CC BY
136
СИМПОЗiУМ № 162 «ЦУКРОВИЙ ДiАБЕТ: ДiАГНОСТИЧНi КРИТЕРП, ЕТiОЛОГiЯ i ПАТОГЕНЕЗ»
Проводить: Донецький нацiональний медичний унiверситет iм. М. Горького. Рекомендовано: ендокринологам, терапевтам, амейним лiкарям.
ПАНЬК1В В.1.
Укра!нський науково-практичний центр ендокринно!хiрурпl трансплантат!' ендокринних органiв \ тканин МОЗ Укра!ни, м. Ки!в
ЦУКРОВИЙ ДiАБЕТ: ^АГНОСТИЧЫ КРИТЕРП, ЕТiОЛОГiЯ i ПАТОГЕНЕЗ
a £1 ® Последипломное образование
/Postgraduate Education/
International journal of endocrinology
Критерп дiагностики цукрового дiабету
Обстеження на цукровий дiабет 2-го типу, а також дiагностування захворювання проводиться шляхом ви-значення рiвня гшкеми (табл. 1). Ранне виявлення ЦД 2-го типу в пащенпв без симптомiв дозволяе своечас-но виявити захворювання, запобпти ускладненням або вщстрочити 1х виникнення. Правильне встановлення дiагнозу ЦД 2-го типу та своечасне л^вання дозволяе усунути або зменшити симптоми захворювання та вщ-термшувати розвиток ускладнень.
Визначення показника гшкеми проводиться шляхом встановлення рiвня глюкози капшярно'1 кровi в будь-який час доби незалежно вiд прийому та/або встановлення рiвня глюкози у плазмi венозно'1 кровi натще (пiсля попереднього 8-годинного голодування).
Дiагноз ЦД установлюеться за наявностi симптомiв гшкемй (спрага, часте сечовидтення, порушення зору, апатия, схуднення) та шдвищення одного з показниюв гшкемй понад зазначений рiвень. За вiдсутностi симпто-мiв i пщвищення одного з результат гшкемй понад зазначений рiвень тестування проводиться в шший день.
Таблиця 1. Результати визначення гл¡кеми та Ух ¡нтерпретац1я
Тест Результат Дiагноз
PiBeHb глюкози в плазмi ве-нозно1 KpoBi натще > 4,0-< 6,1 ммоль/л Норма
> 6,1-< 7 ммоль/л Порушення глiкемií натще (предiабет)
> 7 ммоль/л ЦД, що потребуе пiдтвердження повтор-ним тестом в шший день
Випадковий piBeHb глюкози капiлярноi KpoBi > 5,6-< 11,1 ммоль/л Для встановлення дiагнозу зробити тест на визначення рiвня глюкози в плазмi ве-нозно'|' кровi натще
> 11,1 ммоль/л i3 наявнютю класичних симптoмiв гiпеpглiкемii ЦД, що потребуе пщтвердження повтор-ним тестом в шший день
Пероральний глюкозотоле-рантний тест (ГТТ) < 7,8 ммоль/л Норма
> 7,8-< 11,1 ммоль/л Порушення толерантност до глюкози (ПТГ, предiабет)
> 11,1 ммоль/л ЦД, що потребуе пщтвердження повтор-ним тестом в шший день
Глiкoзильoваний гемоглобш HbAlc (як бажаний тест) > 6,5 % ЦД, що потребуе пщтвердження повтор-ним тестом в шший день
На сьогодш не рекомендуеться для встановлення дiагнозу ЦД використання як вишрювального приладу портативних глюкометрiв та тест-смужок.
Обстеження на виявлення ЦД 2-го типу слГд прово-дити щороку в пацieнтiв i3 предiабетом, за наявност в пацieнта будь-якого вшу надмГрно1 маси тiла або ожи-рiння та одного або бгльше додаткових факторiв ризику ЦД 2-го типу, пащентам i3 помiрним, високим та дуже високим ризиком ЦД 2-го типу, ушм пацieнтам тсля 45 рокiв. Якщо показники рiвня глюкози в межах норми, рекомендуеться проведення повторного тесту не тз-шше як через 3 роки (або частше, якщо виникае така необхГдшсть).
Алгоритм проведення глюкозотолерантного тесту
Упродовж трьох дiб перед проведенням тесту харчу-вання людини мае звичайний характер, з достатньою кшьыстю вуглеводовмiсних продуктiв. За 3 доби в!д-мiняeться прийом тiазидних дiуретикiв, контрацеп-тивних препаратiв, глюкокортикощв. При систематичному застосуванш будь-яких препарапв необидно повiдомити лiкаря. Тест проводиться вранщ натще тс-ля 12-годинного попереднього голодування.
У день проведення тесту визначаеться рiвень гтке-ми натще. Обстежуваний упродовж 5 хвилин приймае 75 г глюкози, розчинено! у 250—300 мл води. Пд час проведення тесту виключаються шдвищене фiзичне навантаження, палiння, вживання 1жг Рiвень ткеми визначаеться через 1 i 2 год пiсля прийому глюкози.
ДослГдження рiвня гшкеми з метою виявлення ЦД не проводиться у гострш стади хвороби або на rai за-гострення хрошчного захворювання, при травмах, у пащентав iз гострим цирозом печiнки, у перюд проведення курсового лшування препаратами, що мають гiперглiкемiзуючi властивосп (глюкокортикостеро!ди, тiазиднi дiуретики, бета-адреноблокатори тощо).
Дiагностика ЦД Грунтуеться на зютавленш кшшч-них симптомiв i лабораторних маркерiв змiн ткеми. До проявiв гшерткеми належать полiурiя, полiдипсiя, втрата маси тiла (iнодi з полiфагieю), затуманення зору. В осiб похилого вiку манiфестацiя ЦД може бути без-симптомною.
ЦД 2-го типу мае довгу безсимптомну докшшч-ну стадш, що доволi часто не розшзнаеться, тому до моменту встановлення дiагнозу понад 50 % пащен-пв мають одне або декГлька ускладнень. Актуальнiсть проблеми скринiнгу ЦД 2-го типу та його ускладнень визначаеться ще й труднощами його виконання. Про-тягом тривалого часу людина може не пiдозрювати про наявшсть ЦД. У 50 % випадыв ЦД 2-го типу виявля-еться на 5-7-му роцi вiд початку захворювання, тому у 20—30 % цих хворих у момент виявлення дiабету вже дiагностуються i специфiчнi для нього ускладнення — катаракта, ретинопатая, нефропатiя, нейропатiя, синдром дГабетично1 стопи, iшемiчна хвороба серця (1ХС), артерiальна гiпертензiя (АГ) тощо.
Одночасно iз скринiнгом ЦД 2-го типу здшснюеть-ся i скриншг iнших компонентiв метаболiчного син-
дрому (МС), що також полягае в ощнщ ступеня ризику захворювання. Незалежно в!д наявностi або вГдсутнос-т МС пацieнти пiддаються подальшому скриншгу на ЦД — визначенню ткеми. Необхiднiсть одночасного скринiнгу на МС пояснюеться тим, що за вщсутносп ЦД людина йде з упевнешстю, що все добре, i втрачае i без того низьку мотивацш на змiну способу життя.
Сьогодш особлива увага звертаеться на визначен-ня глшэзильованого гемоглобiну (HbAlc). Перевага визначення HbAlc полягае в тому, що тест може бути проведений у будь-який час на вГдмшу в!д ГТТ (натще,
2 години очГкування, потреба придбати 75 г порошку глюкози), вГдзначаеться менша варiабельнiсть значень у рiзнi днi (залежно вiд стресiв, рiзних захворювань), а за точшстю тест не поступаеться вимiрюванню глюкози кровi. Аргумент проти — тест недостатньо стандартизований, i референсш меж! ютотно вiдрiзняються в рiзних лабораторiях, бгльш висока вартiсть визначення; менша доступшсть визначення в деяких репонах; неповна кореляцiя мГж рiвнем HbAlc i середнiм рiвнем глюкози в деяких людей. КрГм того, результати мо-жуть бути хибними: при станах, що супроводжуються укороченням життя еритроципв (гемолiтична анемiя, гiперспленiзм, спадковГ гемоглобшопати, серпоподГб-ноклiтинна анемГя, таласемГя), крововтрат (як гострш, так i хрошчнш) спо стерла еться значне зниження HbAlc. У той же час його хГмГчна модифшащя (ацети-лювання при вживанш високих доз ацетилсалщилово1 кислоти, ниркова недостатшсть), гшерлшдемГя, гшер-бшрубшемГя призводять до завищення показниыв. У недалекому майбутньому процес стандартизаци визначення HbAlc охопить бтьшють держав, що, ймовГрно, дозволить рацюналГзувати процес установлення дГа-гнозу ЦД 2-го типу, а отже дасть можливють швидше дГагностувати захворювання, таке небезпечне сво1ми вГддаленими наслГдками.
Численш дослГдження показали, що частотш роз-подгли HbAlc мають однаковГ характеристики з тке-мГею плазми натще i постпрандГальною ткемГею. До-слГдженнями встановлено рГвш HbAlc, за яких рГзко зростае вГропдшсть розвитку макро- або мкросудин-них ускладнень. КрГм того, HbAlc давно став одним з основних критерив ефективност лГкування ЦД.
