CC BY
9
УДК 616-097
Кравщв Ю.Р., к.б.н., ст. наук. ствр. © Лье1еський нащональний утеерситет еетеринарног медицины та бютехнологт
¡мет С.З.Гжицького
1МУННА СИСТЕМА ТА ЕНДОГЕННЕ ЖИВЛЕННЯ ТВАРИН
Проведено еиечення та узагальнення ролг ¡мунног системи е боротьбг з р1зними шфекщями та неконтрольоеаною прол1ферац1ею еласних клтин, а також забезпечеш ефектиеною реутил1защею пожиенихречоеин е оргашзм1.
Ключовi слова: Iмунна система, ендогенне жиелення, переинш бюмолекули, репарац1я.
1снування живих органiзмiв неможливе без постшного споживання поживних речовин i енергп iз зовшшнього простору. При переходi вщ однокл^инних до багатокл^инних органiзмiв вщбувся розподiл функцiй мiж клiтинами оргашзму. Частина клiтин утворила систему екзогенного живлення всього оргашзму, розподшену над^ у анаеробiв на травну систему (кл^ини шлунково-кишкового тракту), що забезпечуе всi iншi клiтини органiзму поживними речовинами у виглядi первинних бюмолекул - ПБМ (амiнокислот, моноцукрiв, жирних кислот, лшццв, нукле!нових кислот), i систему дихання, постачальника клiтин оргашзму енерпею у виглядi кисню. Створення зовшшньо! оболонки (шкiрний покрив), непроникно! для органiчних речовин, i системи фшьтраци (нирки), що забезпечуе виведення iз органiзму лише тих речовин, яю не пiддаються реутитзацп, сформувало умови для багаторазового використання поживних речовин, що постшно утворюються в органiзмi в процесi його життедiяльностi.
З ще! точки зору можна припускати, що однiею iз головних функцш iмунноl системи органiзму е забезпечення найбшьш повно! та ефективно! реутилiзацil поживних речовин, якi постшно з'являються в багатоклiтинному органiзмi в процес його життедiяльностi. До них належать загиблi клiтини органiзму та продукти !х розпаду, а також не повшстю перетравленi продукти живлення та будь-яю мiкроорганiзми, що опинилися у внутршньому просторi органiзму. Деградуючи, цi високомолекулярнi бiоорганiчнi сполуки до ПБМ, iмунна система формуе едину систему живлення клiтин у багатокл^инному органiзмi - екзогенну, включаючи печшку, iмунну систему та внутрiшньоклiтинну систему деградаци. У зв'язку з тим, що вс цi три системи деградацп бiомолекул (травна, внутрiшньоклiтинна та iмунна) фiзично роздiленi, для погодження !х функцiонування в ролi сигнальних молекул було використано молекули iмуноглобулiнiв (1г), бiлки головного комплексу пстосумшност (МНС) та теплового шоку (№р). Використовуючи цi молекули для ощнки стану гiдролiтичного апарату ядромiстких кл^ин органiзму, iмунна система регулюе свою актившсть у напрямку найбiльш повного забезпечення
© Кравщв Ю.Р., 2008
117
юлтин оргашзму в живленш. Як i всяка система деградаци, iмунна система е потенцiйно небезпечною для органiзму. Щоб (мiнiмiзувати) звести агресивнiсть iмунноl системи до мшмуму по вiдношенню до компоненпв власного органiзму, на розпiзнаючi структури iмунокомпетентних клiтин накладаеться ряд обмежень.
1. В процес дозрiвання В-лiмфоцитiв елiмiнуються клiтини, що несуть на свош поверхнi рецептори до циркулюючих ендогенних макромолекул, поляршсть яких перевищуе 10 -4м. Таким чином, при початковому афмтет В-клiтинних рецепторiв 10 -8 м i бiльше iз зони потенцшних лiгандiв для В-кл^инних рецепторiв виключаються всi позаклiтиннi бшки [1, 2].
