцов опухолей происходит потеря гетерозиготности TP53, обусловленная наличием Alu [52]. В то же время, в геноме человека 1509 LTR содержат почти идеальные сайты связывания с белком р53, который является ключевым транскрипционным регулятором ретровируса HERV [12], а также воздействует на 5'UTR ретроэлементов L1, образуя в их локусах репрессивные гистоновые метки [13]. Таким
образом, инактивация TP53, наиболее часто наблюдаемая в неоплазмах, приводит к повышенной экспрессии ТЕ. Последние вызывают мутации как в самом гене TP53, так и в других онкосупрессорных генах за счет потенцирования рекомбинации [27-29, 50] или транспозиций в горячие точки мутагенеза в этих генах [30, 31, 44-46]. Данный механизм потенцирует и поддерживает канцерогенез, что объясняет частоту встречаемости мутаций TP53 в неоплазмах. Можно предположить, что сходный алгоритм характерен и для других онкосупрес-соров, так как доказано, что многие из них подавляют экспрессию тЕ.
Белок RB1 связывается с транскрипционным фактором E2F, рекрутируя его в область промоторов L1 [15]. Комплекс E2F/RB связывается с промоторами в геноме, что приводит к транскрипционной репрессии генов, вовлеченных в клеточный цикл (главным образом в G1/S фазу и синтез ДНК], и меняет ландшафт хроматина за счет рекрутирования в CpG-богатые области генома. Кроме того, белок RB1 вербует транскрипционные репрессоры и корепрессоры (такие как деацети-лаза гистонов, комплекс ремоделирования хроматина SWI/SNF, гистоновая метилтрансфераза, р27, АРС], подавляющие экспрессию генов путем модификаций ДНК и гистонов [15]. Продукт гена vHl подавляет транскрипцию ретровирусов HERVs-E, экспрессия которых характерна для большинства клеток светлоклеточной карциномы почки. В то же время, в клетках данного типа рака обнаруживается инактивация гена VHL, что объясняет механизм канцерогенеза [14]. Онкосупрессорный белок ATM ингибирует активность L1. Об этом свидетельствуют данные in vitro на клеточных линиях, содержащих мутации в гене ATM, в которых было показано увеличение транспозиций L1 . Кроме того, в клетках головного мозга пациентов с атаксией-телеангиэктазией (вызванной герминативной мутацией ATM] выявлено значительное увеличение количества инсерций по сравнение с нормой. Хотя данные исследования проведены в посмертной ткани головного мозга, обнаруженные инсерции происходили при жизни людей и могут служить доказательствами усиленной активности тЕ [53]. Другим примером взаимосвязи тЕ с онкосупрессорами является белок BRCA1, который подавляет трансляцию ORF2 транскриптов L1, непосредственно связываясь с ними [16].
Полученные данные позволяют предположить, что для большинства онкосупрессоров характерна способность подавлять активность ТЕ. Это свойство могло сформироваться в эволюции как адаптивный процесс, поскольку онкосупрессорные гены содержат в своем составе ТЕ и их остатки, способствующие специфическим инсерциям за счет наличия комплементарных последовательностей нуклеотидов, а также горячие точки инсерционного мутагенеза. соответственно, повышенная экспрессия ТЕ несет потенциальную угрозу для онкосупрессоров, вызывая нарушение функционирования всего генома. Действительно, помимо описанного примера в отношении гена TP53, в инициировании образования неоплазм могут играть роль мутации в других онкосупрессорных генах, содержащих в своем составе ТЕ и горячие точки инсерционного мутагенеза. Так, инсерции L1 в соматических клетках в ген АРС являются драйверами развития колоректального рака [44, 45], в ген PTEN — эндометриоидного рака яичника [46], в ген МСС (Mutated in Colorectal Cancer] — гепатоцеллюлярной карциномы [54].
Расположенные в онкосупрессорных генах ТЕ часто способствуют развитию наследственных опухолевых
синдромов за счет инициации рекомбинационных событий. До 90% точек разрывов, вызывающих крупные деле-ции при синдроме Гиппеля-Линдау, находятся в областях ретроэлементов Alu в гене VHL. В то же время, 20-30% семейных случаев данного синдрома обусловлены крупными делециями [28]. Рекомбинации Alu-элементов, расположенных в гене MSH2, являются причинами развития до 20% случаев синдрома Линча [29], в гене TSC2 — туберозного склероза [27], в гене NF1 — ней-рофиброматоза 1 типа [50], в гене STK11 — синдрома Пейтца-Йегерса [55]. Кроме того, наследственные опухолевые синдромы могут быть обусловлены непосредственными перемещениями ТЕ в области онко-супрессорных генов. Горячие точки инсерционного мутагенеза L1-элементов характерны для генов NF1 при нейрофиброматозе 1 типа [30] и RB1 при наследственной ретинобластоме [56], а Alu-элементов — для гена PTEN при синдроме Коудена [31].
Взаимосвязь транспозонов с онкогенами
Нужно отметить, что в одной и той же опухолевой ткани специфические ТЕ могут инактивировать онкосу-прессоры и усиливать экспрессию онкогенов. Например, в клетках опухоли колоректального рака было выявлено как подавление экспрессии продукта гена MCC, так и усиление транскрипции онкогена ST18 [54]. Доказано, что активация ТЕ в качестве драйверов экспрессии онкогенов происходит в среднем в половине всех неоплазм. При анализе образцов 7769 злокачественных опухолей, в 3864 из них выявлено 129 различных событий активации латентных промоторов ТЕ, влияющих на 106 онкогенов [57]. В геноме человека определено 988 генов, содержащих в своем составе L1 -элементы, которые контролируют их транскрипцию с помощью обычных и антисмысловых промоторов (их гипометилирование характерно для всех изученных типов неоплазм) [58]. описаны конкретные примеры использования регуля-торных областей ТЕ в качестве альтернативных промоторов. Гипометилирование L1 -элементов, характерное для опухолей, приводит к активации нижележащих протоонкогенов, которые в норме метилированы. Так, в метастазах колоректального рака было обнаружено гипометилирование L1-элементов, вызывающее активацию протоонкогенов MET, RAB3IP и CHRM3 [25]. Для клеток лимфомы Ходжкина характерна дерепрессия LTR-РЭ подсемейства THE1B семейства MaLR, что приводит к повышению экспрессии протоонкогена CSF1R (colony-stimulating factor 1 receptor), вовлеченного в патогенез лимфомы [24]. Регуляторные последовательности эндогенного ретровируса LOR1a используются для экспрессии онкогена IRF5 (interferon regulatory factor 5) также при лимфоме Ходжкина [26].