У 2010 р. Американська дГабетична асощащя (ADA) запропонувала використовувати для дГагнос-тики ЦД також рГвень HbAlc. До цього ADA не реко-мендувала цей тест через вщсутшсть стандартизаци методу визначення. Однак на сьогодш юнують стандартизован! методи визначення HbAlc, що дозволило експертам ADA рекомендувати його для дГагнос-тики ЦД Гз пороговим значенням понад 6,5 %. Як i
3 шшими тестами для дГагностики ЦД, дГагноз мае бути шдтверджений повторним визначенням HbAlc для виключення лабораторних помилок. Можлива дГагностика ЦД при одночасному одноразовому ви-значенш HbAlc i глюкози. Зпдно з рекомендашями ADA, HbAlc в дГапазош 5,7—6,4 % вГдповГдае катего-рИ шдвищеного ризику розвитку ЦД. До ще1 ж кате-гори належить i стан ПТГ.
У 2011 р. ВООЗ схвалила використання показника HbAlc > 6,5 % як дiагностичного критерш ЦД. При цьому дiагностичний тест мае бути виконаний i3 вико-ристанням методу визначення HbAlc, сертифшованого вiдповiдно до National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) i стандартизованого вiдповiдно до ре-ференсних значень, прийнятих у дослщженш Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), тобто нормаль-ним вважаеться рiвень до 6 %. Як i ранiше, в разi вщ-сутностi симптомiв гостро! метаболiчноi декомпенсаций дiагноз мае бути встановлений на пiдставi двох цифр, що перебувають у дiапазонi ЦД (наприклад, двiчi HbAlc або одноразове визначення HbAlc та одноразове визначення рiвня глюкози). Згiдно з рекомендацiями ВООЗ, рiвень HbAlc 6,0—6,4 % сам по собi не дозволяе встановлювати будь-яю дiагнози.
Методи визначення глюкози в KpcBi
На сьогоднi як у лабораторiях, так i як зашб самоконтролю найчастiше використовують ензиматичш методи (глюкозооксидазний). Вони дають швидкий i доволi точний результат. Редукцшш методи (Сомо-джi — Нельсона, залiзоцiанiдний), а також ортотолу!-диновий метод поступово виходять з практики. Стан-дартним методом для визначення глюкози вщповщно до рекомендацiй Мiжнародноi федераци клiнiчноi хiмii (IFCC) е визначення глюкози у венознш плазмi кровi. Значення глюкози в плазмi приблизно на 11 % вище, нiж у цiльнiй кровi (при нормальному гематокрип). Венознi й каптярш зразки дають приблизно однако-вi значення рiвня глюкози натще, але пiсля iжi рiвень глюкози в каптярнш кровi вищий. Значення глюкози в артерiальнiй кровi приблизно на 7 % вище, шж у венознш. Електрохiмiчнi й фотометричш глюкометри мають доволi значний коефщент вiдхилення вiд лабо-раторних значень (до 20 %), саме тому вони не повинш використовуватися для дiагностики. На пiдставi таких вимiрювань можна лише запiдозрити наявнiсть ЦД, остаточний дiагноз необхiдно встановлювати на тд-ставi лабораторних методiв дослщження глюкози.
Визначення piвнiв С-пептиду та iмуноpеактивного iнсулiну
С-пептид — це бток, що вiдщеплюеться вiд мо-лекули проiнсулiну в процесi синтезу шсулшу. Тому за кiлькiстю С-пептиду можна умовно оцшити стан збереження шсулшосекреторно'1 здатностi бета-кль тин шдшлунково'1 залози. Кiлькiсть циркулюючого С-пептиду е^валентна кiлькостi iнсулiну. Дослщжен-ня С-пептиду проводять зазвичай для диференцiальноi дiагностики ЦД 1-го i 2-го титв. При ЦД 1-го типу концентращя С-пептиду в кровi низька або вш вщсут-нiй взагалi, при ЦД 2-го типу рiвень цього бтка може тривалий час залишатися в межах нормальних зна-чень або навггь бути пiдвищеним (гiперiнсулiнемiя). Нормальний рiвень С-пептиду при ЦД 2-го типу не може бути критерiем того, що хворий не потребуе ш-сулшотерапи: вона призначаеться при незадовтьному глiкемiчному контролi на тлi максимально'1 дози iнших
цукрознижувальних 3aco6iB незалежно вiд збереження iнсулiносекреторноï функцй'.
У багатьох випадках метод визначення iмунореaк-тивного шсулшу (IPI) можна використовувати для ди-ференцiaльноï дiaгностики ЦД 1-го i 2-го титв у хво-рих, ят не отримували iнсулiнотерaпiю. Нaйчaстiше його застосовують для дiaгностики iнсулiном. Визначення 1Р1 використовуеться для оцiнки ступеня шсу-лiнорезистентностi й функцiонaльноï aктивностi бета-клiтин за iндексaми рiзних математичних моделей. Як i рiвень С-пептиду, показник 1Р1 не може бути критерь ем для призначення шсулшотерапй' при ЦД 2-го типу.
Обстеження на ЦД у групах ризику
ЦД 1-го типу належить до aвтоiмунних захворю-вань, що характеризуеться наявнютю aвтоaнтитiл до бiлкових структур на поверхш або всерединi бета-кль тин пiдшлунковоï залози. Нaявнiсть таких мaркерiв ще до розвитку явного захворювання може iдентифiкувaти стан ризику в патента. Наприклад, особи з наявнютю бiльше нiж одного виду автоантилл (наприклад, ICA, IAA, GAD, IA-2) мають бiльший ризик. На сьогод-нi, однак, рiзнi причини не дають змоги обстежувати людей iз чинниками ризику для виявлення будь-яких aвтоiмунних мaркерiв поза межами наукових клшч-них дослiджень. По-перше, грaничнi показники для деяких методiв визначення iмунних мaркерiв стосовно кшшчного застосування достеменно не встaновленi. По-друге, вщсутшй консенсус про подaльшi тдходи в рaзi отримання позитивного результату тесту на авто-aнтитiлa. Отже, обстеження на автоантитта може щен-тифiкувaти осiб, у яких можна було б запобпти ЦД або вщтермшувати його клiнiчний початок. На сьогодш економiчнa ефективнiсть такого скриншгу залишаеть-ся сумнiвною принaймнi до того часу, поки не буде доступною ефективна тератя.
У багатьох крашах в доволi значному вщсотку ви-пaдкiв ЦД 2-го типу залишаеться недiaгностовaним. За оцшками експертiв, кiлькiсть невиявленого ЦД 2-го типу навггь перевищуе всi виявлеш випадки. Хворi з невиявленим ЦД 2-го типу мають в1ропдно шдви-щений ризик 1ХС, Гнсульту та уражень периферичних aртерiй. Безумовно, ранне виявлення й подальше сво-ечасне лшування може значно зменшити тяжысть ЦД 2-го типу та його ускладнень.
Дiагностика гестацiйного цукрового ^абету (ГЦД)
Дiaгностичнi критерй' ГЦД неодноразово перегля-далися i змiнювaлися. Зпдно з рекомендац1ями ВООЗ, процедура скриншгу ГЦД Грунтуеться на ГТТ i3 75 г глюкози i використанш аналогiчних нормальних значень глiкемiï, що й для невагiтних (табл. 2). При цьому до ГЦД вщносять як ЦД, так i ПТГ (але не порушену глшемш натще), яы виникли при ваптность
Критерй' дiагностики ГЦД: глiкемiя (в цтьнш ка-пГлярнГй кровГ) натще > 6,1 ммоль/л, через 2 год —
> 7,8 ммоль/л або ткем!« плазми венозно'1 кров1
> 7,0 ммоль/л i через 2 год — > 7,8 ммоль/л.
Таблиця 2.1нтерпретац1я ГТТ iз 75 г глюкози для дагностики гестацйного цукрового дабету
Час вимiрювання глiкемГГ в процес тесту Нормальнi значення глюкози плазми KpoBi, ммоль/л
Натще < 5,1
1 год < 10,0
2 год < 8,5
Дiагноз ГЦД встановлюеться, якщо принаймш один iз вказаних параметрiв перевищуе нормальнi зна-чення. В Укра!ш критери дiагностики ГЦД вщповща-ють критерiям ВООЗ.
Лабораторн особливостi дiагностики ЦД в осiб похилого вiку
Дiагностика ЦД в ошб похилого вiку затруднена не лише через стерту кшшчну картину захворювання, а й унаслщок нетипових особливостей лабораторно! даа-гностики. До них вщносяться: вiдсутнiсть гшергакеми натще в 60 % хворих; переважання iзольовано! пост-правддально! гшергшкеми в 50—70 % хворих; тдви-щення ниркового порогу для глюкози з вшэм.
Вiдсутнiсть гiперглiкемií натще i переважання п-перглiкемií тсля ж ще раз вказуе, що в похилому вiцi при активному обстеженш для виявлення ЦД 2-го типу не слщ обмежуватися етзодичними вимiрюваннями рiвня глюкози плазми (або каптярно! кровi) лише натще. 1х обов'язково необхiдно доповнювати визначен-ням глiкемií через 2 год тсля !Ж1
У лiтньому вщ при дiагностицi ЦД або при оцшщ його компенсаци також не можна орiентуватися лише на рiвень глюкозури. Якщо у молодих людей нирковий пори для глюкози (тобто рiвень гшкеми, при якому глюкоза виникае в сеч^ становить близько 10 ммоль/л, то тсля 65—70 роыв цей пори змщуеться до 12— 13 ммоль/л. Отже, навггь незадовiльна компенсацiя ЦД не завжди супроводжуеться появою глюкозури.