2. Остаточний вiдбiр Т-клiтинних рецепторiв вiдбуваеться в тимус при взаемоди СД4 + СД8 +Та р - лiмфоцитiв з епiтелiaльними (ЕК) та дендритними (ДК) клiтинaми. Ц клiтини експресують на свош поверхнi молекули МНС I класу в комплексi з продуктами деградаци внутрiшньоклiтинних i поверхневих бшюв (п МНС I) та молекули МНС II класу в комплекс з продуктами деградаци позакл^инних бшюв (п МНС II) [1, 2]. Рiвень експреси цих комплексiв iз поверхнi ЕК i ДК вщповщае рiвню 1х експреси на поверхш iнших нормальних клiтин оргaнiзму [17, 26]. Активащя Т-лiмфоцитiв на цш стади веде до зaгибелi 1х шляхом апоптозу [17]. В процес активаци Т-клiтин одночасно з Т-кл^инним рецептором СД4 + СД8 +Та р - лiмфоцитiв беруть участь обидва корецептори СД4 + СД8. Решта Та р - лiмфоцити в дaльнiшому втрачають один iз корецепторiв i залишають тимус. Таким чином, при взаемоди клiтин СД4+ СД8+ i СД4- СД4+ з шшими клiтинaми оргaнiзму активуючий сигнал, який надходить на Т-кл^ину, виявляеться значно нижчим вщ порогового сигналу.
В свою чергу, залишки Ыалових кислот, якi входять до складу мембранних глжопроте1шв i глiколiпiдiв, захищають нормaльнi клiтини оргaнiзму вiд ди гуморальних i клiтинних фaкторiв природного iмунiтету.
Таким чином, iмуннa система в нормi перебувае в стан спокою i не реагуе на компоненти власного оргашзму.
Загибель нормальних кл^ин оргашзму, внаслщок будь-яко! патологи, веде до появи у мiжклiтинному просторi бiооргaнiчних сполук, якi оргашзм може використати для задоволення власних потреб у поживних речовинах. Мембрaннi Iг класу М (£М) В-клiтин зв'язують вiдповiднi бiлки в оргaнiзмi та переносять !х в ендосоми з бшьш низьким рН, де комплекс бiлок - ^М дисоцiюе. В результaтi цього ^М реекспресуеться на поверхнi В-лiмфоцитiв, а бшок переноситься дaлi до лiзосом, де весь комплекс розщеплюеться. В умовах рiзко зростаючого навантаження лiзосомaльний апарат В-клiтин не справляеться зi сво1м завданням по деградаци макромолекул до ПБМ, в результaтi на поверхш В-кл^ин з'являються молекули МНС II класу, що служить сигналом для активаци лiмфоцитiв СД4+, як продукують цитокiни (Ш-4, Ш-10 та Th 2 клiтини) [15, 16]. Взaемодiя цих клiтинних компоненпв стимулюе пролiферaцiю В-клiтин i !х наступну диференцiaцiю у плaзмaтичнi кл^ини, в яких утворенi Iг у позакл^инному просторi зв'язують вщповщн бшки. Сформован iмуннi комплекси через Fс - рецептори активують ефекторнi
118
кл^ини ÍMyHHOi системи з бшьшим гщрол^ичним потенщалом, шж у В-клiтин (нейтрофiльнi гранулоцити, макрофаги) i вже за допомогою цих клiтин здiйснюeться деградацiя всього комплексу до ПБМ. Таким чином, через сполучення двох транспортних систем в однш клiтинi (Ig М - МНС II) вщбуваеться передача сигналу до шших клiтин iмунноl системи про необхiднiсть збiльшити потенщал вае! системи для утитзацп власних макромолекул в основному належить iзотипу Ig G, який найбiльш виражено представлений у кровi всiх тварин.