ТЕ, расположенные в интронах протоонкогенов, при их активации в тканях неоплазм могут образовывать химерные транскрипты, белковые продукты которых обладают выраженной онкогенной активностью. Например, при диффузной В-крупноклеточной лимфоме определена экспрессия химерного транскрипта LTR2-FABP7: для инициации транскрипции используется промотор ретроэлемента LTR2, расположенный в интроне протоонкогена FABP7 (fatty acid-binding protein). Белок FABP7 синтезируется в головном мозге в норме, регулируя дифференцировку, но в клетках лимфомы химерный вариант LTR2-FABP7 вызывает усиленную пролиферацию. Транскрипт LTR2-FABP7 пропускает нормальный стартовый кодон ATG и сплайсируется непосредственно во второй экзон [59]. Протоонкоген ALK
(anaplasitc lymphoma kinase) содержит в интроне 19 своего гена LTR-РЭ, а в интроне 18 — ретроэлементы LINE. Данные РЭ влияют на транскрипцию ALK: LTR является промотором для химерного транскрипта LTR-ALK, активация которого при меланоме обусловлена его гипоме-тилированием [60]. Кроме того, онкоген ALK участвует в патогенезе ALK-позитивных типов анапластической крупноклеточной лимфомы. Для ALK-негативных типов лимфомы характерна эктопическая экспрессия другого химерного протоонкогена ERBB4 вследствие активации LTR-РЭ в его интроне [61]. Деметилирование генома при колоректальном раке и миелолейкозе индуцирует экспрессию незаконного слияния транскрипта гена cMet с расположенными в его интроне Li-элементами с образованием онкогена L1-cMet [62].
Помимо активации онкогенов, сами ТЕ могут кодировать белки с онкогенными свойствами, как это было показано для ретровируса HERV-K, при трансляции мРНК которого образуется белок Np9 (коактиватор бета-катенина, ERK, Akt и Notch), инициирующий развитие лейкоза [63]. В эволюции ТЕ способствуют формированию активных онкогенных псевдогенов. Например, в злокачественных опухолях экспрессируется ген NANOGP8, образовавшийся около 2,5 млн лет назад при помощи ретротранспозиции кДНК гена NANOG. Последний активен в эмбриогенезе человека [64]. Помимо перечисленных фактов непосредственного участия ТЕ в канцерогенезе, они оказывают эпигенетическое регуляторное воздействие на развитие опухоли [4].
Взаимосвязь транспозонов
с некодирующими РНК в канцерогенезе
Характерной эпигенетической чертой злокачественных новообразований является гипометилирование ТЕ в клетках тканей опухолей [25, 58, 60, 62] и в клетках крови больных [65], что говорит о глобальной регулятор-ной перестройке всего организма, а значит и о потенциальной эффективности системной терапии, направленной на восстановления паттерна метилирования ДНК. Кроме того, сами ТЕ способны изменять метилирование специфических генов при помощи процессируемых из их транскриптов микроРНК. Данный эффект обусловлен РНК-направленным ДНК-метилированием (RdDM — RNA-directed DNA methylation), в котором нкРНК используются в качестве гидов для сайленсинга целевых областей генома путем комплементарного спаривания нуклеотидов [66].
Происхождение микроРНК от ТЕ доказано для растений и животных и подробно описано в научной литературе [4]. J. Piriyapongsa с соавт. в 2007 г. впервые обнаружили у человека 55 экспериментально охарактеризованных генов микроРНК, произошедших из ТЕ [36], в дальнейшем T. Gu с соавт. (2009) продемонстрировали возможность образования 73 различных микроРНК человека из ТЕ [37]. T. Filshtein с соавт. в 2011 г. при изучении 208 микроРНК человека показали, что 191 из них возникли от Те [38]. Z. Yuan с соавт. (2011) определили 226 микроРНК [39], S. Tempel с соавт. (2012) — 235 микроРНК, [40], S. Qin с соавт. (2015) — 409 микроРНК [41], H. Lee с соавт. (2020) — 34 микроРНК человека, которые произошли от ТЕ [43].
Подтверждение возникновения микроРНК от ТЕ стало основой для создания базы данных MDTE (miRNAs derived from TEs), в которой представлены 410 микроРНК человека, непосредственно происходящих от ТЕ [42]. На биоинформационном ресурсе OncomiR имеются сведения о микроРНК, экспрессия
которых повышается или понижается в специфических злокачественных новообразованиях, поэтому они могут быть онкосупрессорами или онкогенами [67]. При поиске на ресурсе OncomiR информации о микроРНК из базы данных MDTE [42] нами выявлено 94 микроРНК, непосредственно происходящих от ТЕ, и в большинстве случаев (55 микроРНК) уровень одних и тех же микроРНК может понижаться или повышаться в зависимости от типа опухоли. Это свидетельствует о специфических изменениях активности тЕ в различных неоплазмах, что связано с особенностями их участия в управлении экспрессией генов в зависимости от ткани и органа. Следует отметить, что для 35 из 94 микроРНК (miR-1293, miR-1304, miR-1911, miR-2114, miR-2115, miR-3144, miR-3189, miR-3194, miR-3664, miR-3667, miR-3678, miR-3680, miR-3681, miR-3909, miR-3922, miR-3923, miR-3927, miR-3928, miR-3934, miR-3937, miR-517a, miR-520d, miR-545, miR-548d, miR-548e, miR-548f, miR-548k, miR-548o, miR-548s, miR-548x, miR-548y, miR-551 a, miR-552, miR-570 и miR-581 ) показано только повышение концентрации в неоплазмах, а значит эти микроРНК обладают исключительно онкогенной активностью. Для miR-3622a, miR-548q и miR-585 доказано только снижение экспрессии в опухолях, следовательно, они являются исключительно онкосупрессорами [42].