Цукровий дiабет 1-го типу: етiологiя i патогенез
ЦД 1-го типу — iмуноопосередкована або щопа-тична деструкцiя бета-кштин пiдшлунковоí' залози, що призводить до абсолютно! шсушново! недостатностi. Це основний тип ЦД, що трапляеться в дитячому й пiдлiтковому вщь Частота первинно! захворюваностi на ЦД 1-го типу з вшом знижуеться.
Для розвитку ЦД 1-го типу необхщна наявнiсть генетично! схильностi, що доведено наявшстю рiзно-го ступеня асощаци iз захворюванням деяких дтянок геному людини. У той же час для реалiзацií генетично! схильност необхiднi чинники довкiлля, яи виступа-ють як тригери автоiмунного ураження бета-кштин пiдшлунково! залози i сприяють виникненню клiнiчно! картини хвороби. До таких чинниыв вiдносять рiзнi вь руси, низку iнгредiентiв харчових продукпв, хiмiчнi речовини.
Отже, на сьогоднi ЦД 1-го типу можна розглядати як полисные багатофакторне захворювання, що при-
зводить до розвитку абсолютного шсулшового дефь циту, порушення вуглеводного, а потм й шших виддв обмшу речовин.
Стввгдношення генетичних чинниыв i чинниыв довылля може мати свое ыльысне вираження у виглядГ показника спадкування, що розраховуеться за методом СмГта. Його величина перебувае в прямш залежност в!д частоти повторних випадыв захворювання в родинах хворих i у зворотнш залежноси вщ частоти захворювання в популяци. За даними рГзних авторГв, коефшд-ент спадкування для всього ЦД l-го типу, що виникае у вод вщ 0 до 40 роив, у популяци становить 0,805, якщо прийняти повну залежшсть розвитку захворювання в!д генетичних чинниыв за l. Це означае, що на 80 % розви-ток ЦД l-го типу залежить в!д спадково! схильноста, а на 20 % — вщ чинниыв зовшшнього середовища.
Стадшшсть розвитку ЦД 1-го типу. Найбтьш популярною теорГею патогенезу ЦД l-го типу впродовж останшх 25 роив була теорГя, запропонована в l986 р. G. Eisenbarth. Зпдно з його концептею, в ошб з ге-нетичною схильшстю через певний час тсля впливу зовшшшх чинниыв шдукуеться автоГмунна реакщя проти бета-кштин острГвтв Лангерганса, виникае кш-тинно-кероване руйнування бета-кштин, що характеризуемся появою клошв автореактивних Т-лГмфоцитав Гз подальшим руйнуванням бета-кштин. Розгортаеться каскад бюхГмГчних реакцш за участю цитоышв, макро-фапв Гз синтезом окису азоту, вгльних радикалГв.
Зпдно з шею теорГею, руйнування бета-кштин можна схематично роздтити на 6 стадш: l — генетична схильшсть; 2 — розвиток активного автоГмунного про-цесу; 3 — зниження секреци шсушну в першу фазу, що виявляеться при проведенш внутршньовенного глю-козотолерантного тесту; 4 — порушення толерантност до глюкози; 5 — кшшчна машфесташя, що розвиваеть-ся тсля загибелГ 80—90 % бета-кштин Гз збереженою залишковою секрещею шсушну; 6 — повна деструкщя бета-кштин. Початков! стада загибелГ острГвцевих кш-тин перебиають безсимптомно, але можуть бути ви-явлеш за допомогою визначення автоантитт. Лише на останшх стадГях процесу, коли переважна бтьшють бе-та-кштин загинула й виникла абсолютна недостатшсть шсушну, наявш кшшчш ознаки ЦД. Перюд в!д початку автоiмунно! агреси до розвитку кшшчно! картини ЦД l-го типу може займати в!д деылькох мюящв (напри-клад, у маленьких дгтей) до l0 роыв i бгльше в дорослих пащентав.
За останш роки накопичилося досить багато нових даних про еволюцш патогенетичних змш бета-кштин острГвщв пщщлунково! залози при розвитку ЦД l-го типу, у зв'язку з чим вщома модель патогенезу ЦД l-го типу G. Eisenbarth зазнала деылькох уточнень (рис. l) (Atkinson М.А., 2005).
У шй розглядаеться взаемодГя мГж генотипами, що визначають схильшсть до ЦД, i протективними генотипами, а не просто генетична схильшсть до ЦД. При цьому m генотипи фактично впливають на сприй-нятливють та ошршсть до ЦД l-го типу впродовж усього перюду, що передуе захворюванню на ЦД, а
не лише перед aBTOÍMyHHOKi шдукщею. На подальшш стадй' розвиваеться iнсулiт, унаслщок якого вщбува-еться автоiмунне руйнування бета-кштин Í3 появою Т-активованих лiмфоцитiв, цитокiнiв i специфiчних антитiл. Перебк автоiмунного процесу хвилеподiбний з перюдами затихання i новими загостреннями. Надат вiдбуваеться втрата першо! фази шсулшово! секрецй', потiм — ПТГ i, зрештою, манiфестний ЦД 1-го типу.
Стадй' загибелi бета-клiтин в розвитку ЦД 1-го типу (за Atkinson М., 2005). При ЦД 1-го типу iM^rn система втрачае здатнють нормально сприймати власнi бета-клiтини. Унаслщок цього вiдбуваеться автоiмунне руйнування бета-клгган з активацiею клiтинноi i гумо-рально! ланки iмунiтету, виникають плазматичш кль тини, що секретують автоантитта до рiзних антигенiв бета-клiтин, розвиваеться шсушт — кштинно-керова-на автоiмунна реакцiя проти бета-клiтин iз мононукле-арною iнфiльтрацiею острiвцiв.
У 1965 р. бельгшський учений W. Gepts першим описав лiмфоцитарну iнфiльтрацiю осщвцевих кль тин — iнсулiт. За його даними, шсутт спостерiгався в 68 % випадыв вперше виявленого ЦД 1-го типу. Через 20 роыв, у 1986 р., A. Foulis продемонстрував варiабель-нiсть шсултв за матерiалами бiопсii з рiзних госшта-лiв Великобританй' з 1960 по 1985 рк:. До сьогодш його колекцiя зразкiв вважаеться найвагомшою у свiтi. За його даними, шсушт спостерiгаеться в 78 % випадыв вперше виявленого ЦД 1-го типу. У 2001 р. японським дослщником A. Imagawa i ствавт. була виконана бю-псiя шдшлункових залоз для виявлення ознак авто-iмунного процесу in vivo. Явища iнсулiту й пiдвищена експресiя антигешв були виявленi лише в 60 % пащен-тiв, у решти 40 % жодних змiн виявлено не було.
Лауреат преми Бантшга G. Eisenbаrthу у 2010 р. на-вiв фотографiю зрiзу пiдшлунковоi залози померлого пацieнта, який тривалий час хворiв на ЦД 1-го типу. Була виявлена гетерогенна картина з лобулярними дтянками, де вш ос^вщ мiстять бета-клiтини, i, на-впаки, лобулярнi дiлянки з острiвцями без бета-клггин. Така гетерогеннють, iмовiрно, пояснюе повiльне про-гресування ЦД 1-го типу й значну частоту латентного автоiмунного дiабету дорослих з ознаками як ЦД 1-го типу, так i ЦД 2-го типу. У той же час подiбний матерiал автопсii свiдчить про вiдсутнiсть шформативносп про-ведення бюпси пiдшлунковоi залози.
Мехашзми взаемодл зовншшх тригерних чиннимв та iмунноí системи органiзму. Упродовж останнiх де-сятилiть вивчена велика ыльысть чинникiв довкiлля, якi вiрогiдно впливають на виникнення ЦД 1-го типу. Важлива роль вiдводиться природному компоненту. Так, мiж рiзними репонами свiту спостерiгаeться ве-личезна рiзниця в частотi захворюваностi на ЦД 1-го типу. У сучаснш моделi патогенезу ЦД 1-го типу роз-глядаеться не просто конкретна природна подгя, що провокуе захворювання, а природш пусковi механiзми й регулятори, вщповщальш за розвиток ЦД. Вони да-ють протягом усього перюду, що передуе самому захво-рюванню на ЦД.
Основнi механiзми ди тригерних чинникiв:
— активацiя пол^ональних лiмфоцитiв (напри-клад, iнфекцiйними агентами);
— молекулярна мiмiкрiя — щентичнють дiлянок бiлкових послiдовностей iнфекцiйного чи хiмiчного агента й автоантигенiв;
— шдвищена iмуногеннiсть, що iндукуe iмунну вщ-повiдь.