IgA секретуються В-лiмфоцитами для забезпечення найбшьш повно! утитзацп органiзмом екзогенних джерел живлення. При надходженш велико! кшькост поживи екзогенна травна система оргашзму справляеться з ii переробкою до ПБМ. Частина не повшстю деградовано! поживи проникае в середину оргашзму, а шша виводиться iз органiзму. При появi на слизових оболонках продукив травлення активуеться iмунна система органiзму i В-лiмфоцити починають секретувати в основному IgA в димернш формi. Переключенню В-кл^ин на синтез IgA сприяе високий рiвень трансформуючого фактору росту В та Ш-5 клiтинами лiмфоlдноl тканини, зв'язаних зi слизовою оболонкою [1, 2]. Чим вищий вмiст IgA в lamina propria, тим бшьше !х зв'язуеться ентероцитами i переноситься у просв^ кишечнику з приеднаних до них секреторних компоненив (sIgA). Секреторний компонент, зв'язуючись з кл^инами епiтелiю, утримуе молекули IgA у просвт молекули IgA, зв'язуючи не повшстю деградоваш продукти живлення, збшьшують час !х перебування в кишечнику [34] i, вщповщно, сприяють повшшш утитзацл продуктiв живлення.
Таким чином, за допомогою sIgA iмунна система не тшьки зменшуе навантаження на сво! ефекторнi клiтини, але й пщвищуе ефективнiсть роботи екзогенно! системи живлення. Аналопчну функцiю виконують материнсью sIgA для новонароджених усiх примаив, включаючи людину.
В основi будь-яко! взаемодп iмунокомпетентних клiтин з власними кл^инами органiзму лежать змiни в структурi клiтинних поверхностей, якi, в свою чергу, е вщображенням кл^инного метаболiзму. Головною причиною цих змш е недостатнiсть поживних речовин, отриманих кл^инами iз навколишнього простору. Найбшьш часто це бувае зв'язано з ростом i пролiферацiею кл^ин. При дефщит зовнiшнiх джерел поживи (в основному глюкози) кл^ина мобiлiзуе ус сво! внутрiшнi резерви для тдтримки власного гомеостазу. Брак глюкози викликае появу на поверхш клiтин глюкопротевдв з незахищеними кiнцевими вуглеводними залишками, що е лiгандами для пектинових рецепторiв ефекторiв природного iмунiтету (макрофаги, природш кiлери, Т-цитотоксичнi клiтини) [1, 42]. Головним резервним джерелом ПБМ для кл^ин е тдвищення ефективност роботи ll гiдролiтичного апарату з деградацп новосинтезованих "неправильних" бiлкiв. У процес життедiяльностi клiтини здiйснюеться безперервний синтез нових бшюв на замiну старих. Одночасно з цим вщбуваеться гiдролiз старих i новосинтезованих "неправильних" бшюв, що складае близько 30 вщсотюв всiх продуктiв [40, 48].
119
За допомогою протеосом i внутршньокл^инних пептидаз бшьша часина бшкового матерiалу гiдролiзуeться до амшокислот. Залишки пептидiв переносяться до ендоплазматичного ретикулуму [11, 38]. 1з збiльшенням BMicTy пептидiв зростае ймовiрнiсть утворення комплексiв пептидiв з молекулами МНС I класу. Утворенi комплекси стимулюють формування везикул [2], яю мiстять комплекси МНС I та вшьш пептиди. Цi везикули переносяться на поверхню клiтини, де основна частина пептидiв викидаеться у зовшшнш простiр. При зростаннi синтетазно1 активност клiтин у процесi ïx росту пропорцшно збiльшyеться кiлькiсть "неправильних" бшюв i вiдповiдно число пептидiв, яю залишають клiтини. Для зменшення цих втрат клiтина рiзко пiдвищyе синтез цитоплазматичних Hsp, за допомогою котрих здшснюеться транспорт "неправильних" бiлкiв i пептидiв iз цитоплазмами в лiзосоми [8, 19], де вони гiдролiзyються.