Так как изменение экспрессии микроРНК может быть вторичным явлением вследствие геномной нестабильности, проведен анализ публикаций в PubMed о микроРНК, происходящих от ТЕ, для доказательства их функционирования в качестве онкогенов или онкосупрессоров. Для микроРНК из базы MDTE данные подтверждены в нескольких независимых исследованиях [36-41, 43]. Кроме того, для miR-664a, уровень которой может в зависимости от типа опухоли, как повышаться, так и понижаться, согласно анализу базы OncomiR [67], есть данные о том, что она подавляет экспрессию различных драйверов микроокружения резистентного к кастрации рака простаты, включая c-Myc, корегуляторы AR и анти-апоптозные факторы Bcl-xl и Bcl2. Кроме того, miR-644a непосредственно воздействует на факторы эпители-ально-мезенхимального перехода ZEB1, cdk6, Snail [68]. Для miR-31, произошедшей от L2 (база MDTE [42]) и также по-разному экспрессируемой в зависимости от типа неоплазм, есть данные о ее онкогенной сверхэкспрессии при плоскоклеточном раке пищевода [69], раке поджелудочной железы и колоректальном раке. Такой эффект связан с взаимодействием miR-31 с сигнальными путями RAS/MARK, PI3K/AKT и RB/E2F [70]. Онкогенная miR-335 (OncomiR [67]), произошедшая от SINE (база MDTE [42]), оказывает свой эффект за счет усиления выработки MT1-MMP (membrane-type1 matrix metalloproteinase) в клетках фибросаркомы и глиобластомы [71]. Возникшая от SINE miR-378a (база MDTE [42]) служит онкогеном, индуцирующим старение [72].
В канцерогенезе длинные нкРНК также могут обладать функциями онкогенов или онкосупрессоров. Благодаря выраженной тканеспецифичности и обратимости вызываемых ими эпигенетических событий, они являются перспективными объектами для разработки таргетной терапии опухолей. В геноме человека, согласно проекту ENCODE, закодировано более 28 000 различных длинных нкРНК [73]. Поскольку в прогрессировании неоплазм важное значение имеет противоопухолевый иммунный ответ, необходимо рассмотреть роль длинных нкРНК в иммунной регуляции. По данным интегрированного алгоритма ImmLnc для идентификации нкРНК, управляющих иммунитетом, было показано, что опухоли
с аналогичным тканевым происхождением имеют одинаковые иммуннорегуляторные длинные нкРНК [74]. Большинство длинных нкРНК в ходе эволюции произошли от ТЕ, о чем свидетельствуют данные GENCODE и секвенирования РНК: 83% всех известных длинных нкРНК содержат 1 и более фрагментов ТЕ, которые занимают более 41% всей их длины [33]. ТЕ оказывают также регуляторное влияние на гены длинных нкРНК путем формирования промоторов их генов [32], поэтому активация ТЕ в канцерогенезе отражается на экспрессии длинных нкРНК, участвующих в патогенезе опухоли [75].
Доказано, что регулируемые с помощью ТЕ специфические длинные нкРНК обладают онкогенными свойствами и инициируют канцерогенез определенных типов неоплазм. Например, драйвером рака печени является нкРНК HULC (highly up-regulated in liver cancer), имеющая сходство с LTR-1A РЭ [76]. LTR-1A2 контролирует длинную нкРНК SAMMSON, которая индуцирует развитие меланомы совместно с онкогеном MITF, обеспечивая специфические для раковых клеток митохон-дриальные функции [77]. Для рака яичника характерна повышенная экспрессия нкРНК HOST2 (human ovarian cancer-specific transcript 2), управляемой промотором LTR2B эндогенного ретровируса. HOST2 служит драйвером канцерогенеза рака яичника, а также является молекулярной губкой для онкосупрессорной микроРНК let-7b [78]. онкогенная длинная нкРНК UCA1 (urothelial cancer associated 1 ), экспрессируемая в различных опухолях, регулируется с помощью LTR7C эндогенного ретровируса ERV1 [79]. Ретроэлемент ERVL-MaLR контролирует экспрессию нкРНК AFAP1-AS1 (actin filament associated protein 1 antisense RNA1), уровень которой повышается при раке пищевода [80] и легкого [81]. LTR7 ERV1 регулирует онкогенную нкРНК ROR, которая удаляет гистоновую метилтрансферазу G9A из области промотора TESC, что способствует прогрессированию и метастазированию опухоли [82]. Поскольку частота встречаемости злокачественных неоплазм увеличивается с возрастом [83], а старение, также как и канцерогенез, обусловлено дисрегуляцией ТЕ [3, 5-7, 9, 10], рассмотрение взаиморегуляции этих процессов позволит получить дополнительные подтверждения роли ТЕ в развитии новообразований.