1мунна дисрегуляцт
Чинники зовьпшнього середовища
IAA
5
I
со. га о л
GADA\ICA5132A ICA
Взаемодт mí>k генами, Варгабельнють
що передають сприйнятливють та onipHicTb 1нсул1н1в, чутливють 3-клп"ин Втрата 1 фази ¡нсулшовоТ 1нтолерантнють
до пошкодження в1дпов1д1 до глюкози
Предюбет
IOiíhnho явний д1абет
Час
Зменшення С-пептиду нижче вщ р1вня визначення
Рисунок 1. Патогенез цукрового д1абету 1-го типу
Щ мехашзми зрештою запускають розвиток авто-iмунних процесiв, а також призводять до продукцй' рiзних автоантитiл, найбгльш значущими з яких е ав-тоантитiла до iнсулiну (IAA), глутаматдекарбоксилази (GADA), тирозинфосфатазаподiбного бiлка (IA-2A), транспортера цинку — автоантитта до ZnT8, до ост-рiвцевих кпiтин (ICA).
На думку дослгднитв, тригерами можуть бути як iнфекцiйнi, так i неiнфекцiйнi чинники.
Тнфекцшш:
— ентеровiруси;
— ретровiруси;
— природжена краснуха;
— паразити;
— бактерй';
— грибки.
Нетфекцшш:
— скпадовi харчування:
— глютен, соя, iншi рослини;
— коров'яче молоко, шсулш, глюкоза;
— ненасичеш жири, антиоксиданти;
— тяжи метали, штрити/нпрати;
— токсини бета-клгган (лiки);
— психосоцiальнi чинники (стрес);
— ультрафюлетова радiацiя, температура/сезон-нiсть.
Вiруси розглядаються як один з етюлопчних чин-ниив, що беруть участь у патогенезi ЦД 1-го типу. Ешдемюлопчш дослiдження показали, що у хворих iз вперше виявленими ЦД 1-го типу визначаються титри антитiл до специфiчного для вiрусу IGM, що свiдчить на користь можливо!' ролi вiрусу як тригера захворюван-ня. З розвитком ЦД 1-го типу можуть бути асоцшоваш рiзнi вiруси — вiрус Коксат В, краснухи, епiдемiчного паротиту, цитомегаловiрус, Епштейна — Барр, впря-но1 вюпи тощо. Патогенетична роль вГрусно!' iнфекцiï в розвитку ЦД 1-го типу знаходить тдтвердження в екс-периментальних дослiдженнях A. Elshebani i спiвавт., як! встановили, що штами ентеровiрусу, отриманi вгд хворих Гз вперше виявленим ЦД 1-го типу, можуть про-никати в острГвцевГ клики людини та шдукувати ix де-струкцш in vitro. На тваринних моделях показано, що розвиток дГабету у мишей опосередкований вГрусом енцефаломюкардиту М.
ВГруси можуть втягуватися у патогенез ЦД 1-го типу принаймш двома рГзними шляхами: шдукуючи авто-Гмуштет проти бета-клгган або справляючи прямий ушкоджуючий вплив на бета-кштини.
Феномен антигенно!' мГмГкрй' розглядаеться у ви-падку споживання з 1жею новонародженими в перш! 6 мюящв життя сумшей на основ! коров'ячого молока. Бичачий сироватковий альбумш, що мютиться в коров'ячому молощ, подГбний до антигену острГвцевих клгган ICA 69 i може сприяти запуску автоГмунно!' ре-акцй'.
Указуеться на взаемозв'язок стресових чинниыв, психосошальних подш i дебюту ЦД 1-го типу.
Провокувати розвиток ЦД 1-го типу можуть хГмГчш речовини, у тому числГ медикаменти (кортикостероь
ди, шдометацин, вiнкристин, циметидин i деяы iншi). Азобарвник алоксан, токсичний до бета-кпiтин, i ан-тибiотик стрептозотоцин, що вибiрково руйнуе бета-клiтини, використовуються в моделях ЦД 1-го типу на тваринах.
Ключовим моментом у запуску iMyHHOï eidnoeidi е взаемодiя Т-клгганного рецептора з головним комплексом пстосушсносп i пов'язаним з ним антигеном. Сучасна модель активацй' Т-клгган припускае участь двох сигналiв. Перший специфiчний сигнал надходить у момент зв'язування Т-клгганного рецептора (антигенного рецептора Т-кштин) з комплексом, що склада-еться з молекули головного комплексу пстосушсносп i пептидного антигена, який знаходиться на поверхш клiтини. Однак одного цього сигналу недостатньо для активацй' Т-клггани. Необхгдний iнший неспецифГч-ний сигнал, що надходить тсля з'еднання шшого рецептора (CD28) з його лГгандами В7-1 (CD80) i В7-2 (CD86), розташованими на поверхш клггани. Якщо надiйшли обидва сигнали, спостерiгаеться активацiя Т-кпiтин, секрецiя цитоышв i подальша пролiферацiя Т-кпiтин.
Центральним механiзмом загибелi бета-кпiтин шд-шлунково1 залози при ЦД 1-го типу вважаеться апо-птоз. Апоптоз — програмована клгганна загибель, енергетично залежний, генетично контрольований процес, що запускаеться специфiчними сигналами. На вiдмiну вгд некрозу апоптоз нiколи не супроводжуеться запальною реакцiею. Для нього характерне стиснення клггани, формування округлих, оточених мембраною апоптотичних тглець, яы швидко фагоцитуються ото-чуючими клiтинами. У процеш апоптозу клiтина зни-кае безслгдно протягом 15—120 хвилин.
1снуе декГлька шляхГв реалГзацй' програми кштинно!' смертi: за участю рецепторiв плазматично!' мембрани (Fas); за участю мiтохондрiального цитохрому С.
До загибелi бета-кштин залученi як Fas-залежнi, так i незалежний механiзми.
Поверхневий клгганний рецептор, що познача-еться Fas (CD95), взаемодшчи з вГдповгдним лГган-дом (FASL) — трансмембранним бглком, активуеться i запускае програму смерт клики, що каскадно здш-снюеться специфГчними цистешовими протеазами. Життездатнiсть кштин залежить вгд спiввiдношення активаторiв (Вах-бiлки) та шпбггорГв (бглки родини Bel) апоптозу.
Мехашзми розвитку ЦД 1-го типу (активащя Гмун-но1 вгдповщ, процес апоптозу тощо) перебувають шд контролем генетичних чинниыв, яы або сприяють, або оберiгають органiзм конкретного шдивгдуума вгд розвитку специфiчних Гмунних реакцiй у вГдповгдь на даю зовшшшх чинниыв.
У типових випадках дiагноз ЦД 1-го або 2-го типу не становить труднощГв. Проте останшми роками в деяких вГкових групах трапляються форми захворю-вання, яы за ктшчними ознаками складно тддаються класифiкацiï. Так, у вщ шсля 35 роыв разом Гз ЦД 2-го типу часто трапляеться i ЦД 1-го типу, що характеризуемся повгльним прогресуванням. Цей особливий тип
ЦД був названий LADA (Latent autoimmune diabetes melitus in adults), або автоiмунний дiабет у дорослих (Autoimmune diabetes in adults). Зпдно з рiзними дани-ми, у крашах бвропи ыльысть пацieнтiв iз LADA ста-новить близько 10 % вщ загально! кiлькостi хворих на
ЦД.
Ел^чна картина захворювання в пацieнтiв iз LADA типова для ЦД 2-го типу i протягом 1—3 роыв компен-сацiя вуглеводного обмшу досягаeться застосуванням дieти i пероральних цукрознижувальних препаратiв (ПЦЗП). Згодом розвиваeться iнсулiнова залежнiсть. У цих хворих часто виявляють генетичш та iмунологiчнi маркери, притаманнi для ЦД 1-го типу. Для LADA ха-рактерш такi ознаки:
— вк дебюту зазвичай понад 35 роыв;
— клшчна картина ЦД 2-го типу без ожиршня;
— на початку — задовтьний метаболiчний контроль дieтою/ПЦЗП;
— розвиток шсулшово!' залежностi через 1—3 роки;
— наявшсть маркерiв ЦД 1-го типу: низький рiвень С-пептиду; наявнiсть автоантилл до ß-клiтини (ICA i/ або GAD).
Важливють проблеми своeчасноï дiагностики LADA у дорослих полягаe в тому, що схожа клiнiчна картина захворювання, що маскуeться пiд ЦД 2-го типу, при-зводить до помилково! дiагностики i призначення пероральних цукрознижувальних препарапв. Kрiм цього, наявнi певш особливостi в розвитку xронiчниx усклад-нень ЦД, особливо макросудинних. Установлено, що щ пацieнти становлять групу високого ризику прогре-сування ураження серця. Усе це шдкреслкю значення i необхщшсть проведення вивчення генетичних, iмуно-логiчниx i метаболiчниx маркерiв ЦД 1-го типу, що на сьогодш e досить iнформативними i доступними, для правильно!' дiагностики i своeчасного лiкування захво-рювання.
Цукровий дiaбeт 2-го типу: eтiологiя i патогенез
Ще 1999 року ВООЗ охарактеризувала ЦД 2-го типу як метаболiчне захворювання, що розвиваeться внаслiдок порушення секрецй' iнсулiну або знижено! чутливост тканин до дй' iнсулiну (тобто шсулшорезис-тентностi). Суперечки про те, що з цих двох меxанiзмiв первинне, тривають. У проведених достижениях установлено, що в бшьшосл хворих на ЦД 2-го типу попр-шення тканинно! чутливостi до шсулшу e первинним або успадкованим дефектом. Якщо бета-клiтини не здатш пiдтримувати достатньо високий рiвень секрецй' шсулшу, щоб здолати iнсулiнорезистентнiсть, розви-ваeться гiперглiкемiя. Така послiдовнiсть подш прита-манна як для хворих з ожиршням, так i для пацieнтiв iз нормальною масою тта. Однак у незначно! частини хворих на ЦД 2-го типу (здебтьшого з нормальною масою тта) первинний дефект може виникати на рiвнi бета-клггин i манiфестувати у виглядi порушення секрецй' iнсулiну. Шсулшорезистентшсть у таких хворих розвиваeться одночасно або згодом. Обидва дефекти (як шсулшорезистентшсть, так i зменшення секре-
цй' шсулшу) спостериаються в новонароджених да-тей Гз низькою масою тта. Маса тта при народженш обернено пропорцшна ризику розвитку ЦД 2-го типу у дорослих. Але який би дефект (тобто зниження секрецй шсулшу чи шсулшорезистентшсть) не шщшвав розвиток ЦД 2-го типу, важливим е той факт, що для виникнення значущого порушення толерантност до глюкози необхщш обидва мехашзми.
Iнсулiнорезистентнiсть — це недостатня бюлопчна вщповщь клгган на шсулш при його достатнш концен-траци в кровь Периферична шсулшорезистентшсть проявляеться в порушенш поглинання глюкози пери-феричними тканинами, передушм печшкою, м'язами й жировою тканиною.
Видгляють 3 можливГ рГвш розвитку шсулшорезис-тентностк пререцепторний, рецепторний, пострецеп-торний.
Пререцепторний pieeHb полягае в генетично детер-мшованш продукци зм^но! малоактивно! молеку-ли шсулшу, а також неповнш конверси прошсулшу в шсулш, що призводить до надлишку малоактивного прошсулшу.
Рецепторний рГвень:
1. Мутаци гену шсулшового рецептора, що призво-дять:
— до зниження швидкост бюсинтезу шсулшового рецептора;
— попршення внутршньоклп'инного транспорту й посттрансляцшного процесингу;
— дефекпв зв'язування шсулшу;
— зниження активност рецепторно! тирозинына-
зи;
— пришвидшення деградаци шсулшового рецептора;
— зниження афшносп рецепторГв до шсулшу.
2. Недостатня ыльысть шсулшових рецепторГв (генетично обумовлена або набута як компенсаторна ре-акщя на гшершсулшемш).
Пострецепторний pieeHb:
зниження активност тирозинынази b-субодинищ;
— зменшення числа глюкозних транспортерГв (GLUT);
— зниження активност двох основних ферментГв утитзаци глюкози — шруватдегщрогенази i глкоген-синтетази.
Особливе значення ожиршня в розвитку шсулшо-резистентност обумовлене:
а) гшертрофГею адипоцитав при розвитку абдо-мшального типу ожиршня, осыльки при цьому вгд-буваеться змша конформаци молекули шсулшового рецептора й порушуеться процес його зв'язування з шсулшом;
б) шдвищенням концентраци вгльних жирних кислот (ВЖК) у плазм! кровГ, оскгльки вони запобГгають зв'язуванню шсулшу з гепатоцитами, пригшчують його гальмГвну даю на глюконеогенез, що призводить до розвитку феномену лшотоксичность КрГм цього, ВЖК порушують секрецш шсулшу Р-клгганами,
осыльки шпбують активнiсть пiруватдегiдрогенази iз зниженням утворення АТФ — найважлившого стимулятора секрецй iнсулiну.
Бiологiчна дiя iнсулiну полягае в регуляцii мета-болiчних реакцiй (обмiн вуглеводiв, ж^в i бiлкiв) i мiтогенних процешв (процесiв росту, диференцшван-ня тканин, синтезу ДНК, транскрипци генiв). Тому сучасне поняття iнсулiнорезистентностi не зводиться до параметрiв, що характеризують лише метаболiзм вуглеводiв, а включае також змши метаболiзму жирiв, бiлкiв, функци клiтин ендотелiю, експреси генiв тощо. Термiн «шсулшорезистентшсть» не слiд ототожнювати iз синдромом iнсулiнорезистентностi, або метаболiч-ним синдромом, описаним G. Reaven. До складу цього синдрому входять порушення толерантностi до глюко-зи, абдомшальне ожирiння, дислiпiдемiя, артерiальна гiпертензiя, гiперурикемiя, гiперкоагуляцiя, мшроаль-бумiнурiя й деяы iншi системнi порушення. 1нсулшо-резистентнiсть трапляеться i при шших патологiчних або фiзiологiчних станах, яы не входять до поняття «метаболiчний синдром»: при полiкiстозi яeчникiв, хрошчнш нирковiй недостатностi, iнфекцiях, терапи глюкокортико'!дами, вагiтностi, старiннi.
За даними етдемюлопчних дослiджень, шсулшо-резистентнiсть спостерiгаeться в 10 % ошб без метабо-лiчних порушень; 58 % ошб з АГ (АТ > 160/95 мм рт.ст.); 63 % ошб iз гiперурикемieю (сечова кислота сироватки > 416 мкмоль/л у чоловтв i понад 387 мкмоль/л у жь нок); 84 % ошб iз гiпертриглiцеридемieю (триглiцериди понад 2,85 ммоль/л); 88 % ошб iз низьким рiвнем холестерину лшопроте!шв високо'! щiльностi (нижче вiд 0,9 ммоль/л у чоловтв i нижче вщ 1,0 ммоль/л у жг-нок); 66 % осiб iз ПТГ; 84 % осiб з ЦД 2-го типу.
При поеднанш ЦД 2-го типу (або ПТГ) з дислшще-мieю, гiперурикемieю i АГ, тобто з основними компонентами МС, частота виявлення шсулшорезистеносп досягае 95 %. Це свщчить про те, що провщним меха-нiзмом розвитку метаболiчного синдрому е шсулшоре-зистентнiсть.
Вважають, що феномен шсулшорезистентносп мае мiцну генетичну основу. Зпдно з гiпотезою про «ощадливий генотип», висунутою V. N661 1962 року, шсулшорезистентшсть — це еволюцшно закрiплений механiзм виживання за несприятливих умов, коли перюди достатку чергувалися з перiодами голоду. Наявнiсть шсулшорезистентносп забезпечувала на-копичення енергii у виглядi вiдкладень жиру, запасiв якого вистачало на те, щоб пережити голод. У про-цесi природного вщбору насамперед закршлювалися тi гени, яы забезпечували iнсулiнорезистентнiсть i накопичення енергп. Гiпотеза пiдтверджуeться в екс-периментi на мишах, якi переживали тривалий перь од голодування. Виживали лише тi мишi, в яких була генетично опосередкована шсулшорезистентшсть. За сучасних умов у крашах iз високим рiвнем життя збе-режеш в генетичнiй пам'ятi механiзми шсулшорезис-тентностi продовжують працювати на накопичення енерги, що призводить до розвитку абдомшального ожирiння, дислiпiдемii, АГ i ЦД 2-го типу.
При ЦД 2-го типу найбтьше клМчне значення мае втрата чутливост до шсулшу м'язово!, жирово! й пе-чшково! тканин. Iнсулiнорезистентнiсть м'язово! тка-нини виявляеться в зниженш надходження глюкози з кровi в мiоцити та ii засвоення в м'язових кпiтинах. Iнсупiнорезистентнiсть жирово! тканини виявляеться в резистентност до антилiполiтичноi' дц шсулшу, що сприяе накопиченню ВЖК i глiцеринy ВЖК надходять в печшку, де стають основним джерелом формування атерогенних лшопротещв дуже низько! щтьностг 1н-сулiнорезистентнiсть тканини печiнки характеризуемся зниженням синтезу глiкогену й активащею процесiв розпаду глiкогену до глюкози (глiкогенолiз) i синтезу глюкози de novo з амшокислот, лактату, трувату, глще-рину (глюконеогенез), унаслщок чого глюкоза з печш-ки надходить у кровотiк. Цi процеси в печшщ активу-ються внаслщок вiдсутностi !х пригнiчення iнсулiном.
Уперше гiпотеза про роль iнсулiнорезистентностi в патогенезi ЦД 2-го типу виникла понад 60 рокiв тому. Himsworth i Kerr використовували термiн «шсулш-не-чутливiсть» (синонiм iнсулiнорезистентностi) для опи-су слабкого зниження глiкемi! у вщповщь на введення екзогенного шсулшу в огрядних хворих на ЦД. 1нсуль норезистентнiсть периферичних тканин передуе розвитку ЦД 2-го типу i може виявлятися в найближчих родичiв хворих на ЦД 2-го типу, яы не мають порушень вуглеводного обмшу. Тривало iснуюча шсулшорезистентшсть компенсуеться надлишковою продукцiею шсулшу бета-клггинами пiдшлунково! залози (гшерш-сулiнемiею), що пiдтримуе вуглеводний обмiн у нормг Гiперiнсулiнемiя прирiвнюеться до маркерiв шсулшо-резистентностi i вважаеться провюником розвитку ЦД 2-го типу. Згодом при шдвищенш ступеня шсулшоре-зистентност бета-клiтини не справляються iз збтьше-ним навантаженням глюкозою, що призводить до по-ступового виснаження шсулшосекреторно! здатностi бета-клiтин i клiнiчно! машфестаци ЦД. Насамперед страждае функцiя швидко! секрецй' iнсулiну у вiдповiдь на харчове навантаження (тобто перша фаза секрецй' шсулшу), тодi як друга фаза (фаза базально! секрецй шсулшу) залишаеться надлишковою. Розвиток гшер-глшеми ще бiльше пiдсилюе iнсулiнорезистентнiсть периферичних тканин i пригнiчуе шсулшосекретор-ну функщю бета-клiтин. Цей механiзм отримав назву «глюкозотоксичнють».