Эпигенетическая взаимосвязь транспозонов
со старением и канцерогенезом
Как уже отмечалось, рост онкологических заболеваний с возрастом наиболее вероятно связан с активацией ТЕ при старении организма [2, 10], что подтверждено при изучении животных и человека. В эксперименте на тканях мыши было показано, что при старении происходит активация транскрипции LINE1 [5]. При сравнении уровня экспрессии 111 аннотированных ТЕ у дрозофилы в возрасте 5 и 50 дней, было выявлено, что 18 (14 — LTR-РЭ, 4 — nonLTR) из них активировались при старении [6], а воздействие на стареющих дрозофил ингибитором обратной транскриптазы 3TC подавляло транспозицию и увеличивало продолжительность их жизни [7]. При сравнении уровня экспрессии ретровируса HERV у людей молодого и старческого возрастов была выявлена повышенная концентрация 3 из 33 провирусов семейства HERV-K и 1 из 45 семейства HERV-W [3]. О роли ТЕ в старении свидетельствуют данные при изучении термитов, рабочие особи которых живут всего несколько недель. Старение у них сопровождалось экспрессией множества генов, связанных с ТЕ, что было обусловлено ослаблением контроля piРНК. В то же время, у репродуктивной
королевы термитов, живущей несколько лет, даже при старении сохранялся высокий уровень транскрипции piPHK [8]. На культуре фибробластов человека было показано, что во время клеточного старения происходила дерепрессия L1-элементов, кДНК которых вызывает усиление активности интерферона-I, что способствует развитию асептического воспаления, характерного для старения. В экспериментах на мышах воздействие ингибитора обратной транскриптазы ламивудина снижало активность интерферона-I и связанное со старением воспаление в тканях [9]. Сравнительный анализ внеклеточной ДНК из клеток крови человека позволил выявить значительное снижение метилирования L1 -элементов при старении организма [10].
Одновременно с дисрегуляцией ТЕ, старение организма сопровождается глобальными эпигенетическими изменениями с нарушением профилей экспрессии генов метилирования гистонов (таких как H3K4, H3K27, H3K9), метилирования ДНК и активности гистоновых деацетилаз (сиртуинов). При этом активируются специфические нкРНК, такие как длинные нкРНК (HOTAIR, PANDA, MALAT-1, GUARDIN) и микроРНК [84]. Эти изменения могут быть связаны с динамическим влиянием на функционирование генома самих тЕ, являющихся ключевыми структурами эпигенетической регуляции онтогенеза [4]. В пользу такого предположения свидетельствуют данные о роли в старении организма происходящих от ТЕ микроРНК [42], экспрессия которых меняется в различных опухолях, согласно ресурсу базы OncomiR [67]. Анализ научной литературы показал, что из 94 микроРНК, выявленных в нашем анализе ресурса базы OncomiR [67] с использованием данных MDTE [42], у 16 отмечалось изменение экспрессии при старении организма. К ним относятся miR-1248 и miR-151a [85], miR-28 [86], miR-320c [87], miR-340 [88], miR-450b [89] и miR-511 [90], экспрессия которых снижалась при старении. Повышение экспрессии при старении человека было показано для miR-192 [91], miR-335 [92], miR-495 [93], miR-570 (ингибирует Sirtuin-1) [94] и miR-576 [95], при клеточном старении — для miR-625 [96], miR-885 [97] и miR-31 [98]. Существенное повышение экспрессии miR-211 было выявлено у долгожителей [99].
Взаимосвязь транспозонов
с вирусами в канцерогенезе
Эволюционная взаимосвязь ТЕ с экзогенными вирусами [100] отражается на способности последних кодировать онкогенные нкРНК, что также подтверждает транспозонную гипотезу канцерогенеза. Более того, доказано, что вирусные инфекции могут приводить к развитию 12-15% различных злокачественных опухолей человека [101, 102], и экзогенные вирусы, подобно ТЕ, являются драйверами канцерогенеза за счет инициирования геномной нестабильности и хронического воспаления, а также экспрессии онкогенов [101], что связано с их филогенетическим родством с ТЕ [100]. Это подтверждается также тем, что вирусы могут взаимодействовать с микроРНК хозяина, которые происходят главным образом из ТЕ [36-43]. Действительно, гепа-тоцеллюлярная карцинома, индуцированная вирусным гепатитом В, характеризуется экспрессией клеточной miR-27a, являющейся инициатором развития различных опухолей [103]. Вирус Эпштейн-Барр стимулирует клеточную трансформацию за счет связывания с клеточной многофункциональной miR-155, участвующей в формировании иммунного ответа. Вирусы MDV (Marek's disease virus), ALV (avian leukosis virus), REV (reticuloendotheliosis
virus), вызывающие более 90% случаев опухолей у птиц, также взаимодействуют с miR-155, а сам вирус MDV кодирует сходную с miR-155 собственную микроРНК, названную mdv1-miR-M4 (играет ключевую роль в патогенезе лимфомы). Герпесвирус, ассоциированный с саркомой Капоши, также кодирует ортологичную для miR-155 микроРНК — kshv-miR-K11 [104]. Вирус Эпштейна-Барр, инициирующий рак желудка и назофа-рингеальную карциному у человека, кодирует 44 зрелых микроРНК, большинство из которых проявляют онкоген-ные свойства и способствуют прогрессированию рака. Одна из этих микроРНК — EBV-miR-BART6-3p, является онкосупрессорной, т. к. ингибирует инвазию и развитие метастазов за счет взаимодействия с длинной нкРНК L0C553103 [105]. Ассоциированный с саркомой Капоши онкогенный герпесвирус (KSHV) кодирует miR-K6-5p, гомологичную клеточной онкосупрессорной miR-15/16, которая ингибирует клеточный цикл [106]. Помимо эпигенетического воздействия на канцерогенез, экзогенные вирусы синтезируют также белковые молекулы, инициирующие развитие опухолей, кодируя их онкогены: папилло-мавирусы кодируют онкогены Е2, Е5, Е6, Е7; герпесвирус Эпштейна-Барр — EBNA1, EBNA3s, LMP1, LMP2; вирус KSHV — LANA, Kaposin, v-cyclin, vFLIP, vGPCR, K1, K15, vIL-6; вирус гепатита В — HBx; вирус гепатита С — Core, NS3/4, NS5; Т-лимфотропный вирус человека — Tax, HBZ; полиомавирусы — онкоген малого Т-антигена [101].
Заключение
Анализ научной литературы позволил получить доказательство того, что многие онкосупрессоры вызывают подавление транскрипции ТЕ. соответственно, мутации в онкосупрессорных генах способствуют патологической
ЛИТЕРАТУРА [REFERENCES]:
1. De Koning A.P., Gu W., Castoe T.A. et al. Repetitive elements may comprise over two-thirds of the human genome. PLOS Genetics 2011; 7(12): e1002384.
2. Cardelli M. The epigenetic alterations of endogenous retroelements in aging. Mech. Ageing Dev. 2018; 174: 30-46.
3. Nevalainen T., Autio A., Mishra B.H. et al. Aging-associated pattern in the expression of human endogenous retroviruses. PLoS One 2018; 13(12): e0207407.
4. Мустафин Р.Н., Хуснутдинова Э.К. Роль транспозонов в эпигенетической регуляции онтогенеза. Онтогенез 2018; 49(2): 69-90. [Mustafin R.N., Khusnutdinova E.K. The role of transposons in epigenetic regulation of ontogenesis. Russian Journal of Developmental Biology 2018; 49(2): 69-90].
5. De Cecco M., Criscione S.W., Peterson A.L. et al. Transposable elements become active and mobile in the genomes of aging mammalian somatic tissues. Aging (Albany NY) 2013; 5(12): 867-83.
6. Chen H., Zheng X., Xiao D. et al. Age-associated de-repression of retrotransposons in the Drosophila fat body, its potential cause and consequence. Aging Cell 2016; 15: 542-52.
7. Wood G.W., Jones B.C., Jiang N. et al. Chromatin-modifying genetic interventions suppress age-associated transposable element activation and extend life span in Drosophila. PNAS USA 2016; 113(40): 11277-82.
8. Elsner D., Meusemann K., Korb J. Longevity and transposon defense, the case of termite reproductives. PNAS USA 2018; 115(21): 5504-9.
9. De Cecco M., Ito T., Petrashen A.P. et al. L1 drives IFN in senescent cells and promotes age-associated inflammation. Nature 2019; 566: 73-8.
10. Mahmood W., Erichsen L., Ott P. et al. Aging-associated distinctive DNA methylation changes of LINE-1 retrotransposons in pure cell-free DNA from human blood. Sci. Rep. 2020; 10(1): 22127.
11. Мустафин Р.Н., Хуснутдинова Э.К. Стресс-индуцированная активация транспозонов в экологическом морфогенезе. Вавиловский журнал генетики и селекции 2019; 23(4): 380-9. [Mustafin R.N., Khusnutdinova E.K. The role of transposable elements in the ecological morphogenesis under the influence of stress. Vavilov Journal of Genetics and Breeding 2019; 23(4): 380-9].
12. Wang T., Zeng J., Lowe C.B. et al. Species-specific endogenous retroviruses shape the transcriptional network of the human tumor suppressor protein p53. PNAS USA 2007; 104(47): 18613-8.
13. Tiwari B., Jones A.E., Caillet C.J. et al. P53 directly repress human LINE1 transposons. Genes Dev. 2020; 34(21-22): 1439-51.
активации ТЕ, приводящей к геномной нестабильности и стимуляции канцерогенеза, что может объяснить патогенез наследственных опухолевых синдромов. Спорадические опухоли провоцируются активацией ТЕ как при старении организма, так и под влиянием сре-довых стрессоров. Усиленная экспрессия ТЕ инициирует и поддерживает рост опухолей несколькими параллельными путями:
• активированные ТЕ стимулируют рекомбинации онкосупрессорных генов, которые обусловлены содержанием в этих генах ТЕ;
• транспозиции ТЕ происходят в области онкосу-прессорных генов, для которых характерны горячие точки инсерционного мутагенеза;
• активация ТЕ способствует усиленной транскрипции онкогенов из альтернативных промоторов транспозонного происхождения;
• сами ТЕ транслируются с образованием онкоген-ных белков;
• расположенные в интронах генов ТЕ образуют химерные транскрипты, продукты которых обладают высокой онкогенной активностью;
• при процессинге мРНК ТЕ образуются онкогенные микрорНК и длинные нкрНК;
• перемещения ТЕ вызывают геномную нестабильность и инициируют комплексные хромосомные перестройки, характерные для опухолей;
• роль экзогенных вирусных инфекций в инициации образования злокачественных опухолей может быть связана с эволюционным родством ТЕ с вирусами.
Таким образом, патологическая экспрессия ТЕ формирует множество путей, способствующих канцерогенезу, и объясняет непрерывную клональную эволюцию опухолей.
14. Cherkasova E., Malinzak E., Rao S. et al. Inactivation of the von Hippel-Lindau tumor suppressor leads to selective expression of a human endogenous retrovirus in kidney cancer. Oncogene 2011; 30(47): 4697-706.
15. Montoya-Durango D.E., Ramos K.S. Retinoblastoma family of proteins and chromatin epigenetics: a repetitive story in a few LINEs. Biomol. Concepts 2011; 2(4): 233-45.
16. Mita P., Sun X., Fenyo D. et al. BRCA1 and S phase DNA repair pathways restrict LINE-1 retrptransposition in human cells. Nat. Struct. Mol. Biol. 2020; 27(2): 179-91.
17. Romanish M.T., Cohen C.J., Mager D.L. Potential mechanisms of endogenous retroviral-mediated genomic instability in human cancer. Semin. Cancer Biol. 2010; 20(4): 246-53.
18. Rodriguez-Martin B., Alvarez E.G., Baez-Ortega A. et al. Pan-cancer analysis of whole genomes identifies driver rearrangements promoted by LINE-1 retrotransposition. Nat. Genet. 2020; 52: 306-19.
19. Ribeiro I.P., Carreira I.M., Esteves L. et al. Chromosomal breakpoints in a cohort of head and neck squamous cell carcinoma patients. Genomics 2020; 112: 297-303.
20. Suzuki J., Yamaguchi K., Kajikawa M. et al. Genetic evidence that the non-homologous end-joining repair pathway is involved in LINE retrotransposition. PLoS Genet. 2009; 5: e1000461.
21. Erwin J.A., Paquola A.C.M., Singer T. et al. L1-Associated Genomic Regions are Deleted in Somatic Cells of the Healthy Human Brain. Nat. Neu-rosci. 2016; 19: 1583-91.