Найбiльше клiнiчне значення мае втрата чутливост до шсулшу м'язово!, жирово! й печшково! тканин. При цьому жирова, печiнкова i м'язова тканини мають не-однакову чутливють до iнсулiну. Так, наприклад, у нор-мi для пригшчення на 50 % лiполiзу в жировш тканинi потрiбно не бтьше 10 мкОД/мл iнсулiну, для 50% пригшчення продукци глюкози печшкою — уже близько 30 мкОД/мл iнсулiну, а для збiльшення на 50% захвату глюкози м'язовою тканиною дозу шсулшу необхщно збтьшити до 100 мкОД/мл. За ЦД 2-го типу вказаш значення змщуються вправо, тобто в бш збiльшення шсулшорезистентностг
Отже, жирова тканина в нормi i за ЦД 2-го типу мае мшмальний ступiнь iнсулiнорезистентностi, тканина
печшки — промiжний, а м'язова тканина — макси-мальний. Тому в процесi розвитку ЦД 2-го типу, при поступовому виснаженш секреторно! функцй' бета-клiтин i вiдносному зменшеннi гiперiнсулiнемii, спо-чатку знижуеться функцiя захвату глюкози м'язовою тканиною, потiм страждае глiкогеносинтетична функ-цiя печiнки i в останню чергу вiдбуваеться зниження лшолггачно! функцй' жирово! тканини.
Вiдомо, що серцево-судинна смертшсть у хворих на ЦД 2-го типу в 3—4 рази вища, шж в осiб без метабо-лiчних порушень. Припускають, що в основi пришвид-шеного атерогенезу й високо! летальност вiд 1ХС у хворих на ЦД 2-го типу лежить шсулшорезистентшсть i супутня гiперiнсулiнемiя. Наявнi клiнiчнi докази того, що гiперiнсулiнемiя е незалежним чинником ризику розвитку 1ХС в ошб без ЦД 2-го типу. Гiперiнсулiнемiя здiйснюе вагомий внесок у розвиток i прогресування атеросклерозу як в ошб, схильних до розвитку ЦД, так i у хворих на ЦД 2-го типу.
Гiперiнсулiнемiя розглядаеться як непрямий маркер шсулшорезистентность Встановлено чггку пряму залежнiсть мiж ступенем iнсулiнорезистентностi i ви-ражешстю абдомiнального ожирiння, атерогеннiстю лiпiдного спектра кров^ активацiею системи коагуля-ци, а також товщиною стiнки сонно! артери як в осiб без ЦД, так i у хворих на ЦД 2-го типу.
Роботи в галуз1 молекулярно! бюлоги i генетики показали, що у хворих на ЦД 2-го типу наявш генетич-нi дефекти, вщповщальш за передачу сигналу пiсля з'еднання шсулшу зi сво!м рецептором (пострецеп-торнi дефекти). Генетична схильнiсть до шсулшоре-зистентностi може не реал1зуватися i не проявитися кпiнiчно (у виглядi метаболiчного синдрому i ЦД 2-го типу) за вщсутносп вщповщних чинникiв довкiлля: надмiрного калоршного харчування i низько! фiзичноi активностi. Щ чинники самi по собi сприяють збть-шенню абдомiнального ожирiння, накопиченню ВЖК i, отже, посиленню наявно! iнсулiнорезистентностi.
Найпростiшим i найзручнiшим для використання в клшчшй практицi методом оцшки шсулшорезис-теностi е змша концентрацй iнсулiну плазми кровi натще. Гiперiнсулiнемiя при нормогшкеми зазвичай свщчить про наявнiсть iнсулiнорезистентностi i е про-вiсником розвитку ЦД 2-го типу. Складною е стандар-тизащя цього методу, осильки нормальнi значення шсулшеми вкрай варiабельнi. Запропонованi рiзнi ш-декси для оцiнки шсулшорезистентносп, що розра-ховуються за сшввщношенням концентрацiй iнсулiну i глюкози плазми. Одним iз таких загальноприйнятих розрахункових iндексiв е iндекс НОМА, розроблений D. Matthews: шсулш сироватки натще (мкОД/мл) х х глюкоза плазми натще (ммоль/л) / 22,5. 1ндекс НОМА понад 2,7 розцшюеться як стан шсулшорезистентнос-тi. Чим вищий iндекс НОМА, тим нижча чутливють до iнсулiну i, отже, вища шсулшорезистентнють.
1нсулшорезистентшсть тканин не завжди супрово-джуеться розвитком ЦД 2-го типу, але е тим провоку-ючим чинником, який перевiряе на мщшсть функцю-нальну здатнiсть бета-кштин шдшлунково! залози.
Стимулящя секрецй' iнсулiну в hopmí здшснкють-ся здебiльшого за допомогою глюкози. Установлено, що глюкоза спричинюе деполяризацiю мембрани, що призводить до руху екстрацелюлярного кальцiю через кальцieвi канали в середину бета-клггани. Ще 1968 року встановлена роль АТФ-чутливих калieвих каналiв у регуляци секрецй' iнсулiну.
Установлено, що в сташ спокою заряд мембрани бета-кштини дорiвнюe приблизно 80 мВ. Визначеш да-лянки рецептора, якi зв'язуються з вiльним АТФ (або АДФ), i дiлянки зв'язування Mg-АДФ. Вщ сшввщно-шення концентрацй' цих метаболтв залежить стан ка-лieвих каналiв. Деполяризацiя мембрани призводить до зниження заряду до 50 мВ i закриття калieвих кана-лiв. Це сприяe вiдкриттю вольтажзалежних кальцieвих каналiв i призводить до пiдвищення концентрацй' вну-трiшньоклiтинного кальцiю.
У норм щдшлункова залоза доросло!" людини се-кретуе 35—50 ОД iнсулiну на добу, що становить 0,6— 1,2 ОД на 1 кг маси тыа на добу. Ця секрещя подыя-еться на харчову (стимульовану) i базальну.
Базальна секрецiя шсулшу наявна за вщсутносп будь-яких екзогенних стимушв секрецй' iнсулiну. Роль базально! секрецй' iнсулiну полягаe в зниженш базаль-но! продукцй' глюкози печшкою, рiвня глюкози натще, рiвня ВЖК.
Базальна секрещя шсулшу in vivo завжди визна-чаeться вранцi шсля нiчного голодування. Базальна секрецiя шсулшу забезпечуe оптимальний рiвень rai-кеми й анаболiзму в iнтервалах мiж ''жею i пiд час сну. Базальний iнсулiн секретуeться iз швидыстю приблизно 1 ОД/год, при тривалому фiзичному навантаженнi або тривалому голодуванш секрецiя зменшуeться до 0,5 ОД/год. На правддальний iнсулiн припадаe не мен-ше 50—60 % вщ добово'' продукцй' iнсулiну.
Харчова (стимульована) секрещя шсулшу вщпо-вiдаe постпрандiальному пiдвищенню рiвня глке-ми, тобто за и рахунок забезпечуeться нейтралiзацiя гiперглiкемiзуючо! дй' ''ж!. Кшьысть цього iнсулiну приблизно вiдповiдаe кшькосп прийнятих вуглево-д!в — приблизно 1—1,5 ОД на 10—12 г вуглеводiв. У результата забезпечуeться оптимальний, насамперед для центрально'' нервово'' системи, рiвень глiкемil' в межах 3,3—8,4 ммоль/л.
Перша фаза секрецй' шсулшу реeструeться шсля внутршньовенного введення глюкози й забезпечуeть-ся швидким наростанням р!вня юшв кальцiю в бета-кштиш У бета-клiтинi виявлено два пули шсулшових гранул, кожен з яких маe своe особливе значення. Так, один !з них створкю раннiй тк секрецй' шсулшу шляхом негайно'' iнсулiново! вщповщ. Цей пул гранул най-бтьш лабiльний. 1нша фаза секрецй' шсулшу, бтьш тривала за часом, забезпечуeться стабiльним пулом гранул.
У людини раннш тк секрецй' шсулшу виявляeться в процеш проведення внутрiшньовенного глюкозото-лерантного тесту. Раннш тк секрецй' шсулшу спричи-нюe швидке пригнiчення продукцй' глюкози печшкою, контролюючи збiльшення ткеми; пригнiчуe лшол!з i
секрецш глюкагону; пiдвищуe чутливiсть периферич-них тканин до ди шсулшу, сприяючи засвоенню глю-кози; обмежуе рiвень правддально1 глiкемii.
При розвитку ЦД раннiй пiк секреци шсулшу вщ-сутнiй.