22. Cortes-Ciriano I., Lee J.J., Xi R. et al. Comprehensive analysis of chromothripsis in 2658 human cancer using whole-genome sequencing. Nat. Genet. 2020; 52: 331-41.
23. Nazaryan-Petersen L., Bertelsen B., Bak M. et al. Germline chro-mothripsis driven by L1-mediated retrotransposition and Alu/Alu homologous recombination. Hum. Mutat. 2016; 37: 385-95.
24. Lamprecht B., Walter K., Kreher S. et al. Derepression of an endogenous long terminal repeat activates the CSF1R proto-oncogene in human lymphoma. Nat. Med. 2010; 16(5): 571-9.
25. Hur K., Cejas P., Feliu J. et al. Hypomethylation of long interspersed nuclear element-1 (LINE-1) leads to activation of proto-oncogenes in human colorectal cancer metastasis. Gut 2014; 63(4): 635-46.
26. Babaian A., Romanish M.T., Gagnier L. et al. Onco-exaptation of an endogenous retroviral LTR drives IRF5 expression in Hodgkin lymphoma. Oncogene 2016; 35(19): 2542-6.
27. Dabora S.L., Nieto A.A., Franz D. et al. Characterisation of six large deletions in TSC2 identified using long range PCR suggests diverse mechanisms including Alu mediated recombination. J. Med. Genet. 2000; 37(11): 877-83.
28. Franke G., Bausch B., Hoffmann M.M. et al. Alu-Alu recombination underlies the vast majority of large VHL germline deletions: Molecular characterization and genotype-phenotype correlation in VHL patients. Hum. Mutat. 2009; 30(5): 776-86.
29. Hitchins M.P., Burn J. Alu in Lynch syndrome: a danger SINE. Cancer Prev. Res. (Phila.) 2011; 4(10): 1527-30.
30. Wimmer K., Callens T., Wernstedt A. et al. The NF1 gene contains hotspots for L1 endonuclease-dependent de novo insertion. PLoS Genet. 2011; 7(11): e1002371.
31. Crivelli L., Bubien V., Jones N. et al. Insertion of Alu elements at a PTEN hotspot in Cowden syndrome. Eur. J. Hum. Genet. 2017; 25(9): 1087-91.
32. Kapusta A., Kronenberg Z., Lynch V.J. et al. Transposable elements are major contributors to the origin, diversification, and regulation of vertebrate long noncoding RNAs. PLoS Genet. 2013; 9(4): e1003470.
33. Kelley D., Rinn J. Transposable elements reveal a stem cell specific class of long noncoding RNAs. Genome Biol. 2012; 13(11): R107.
34. Honson D.D., Macfarlan T.S. A lncRNA-like Role for LINE1s in Development. Dev. Cell 2018; 46: 132-4.
35. Lu X., Sachs F., Ramsay L. et al. The retrovirus HERVH is a long noncoding RNA required for human embryonic stem cell identity. Nat. Struct. Mol. Biol. 2014; 21(4): 423-5.
36. Piriyapongsa J., Marino-Ramirez L., Jordan I.K. Origin and evolution of human microRNAs from transposable elements. Genetics 2007; 176: 1323-37.
37. Gu T.J., Yi X., Zhao X.W. et al. Alu-directed transcriptional regulation of some novel miRNAs. BMC Genomics 2009; 10: 563.
38. Filshtein T.J., Mackenzie C.O., Dale M.D. et al. Orbid: Origin-based identification of microRNA targets. Mobile Genetic Elements 2012; 2: 184-92.
39. Yuan Z., Sun X., Liu H. et al. MicroRNA genes derived from repetitive elements and expanded by segmental duplication events in mammalian genomes. PLoS One 2011; 6: e17666.
40. Tempel S., Pollet N., Tahi F. NcRNAclassifier: a tool for detection and classification of transposable element sequences in RNA hairpins. BMC Bioinformatics 2012; 13: 246-58.
41. Qin S., Jin P., Zhou X. et al. The Role of transposable elements in the origin and evolution of microRNAs in human. PLoS One 2015; 10: e0131365.
42. Wei G., Qin S., Li W. et al. MDTE DB: a database for microRNAs derived from Transposable element. IEEE/ACM Trans. Comput. Biol. Bioin-form. 2016; 13: 1155-60.
43. Lee H.E., Huh J.W., Kim H.S. Bioinformatics analysis of evolution and human disease related transposable element-derived microRNAs. Life (Basel) 2020; 10: 95.
44. Scott E.C., Gardner E.J., Masood A. et al. A hot L1 retrotransposon evades somatic repression and initiates human colorectal cancer. Genome Res. 2016; 26(6): 745-55.
45. Cajuso T., Sulo P., Tanskanen T. et al. Retrotransposon insertions can initiate colorectal cancer and are associated with poor survival. Nat. Commun. 2019; 10(1): 4022.
46. Xia Z., Cochrane D.R., Anglesio M.S. et al. LINE-1 retrotransposon-mediated DNA transductions in endometriosis associated ovarian cancer. Gynecol. Oncol. 2017; 147(3): 642-7.
47. Crouch J.A., Glasheen B.M., Giunta M.A. et al. The evolution of transposon repeat-induced point mutation in the genome of Colletotri-chum cereale: reconciling sex, recombination and homoplasy in an "asexual" pathogen. Fungal Genet. Biol. 2008; 45(3): 190-206.
48. Ramos K.S., Montoya-Durango D.E., Teneng I. et al. Epigenetic control of embryonic renal cell differentiation by L1 retrotransposon. Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol. 2011; 91(8): 693-702.
49. Garen A. From a retrovirus infection of mice to a long noncoding RNA that induces proto-oncogene transcription and oncogenesis via an epigenetic transcription switch. Signal Transduct. Target Ther. 2016; 1: 16007.
50. Hsiao M.C., Piotrowski A., Callens T. et al. Decoding NF1 intragenic copy-number variations. Am.J. Hum. Genet. 2015; 97(2): 238-49.
51. Futreal P.A., Barrett J.C., Wiseman R.W. An Alu polymorphism intragenic to the TP53 gene. Nucleic Acids Res. 1991; 19(24): 6977.
52. Kamat N., Khidhir M.A., Jaloudi M. et al. High incidence of microsatellite instability and loss of heterozygosity in three loci in breast cancer patients receiving chemotherapy: a prospective study. BMC Cancer 2012; 12: 373.
53. Coufal N.G., Garcia-Perez J.L., Peng G.E. et al. Ataxia telangiectasia mutated (ATM) modulates long interspersed element-1 (L1) retrotransposi-tion in human neural stem cells. PNAS USA 2011; 108(51): 20382-7.
54. Shukla R., Upton K.R., Munoz-Lopez M. et al. Endogenous ret-rotransposition activates oncogenic pathways in hepatocellular carcinoma. Cell 2013; 153(1): 101-11.
55. Borun P., De Rosa M., Nedoszytko B. et al. Specific Alu elements involved in a significant percentage of copy number variations of the STK11 gene in patients with Peutz-Jeghers syndrome. Fam. Cancer 2015; 14(3): 455-61.
56. Rodriguez-Martin C., Cidre F., Fernandez-Teijeiro A. et al. Familial retinoblastoma due to intronic LINE-1 insertion causes aberrant and nonca-nonical mRNA splicing of the RB1 gene. J. Hum. Genet. 2016; 61(5): 463-6.
57. Jang H.S., Shah N.M., Du A.Y. et al. Transposable elements drive widespread expression of oncogenes in human cancer. Nat. Genet. 2019; 51(4): 611-7.
58. Cervantes-Ayalc A., Esparza-Garrido R.R., Velazquez-Floes M.A. Long Interspersed Nuclear Elements 1 (LINE1): The chimeric transcript L1-MET and its involvement in cancer. Cancer Genet. 2020; 241: 1-11.
59. Lock F.E., Rebollo R., Miceli-Royer K. et al. Distinct isoform of FABP7 revealed by screening for retroelement-activated genes in diffuse large B-cell lymphoma. PNAS USA 2014; 111(34): E3534-43.
60. Wiesner T., Lee W., Obenauf A.C. et al. Alternative transcription initiation leads to expression of a novel ALK isoform in cancer. Nature 2015; 526(7573): 453-7.
61. Scarfo I., Pellegrino E., Mereu E. et al. Identification of a new subclass of ALK-negative ALCL expressing aberrant levels of ERBB4 transcripts. Blood 2016; 127(2): 221-32.
62. Weber B., Kimhi S., Howard G. et al. Demethylation of a LINE-1 antisense promoter in the cMet locus impairs Met signalling through induction of illegitimate transcription. Oncogene 2010; 29(43): 5775-84.
63. Chen T., Meng Z., Gan Y. et al. The viral oncogene Np9 acts as a critical molecular switch for co-activating beta-catenin, ERK, Akt and Notch1 and promoting the growth of human leukemia stem/progenitor cells. Leukemia 2013; 27(7): 1469-78.
64. Fairbanks D.J., Fairbanks A.D., Ogden T.H. et al. NANOGP8: evolution of a human-specific retro-oncogene. G3 (Bethesda) 2012; 2(11): 1447-57.
65. Barchitta M., Quattrocchi A., Maugeri A. et al. LINE-1 Hypomethyl-ation in blood and tissue samples as an epigenetic marker for cancer risk: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2014; 9(10): e109478.
66. Chalertpet K., Pin-On P., Aporntewan C. et al. Argonaute 4 as an effector protein in RNA-directed DNA methylation in human cells. Front. Genet. 2019; 10: 645.
67. Wong N.W., Chen Y., Chen S. et al. OncomiR: and online resource for exploring pan-cancer microRNA dysregulation. Bioinformatics 2018; 34: 713-5.
68. Ebron J.S., Shankar E., Singh J. et al. MiR-644a Disrupts oncogenic transformation and warburg effect by direct modulation of multiple genes of tumor-promoting pathways. Cancer Res. 2019; 79(8): 1844-56.
69. Fong L.Y., Taccioli C., Palamarchuk A. et al. Abrogation of esophageal carcinoma development in miR-31 knockout rats. PNAS USA 2020; 117(11): 6075-85.
70. Yu T., Ma P., Wu D. et al. Functions and mechanisms of microRNA-31 in human cancers. Biomed. Pharmacother. 2018; 108: 1162-9.
71. Rojas F., Hernandez M.E., Silva M. et al. The oncogenic response to MiR-335 is associated with cell surface expression of membrane-type 1 matrix metalloproteinase (MT1-MMP) Activity. PLoS One 2015; 10(7): e0132026.
72. Kooistra S.M., Norgaard L.C.R., Lees M.J. et al. A screen identifies the oncogenic micro-RNA miR-378a-5p as a negative regulator of oncogene-induced senescence. PLoS One 2014; 9(3): e91034.
73. Bhan A., Soleimani M., Mandal S.S. Long noncoding RNA and cancer: a new paradigm. Cancer Res. 2017; 77(15): 3965-81.
74. Li Y., Jiang T., Zhou W. et al. Pan-cancer characterization of immune-related lncRNAs identifies potential oncogenic biomarkers. Nat. Commun. 2020; 11(1): 100.
75. Laurent G.S., Shtokalo D., Dong B. et al. VlincRNAs controlled by retroviral elements are a hallmark of pluripotency and cancer. Genome Biol. 2013; 14(7): R73.
76. Panzitt K., Tschernatsch M.O., Guelly C. et al. Characterization of HULC, a novel gene with striking up-regulation in hepatocellular carcinoma, as noncoding RNA. Gastroenterology 2007; 132: 330-42.
77. Leucci E., Vendramin R., Spinazzi M. et al. Melanoma addiction to the long non-coding RNA SAMMSON. Nature 2016; 531: 518-22.
78. Gao D., Chu Y., Xia H. et al. Horizontal transfer of non-LTR ret-rotransposons from arthropods to flowering plants. Mol. Biol. Evol. 2018; 35(2): 354-64.