Крiм того, при використанш препаратiв, що бло-кують вольтажзалежнi кальцieвi канали або активують АТФ-залежш калieвi канали, також вщбуваеться зни-ження ранньо!' фази секреци iнсулiну. Так, до порушень секреци iнсулiну при ЦД 2-го типу вщносять: знижен-ня секреци шсулшу у вщповщь на глюкозу та iншi сти-мулятори; порушення пульсаторно!' секреци iнсулiну; порушення перетворення прошсушну в iнсулiн, що призводить до пдвищення вмiсту проiнсулiну.
Секрецiя шсулшу може зменшуватися внаслщок порушення внутршньоутробного розвитку пдшлун-ково1 залози через недостатне живлення плода i в пост-натальному перiодi, вплив глюкозотоксичност (по-силюе дефекти секрецii шсулшу), генетичш дефекти в механiзмах секреци (мутацii генiв iнсулiну, глюкокша-зи, транспортера глюкози GLUT-2 тощо).
Як вщомо, кiлькiсть бета-клiтин визначае мож-ливостi вироблення iнсулiну пiдшлунковою залозою. Зниження маси бета-клiтин може становити 20—40 % у хворих на ЦД 2-го типу. При цьому морфолопчно ос^вщ Лангерганса залишаються нормальними, без ознак iнсулiту. Етiологiя зменшення маси бета-кштин залишаеться не до кшця з'ясованою. З вiком ктьысть функцiонуючих бета-клiтин не зменшуеться. Ожи-рiння, iнший iнсулiнорезистентний стан супроводжу-ються пiдвищенням маси бета-клiтин. При цьому для розвитку iнсулiнопенii й попм явного ЦД необхiдне зниження маси бета-кштин на 80—90 %. Бтьше того, до кiнця ще невщомо, чи е на раншх стадiях розвитку ЦД 2-го типу будь-яке зниження бета-клiтинноi маси. Очевидно, юнують й iншi чинники, ^м зменшення маси бета-клiтин, вiдповiдальнi за попршення секрецii iнсулiну. Вони можуть полягати у втратi чутливостi або втсутносл реакцii бета-клiтин на збтьшення концен-трацii глюкози в кров^ результатом чого е втрата нор-мально1 секреторно1 шсушново1 вiдповiдi на гшергш-кемiю.
Звертають на себе увагу публшаци про можливий вплив амшну на дефект у секреци шсулшу. Цей пептид, що складаеться з 37 амiнокислот, секретуеться бета-кштинами разом з iнсулiном. Було показано, що вш е попередником для утворення депозитав амтоту, яы часто спостерiгаються у хворих на ЦД 2-го типу. Як було встановлено на тваринних моделях, амшн у великих дозах шпбуе секрецш шсулшу. Шсля свое1 секреци амшн накопичуеться позаклiтинно, i цi депозити можуть призвести до дисфункци бета-клiтин, попршу-ючи транспорт з кровi стимуляторiв секрецii шсулшу або впливаючи на глюкозочутливий ^або шсушносе-кретуючий апарат бета-клiтини.
Переконливi данi про зниження функци бета-кш-тин були отриманi при проведенш Британського проспективного дослiдження цукрового дiабету (UKPDS). За даними иКРБ8, коли у хворих уперше розвивалася
симптоматика ЦД 2-го типу, у них вже було втрачено приблизно 50 % функцГ' бета-клiтин. Група дослтни-к1в UKPDS аналiзувала даш про вплив дieти i терапи препаратами сульфонiлсечовини у хворих на ЦД 2-го типу без ожиршня i вплив дieти, терапii препаратами сульфонтсечовини i метформiном у хворих на ЦД 2-го типу в поеднанш з ожиршням на функцш бета-клiтин упродовж перших 6 мюящв терапii. Препарати сульфо-нiлсечовини спочатку посилювали функцiю бета-кш-тин, однак згодом вщзначалося прогресуюче зниження 1'х функци, розпочинаючи з першого року терапи. Функщя бета-кпiтин прогресивно попршувалася також i при терапи метформшом. Данi дослiдження показали, що при ЦД 2-го типу ввдзначаеться прогресуюче зниження функци бета-кштин, що розпочинаеться за багато ромв до розвитку клЫчно'' симптоматики захворювання i невпинно прогресуе. На цей процес не впливають нi дieтотерапiя, нi терапiя препаратами сульфонтсечовини або метформшом.
Мехашзм, втповтальний за прогресуюче зниження функци бета-клiтин, до кiнця не з'ясований. Окремi дослiдження вказують, що збтьшення частоти апопто-зу i зниження регенераци бета-клiтин генетично запро-грамоваш, тобто е наслiдком генетичних порушень. Надмiрна секрецiя iнсулiну в раннш перiод шсушноре-зистентностi може призводити до збтьшення апоптозу клiтин, а супутня надлишкова секрецiя амiлiну сприяе розвитку амто1дозу острiвцiв.
Отже, в основ1 розвитку ЦД 2-го типу лежить ви-ражена iнсулiнорезистентнiсть, але за ввдсутносп дефекту секреци шсулшу вона сама по собi нжоли не призведе до розвитку ЦД. Тому функщональна непо-вноц1нн1сть бета-клггин гадшлунково'' залози е пуско-вим мехашзмом у розвитку ЦД 2-го типу.
Ус механiзми формування ЦД 2-го типу (шсуш-норезистентнiсть, дефект секреци шсулшу, знижений iнкретиновий ефект, дефект секреци глюкагону, гшер-продукщя глюкози печiнкою) неминуче завершуються розвитком виражено1 гiперглiкемii. Тривале iснування гшерглшеми токсичне не лише щодо периферичних оргашв i тканин, а й щодо бета-кштин, що продукують шсушн. Гiперглiкемiя знижуе здатнiсть бета-кпiтин секретувати адекватш кiлькостi iнсулiну у вщповщь на введення глюкози i може також певною мiрою збть-шувати iнсулiнорезистентнiсть. Цей феномен мае на-зву «глюкозотоксичнють». Хронiчне збiльшення рiвня глiкемii пов'язане з подальшим посиленням шсушно-резистентностi й печшково1 продукци глюкози з по-дальшим попршенням здатностi бета-кпiтин секретувати шсушн. Отже, гiперглiкемiя е не лише наслтком, але й причиною подальшого погiршення глюкозото-лерантностi у хворого на ЦД. Зниження рiвня глше-ми будь-яким способом (режим харчування, фiзична активнiсть, використання препаратiв, що стимулюють секрецш шсулшу, самого шсулшу) призводить до по-лшшення шсушночутливосл i секрецii iнсулiну, зниження продукци глюкози печшкою. Погiршення ро-боти бета-клiтин функцюнальне за своею природою i не може бути спричинене 1'х загибеллю. 1накше не
спостерГгалося б вгдновлення функцй' бета-клiтин при полшшенш гшкемГчного контролю. Запропоновано багато механiзмiв для того, щоб пояснити, як гшергль кемiя знижуе секрецiю шсулшу. Так, один i3 механiзмiв полягае в тому, що збiльшення внутршньоклггинно! кiлькостi похiдних глюкозамiну iнгiбуе шсулшозалеж-ний транспорт глюкози в бета-кштину. 1нший механiзм обумовлений тим, що зниження рiвня внутршньо-клiтинного малонт-КоА призводить до збiльшення окиснення ВЖК. Отже, на раншх стадiях розвитку ЦД 2-го типу секрецiя шсулшу може i не вiдрiзнятися вгд аналогiчного показника у здорових ошб такого ж вiку i маси тта. Вважаеться, що первинним порушенням при ЦД 2-го типу i ПТГ е зниження чутливостi пери-феричних тканин до iнсулiну, а попршення роботи бе-та-клiтин виникае вторинно як мехашзм, скерований на компенсацш iнсулiнорезистентностi.
Хрошчна гiперглiкемiя i глюкозотоксичнiсть — основы шструменти прогресування ЦД 2-го типу i втрати шсулшосекретуючо'' функцй' бета-клiтин щд-шлунково'' залози.
У розвитку i прогресуванш ЦД 2-го типу можна видтити декiлька етапiв. Уперше припущення про поетапне згасання бета-клгган пщшлунково! залози при ЦД 2-го типу висловив американський вчений Г. Вейр (G.C. Weier), який працюе в Джослшвському центрГ (Бостон, США). Згiдно з його гшотезою, видь ляють 5 етатв втрати маси i функцй' бета-клгган при ЦД (табл. 3).
Таблиця 3. Етапи прогресування ЦД 2-го типу
Етап Характеристика функцй бета-кл1тин 1 стан вуглеводного обмшу
I. Компенсащя lнсулiнорезистентнiсть. Секретя iнсулiну в нормi або пщвищена. Нормоглiкемiя. Гiпертрофiя i ппер-плазiя бета-клiтин
II. Стабтьна адаптацiя Помiрна гiперглiкемiя натще (до 6,5 ммоль/л). Початкове зниження маси бета-кл^ин. Зниження пер-шо1 фази секреци iнсулiну у вщповщь на навантаження глюкозою. Нормальна секретя iнсулiну у вщ-повiдь на неглюкозн стимули (ар-гiнiн тощо)
III. Транзи-торна(рання, нестабiльна) декомпенса^я Гiперглiкемiя (понад 7 ммоль/л натще). Прогресуюча втрата маси бета-кл^ин. Вщсутнють першо'| фази секрецií iнсулiну у вщповщь на глюкозу. Вiдсутнiсть секреци шсулшу у вщповщь на неглюкозы стимули
IV. Стабiльна декомпенсацiя Виражена гiперглiкемiя (до 1620 ммоль/л). Втрата понад 50 % маси бета-кл^ин. Можливе трива-ле пiдтримання цieí стадií за умови адекватного контролю глкемп
V. Виражена декомпенса^я Гiперглiкемiя понад 20 ммоль/л. Кетоз. Критична втрата маси бета-клiтин
Зпдно з G. Weier, при ЦД 2-го типу можливий переход не лише вщ I стади до IV, але й у зворотному на-прямку (вщ IV до II або навпъ I стадц). Це можливо суто гiпотетично при своечасному початку лкування ЦД 2-го типу i при застосуваннi препаратiв, яи спри-яють збереженню i вщновленню функцюнуючо! маси бета-клiтин.