79. Xue M., Chen W., Li X. Urothelial cancer associated 1: a long non-coding RNA with a crucial role in cancer. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2016; 142(7): 1407-19.
80. Wu W., Bhagat T.D., Yang X. et al. Hypomethylation of noncoding DNA regions and overexpression of the long noncoding RNA, AFAP1-AS1, in Barrett's esophagus and esophageal adenocarcinoma. Gastroenterology 2013; 144(5): 956-66.
81. Zeng Z., Bo H., Gong Z. et al. AFAP1-AS1, a long noncoding RNA upregulated in lung cancer and promotes invasion and metastasis. Tumor Biol. 2016; 37(1): 729-37.
82. Fan J., Xing Y., Wen X. et al. Long non-coding RNA ROR decoys gene-specific histone methylation to promote tumorigenesis. Genome Biol. 2015; 16(1): 139.
83. Pal S., Tyler J.K. Epigenetics and aging. Sci. Adv. 2016; 2: e1600584.
84. KarakUlah G., Yandim C. Signature changes in the expressions of protein-coding genes, lncRNAs, and repeat elements in early and late cellular senescence. Turk. J. Biol. 2020; 44: 356-70.
85. Noren Hooten N., Fitzpatrick M., Wood W.H. 3rd et al. Age-related changes in microRNA levels in serum. Aging (Albany N.Y.) 2013; 5: 725-40.
86. Zhang T., Brinkley T.E., Liu K. et al. Circulating miRNAs as biomark-ers of gait speed responses to aerobic exercise training in obese older adults. Aging (Albany N.Y.) 2017; 9: 900-13.
87. Ukai T., Sato M., Akutsu H. et al. MicroRNA-199a-3p, microRNA-193b, and microRNA-320c are correlated to aging and regulate human cartilage metabolism. J. Orthop. Res. 2012; 30: 1915-22.
88. Zhang H., Yang H., Zhang C. et al. Investigation of microRNA expression in human serum during the aging process. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2015; 70: 102-9.
89. Nidadavolu L.S., Niedernhofer L.J., Khan S.A. Identification of microRNAs dysregulated in cellular senescence driven by endogenous genotoxic stress. Aging (Albany N.Y.) 2013; 5: 460-73.
90. Zheng D., Sabbagh J.J., Blair L.J. et al. MicroRNA-511 Binds to FKBP5 mRNA, Which Encodes a Chaperone Protein, and Regulates Neuronal Differentiation. J. Biol. Chem. 2016; 291: 17897-906.
91. Sataranatarajan K., Feliers D., Mariappan M.M. et al. Molecular events in matrix protein metabolism in the aging kidney. Aging Cell 2012; 11: 1065-73.
92. Raihan O., Brishti A., Molla M.R. et al. The Age-dependent elevation of miR-335-3p leads to reduced cholesterol and impaired memory in brain. Neuroscience 2018; 390: 160-73.
93. Li X., Song Y., Liu D. et al. MiR-495 Promotes Senescence of Mesenchymal Stem Cells by Targeting Bmi-1. Cell. Physiol. Biochem. 2017; 42: 780-96.
94. Baker J.R., Vuppusetty C., Colley T. et al. MicroRNA-570 is a novel regulator of cellular senescence and inflammaging. FASEB J. 2019; 33: 1605-16.
95. Ipson B.R., Fletcher M.B., Espinoza S.E. et al. Identifying exosome-derived microRNAs as candidate biomarkers of frailty. J. Frailty Aging 2018; 7: 100-3.
96. Terlecki-Zaniewicz L., Lammermann I., Latreille J. et al. Small extracellular vesicles and their miRNA cargo are antiapoptic members of the
senescence-associated secretory phenotype. Aging (Albany N.Y.) 2018; 10: 1103-32.
97. Behbahanipour M., Peymani M., Salari M. et al. Expression profiling of blood microRNAs 885, 361, and 17 in the patients with the parkinson's disease: integrating interatction data to uncover the possible triggering age-related mechanisms. Sci. Rep. 2019; 9: 13759.
98. Cho J.H., Dimri M., Dimri G.P. MicroRNA-31 is a transcriptional target of histone deacetylase inhibitors and a regulator of cellular senescence. J. Biol. Chem. 2015; 290: 10555-67.
99. Smith-Vikos T., Liu Z., Parsons C. et al. A serum miRNA profile of human longevity: findings from the Baltimore Longitudinal Study of Aging (BLSA). Aging (Albany N.Y.) 2016; 8: 2971-87.
100. Мустафин Р.Н. Гипотеза происхождения вирусов от транс-позонов. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология 2018; 36: 182-90. [Mustafin R.N. Hypothesis on the origin of viruses from transposons. Molecular Genetics, Microbiology and Virology 2018; 33: 223-32].
101. Gaglia M.M., Munger K. More than just oncogenes: mechanisms of tumorigenesis by human viruses. Curr. Opin. Virol. 2018; 32: 48-59.
102. He G., Ding J., Zhang Y. et al. microRNA-21: a kay modulator in oncogenic viral infections. RNA Biol. 2021; 22: 1-9.
103. Wu X., Li Y., Liu D. et al. miR-27a an oncogenic microRNA of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2013; 14(2): 885-9.
104. Bondada M.S., Yao Y., Nair V. Multifunctional miR-155 Pathway in Avian Oncogenic Virus-Induced Neoplastic Diseases. Noncoding RNA 2019; 5(1): 24.
105. Wang D., Zeng Z., Zhang S. et al. Epstein-Barr virus-encoded miR-BART6-3p inhibits cancer cell proliferation through the L0C553103-STMN1 axis. FASEB J. 2020; 34(6): 8012-27.
106. Morrison K., Manzano M., Chung K. et al. The Oncogenic Kaposi's Sarcoma-Associated Herpesvirus Encodes a Mimic of the Tumor-Supressive miR-15/16 miRNA Family. Cell Rep. 2019; 29(10): 2961-9.