OcHOBHi naTO0i3iOAori4Hi аспекти ЦД 2-го типу в похилому вiцi
ВГдомо, що старшня органiзму супроводжуеться фГзюлопчною перебудовою i не обминае жодного органа. З вком неминуче виникають проблеми в робот серця, легенiв, нервово'1 системи. Починаючи з 50—60 роив у частини людей вщбуваеться необоротний про-цес зниження толерантностi до глюкози, що розгля-даеться як основний патогенетичний мехашзм розвитку ЦД 2-го типу.
ВГковГ змши толерантност до глюкози характери-зуються такими тенденцiями. Шсля 50 роыв за кож-ш подальшi 10 роыв глiкемiя натще збiльшуеться на 0,055 ммоль/л, а гткемш через 2 год шсля 'ж збгль-шуеться на 0,5 ммоль/л.
Як бачимо, найбтьших змш зазнае постпрандГаль-на гшкемш, тодГ як глкемГя натще змшюеться незнач-но. Що ж лежить в основГ вкових порушень толеран-тност до глюкози?
Для вщповщ на це питання необхщно прослщку-вати, як змшюються з втэм основш мехашзми, що вщповщають за метаболГзм глюкози: чутливють тканин до шсулшу; секрещя шсулшу шдшлунковою залозою у вщповщь на харчове навантаження; продукщя глюкози печшкою.
В ошб похилого вГку за допомогою гшергшкемГчно-го клемпу виявлено зниження чутливост периферич-них тканин до шсулшу i, вщповщно, зниження захвату глюкози периферичними тканинами. Цей дефект зде-бтьшого виявляеться в ошб Гз надмГрною масою тта. Дослщження з використанням молекулярно-бюлопч-них технологш показали, що шсулшорезистентшсть в похилому вщ не пов'язана з патолопею рецепторГв до шсулшу. У той же час з вком виявлено чихе зниження активносп тирозинынази рецепторГв шсулшу в м'язовш тканиш На сьогодш немае чпкого розумш-ня, чи шсулшорезистентшсть е звичайним процесом старшня оргашзму, чи вона виникае внаслщок змши способу життя в старшому вод, тобто змши характеру харчування, зниження фГзично'' активноста, розвитку абдомшального ожиршня.
Безумовно, люди старшого вку через рГзш причини (у тому числГ сощально-економГчш) вщдають перевагу дешевш калоршнш ixi, що мютить надлишок наси-чених жирГв i легкозасвоюваних цукрГв. Багато людей мають супутш захворювання i приймають низку препарат, яы можуть негативно впливати на вуглеводний обмш (наприклад, пазидш дГуретики, неселективш бета-блокатори, стерощш препарати, психотропш за-соби тощо). Нерщко супутш захворювання (патолопя серця, легешв, опорно-рухового апарату тощо) обме-
жують фiзичну активнiсть лiтнiх людей. Тому з вшом зростае число ошб з ознаками метаболiчного синдрому. Частота ожиршня збiльшуeться до 70^чного вiку, а потiм зазвичай знижуеться. Для опису лiтнiх людей iнодi використовують термiн «саркопенiчне ожиршня», що характеризуе ошб iз надмiрною масою тiла, по-рушенням толерантност до глюкози або ЦД, яи мають iстотне зниження м'язово1 сили i м'язово1 маси.
Мехашзм розвитку саркопенiчного ожирiння пов'язаний iз замiщенням м'язово1 тканини жировими кштинами. Зниження м'язово1 маси — одна з вагомих причин розвитку шсулшорезистентносп в ошб похи-лого вшу, оскшьки м'язова тканина належить до тих периферичних тканин, яы в нормi захвачують глюкозу з кровотоку, тим самим знижуючи глiкемiю.
До причин зниження м'язово1 маси в ошб похило-го вiку належать низька фiзична активнiсть i детрено-ванiсть; гормональний дисбаланс (зниження актив-ностi ендогенних статевих стерощв, що забезпечують анаболiчнi процеси в оргашзм^; активацiя субкшшч-ного запалення, що виснажуе i руйнуе м'язовi волокна; процеси глшозилювання бiлкiв, що входять до складу м'язових волокон; зниження запасу впашшв i розви-ток анеми (зокрема, дефiцит еритропоетину).
В ошб похилого вiку без надмiрноl маси тiла встанов-лено ютотне зниження першо1 фази секрецii шсулшу. Можливо, саме з цим пов'язане виражене пдвищення постправддально1 глiкемii (на 0,5 ммоль/л) кожне деся-тилптя пiсля 50-рiчного вiку. Молекулярно-бiологiчнi дослщження показали, що у лiтнiх ошб iз нормальною масою тiла знижена активнють гена глюкоинази, що забезпечуе чутливють бета-клiтин п^дшлунковох залози до стимулюючо1 ди глюкози. Дефект цього гена може пояснити недостатню секрецш шсулшу у вщповщь на введення глюкози.
Змши метаболiзму глюкози в печiнцi не можуть ле-жати в основi виражених вiкових змiн толерантностi до глюкози. Непрямим свщченням нормально1 продук-ци глюкози печiнкою в ошб похилого вшу е той факт, що глiкемiя натще (багато в чому залежить вщ викиду глюкози печшкою в нiчний час) з вшом змiнюeться не-iстотно.
Отже, в ошб похилого вшу основними мехашзма-ми, що визначають вшове порушення толерантност до вуглеводiв i розвиток ЦД, е посилення шсулшорези-стентностi периферичних тканин i зниження секреци iнсулiну (особливо ранньо1 фази) у вщповщь на харчо-ве навантаження.
Список лператури
1. Генделека Г.Ф. Превентивная диабетология. — Одесса: ВМВ, 2013. — 608 с.
2. Дедов И.И. Сахарный диабет — опаснейший вызов мировому сообществу / И.И. Дедов// Вестник РАМН. — 2012. — № 1. — С. 7-13.
3. Древаль А.В. Распространенность сахарного диабета 2типа и других нарушений углеводного обмена в зависимости от критериев диагностики /А.В. Древаль, И.В. Мисникова, И.А. Барсуков [и др.] // Сахарный диабет. — 2010. — № 4. — C. 116-121.
4. Ендокринологiя. Шдручник для студентiв вищих мед. навч. закладiв / За ред. проф. П.М. Боднара. — Втниця: Нова Книга, 2010. — 464 с.
5. Кравчун Н.А., Казаков А.В., Караченцев Ю.И. и др. Сахарный диабет 2 типа: скрининг и факторы риска. — Х. : Новое слово, 2010. — 256 с.
6. Маньковський Б.М. Показники компенсацн ЦД в Украт — результати до^дження <^аконтролъ» [Текст] / Б.М. Маньковський, О. С. Ларш, Л.В. Бертаева // КлШчна ендокринологы та ендокринна хiрургiя. — 2007. — № 4. — С. 46-48.
7. Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика /Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. — М.: Медицинское информационное агентство, 2011. — 808 с.
8. Тронько М.Д. Гендерт та статевi особливостi цукро-вого дiабету. [Текст] / М.Д. Тронько. — К.: РИА Триумф, 2008. — 208 с.
9. Cowie C.C. Prevalence ofdiabetes and impaired fasting glucose in adults in the U.S. population: National Health And Nutrition Examination Survey 1999-2002/ C.C. Cowie, K..F. Rust, D.D. Byrd-Holt [et al.]// Diabetes Care. — 2006. — Vol. 29. — P. 1263-1268.
10. Dall T.M., Zhang Y., Chen Y.J. et al. The economic burden ofdiabetes // Health Aff. — 2010. — Vol. 29, № 2. — P. 297-303.
11. Gregg E.W. Trends in the prevalence and ratio of diagnosed to undiagnosed diabetes according to obesity levels in the U.S. / E.W. Gregg, B.L. Cadwell, Y.J. Cheng [et al.] // Diabetes Care. — 2004. — Vol. 27. — P. 2806-2812.
12. IDF Diabetes Atlas. Sixth edition. — International Diabetes Federation, 2013. http://www.idf.org/diabetesatlas
13. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus [Text] // Diabetes Care. — 2002. — Vol. 25, Suppl. 1. — P. 5-20.
14. Standards of medical care in diabetes — 2013. American Diabetes Association // Diabetes Care. — 2013. — Vol. 36 (Suppl. 1). — S. 11-S.66.
15. Wild S., Roglis G., Green A. et al. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projection for 2030 / S. Wld, G. Roglis, A. Green [et al.] // Diabetes Care. — 2004. — Vol. 27, № 5. — P. 1047-1053.