Загибель клiтин внаслiдок недостатностi поживних речовин на вiдмiнy вiд загибелi нормальних клiтин, в резyльтатi патологи супроводжуеться викидом в оточуючий просир великоï кiлькостi Hsp [37, 39]. Поява Hsp у позакл^инному просторi служить для макрофагiв i дендритних клiтин сигналом про нестачу ПБМ. Вщбуваеться вповнi природна реакцiя макрофаг - дендритна кл^ина - щ клiтини рiзко активують роботу свого лiзосомного апарату, в першу чергу, для забезпечення власних потреб в ПБМ. Активоваш макрофаги залишаються в зон загибелi клiтин i за рахунок зростаючоï фагоцитарноï активностi, опосередкованоï взаемодiею ïx лектинових рецепторiв з оголеними юнцевими вуглеводними залишками мембранних глюкокон'югаив [1, 42], здатнi ефективно yтилiзyвати мембраннi фрагменти загиблих кл^ин до ПБМ.
Одночасно з заходами щодо забезпечення додаткових джерел ПБМ для швидкоростучих клiтин iмyнна система намагаеться зменшити швидкiсть ïx росту i таким чином зменшувати негативну дiю можливоï недостатностi ПБМ на функщонуванш в цiй дiлянцi шших клiтин органiзмy. Цю фyнкцiю виконують СД8+ Т-кiлери та активованi природш кiлери. Зв'язування Т-клiтинниx рецепторiв СД8+ Т-кiлерiв i лектинових рецепторiв природних кiлерiв вiдповiдно з МНС глюкокон'югаив клiтин - мiшеней викликае секрецiю цими клiтинами ФНО, лiмфотоксинy та гранул, якi мiстять перфорин i сериновi протеïнази. Цi медiатори та ферменти стимулюють в кл^инах - мiшеняx процеси, якi призводять до загибелi ïx шляхом апоптозу [45, 47]. Цей тип загибелi кл^ин характеризуеться утворенням везикул, яю мiстять деструктурований клiтинний матерiал (apoptosis bodies). Цi везикули фагоцитуються не лише макрофагами, але й шшими клiтинами [25] i служать для них додатковим джерелом ПБМ.
Таким чином, кл^инна ланка В-системи бере активну участь в забезпеченш ПБМ всього оргашзму i в цьому план взаемодiе з екзогенною системою живлення, а Т-кл^инна ланка бере участь у забезпеченш необхщного рiвня ПБМ в зонi росту кл^ин i в цьому планi взаемодiе з ïx внyтрiшньоклiтинною системою деградаци макромолекул.
120
На B^MiHy вщ кл^ин шюрного покриву, кл^ини альвеол легень та npanerai до них епiтелiальнi клiтини виконують захисну та бар'ерну функцiю, одночасно забезпечують органiзм киснем. Тому порушення !х бар'ерно! функци призводить до порушення газообмшно! функцп та енергозабезпечення. Ефектившсть вiдновлення ще! важливо! для оргашзму функцп залежить вiд здатностi швидко забезпечити пiдвищений рiвень ПБМ для росту нових кл^ин в зон руйнаци. Центральну роль в цьому процес вiдiграють тучнi клiтини (ТК) [9, 13], яю першими реагують на руйнацiю бар'еру. В першу чергу, це секретуючий ТК пстамш, який розширюе судини [43], що збшьшуе потiк ПБМ в зону руйнацп та одночасно блокуе !х витiк, викликаючи в зонi руйнування бронхоспазм i мiкротромбози.
Перехiд багатокл^инних органiзмiв до використання атмосфери в ролi джерела кисню дозволив !м пiдвищити ефективнiсть вiдновлення легенево! тканини за рахунок синтезу IgE проти наявних у повiтрi органiчних дегщративних макроструктур (мертвi клiтини та !х фрагменти), якi проникають в оргашзм при пораженнi легенево! тканини. В процес дихання через легенi прокочуеться величезна кiлькiсть повiтря, тому це едина тканина в оргашзм^ при руйнуванш котро! можливе проникнення велико! юлькост цих макроструктур. Фiксованi на поверхш ТК за допомогою високоафшних рецепторiв IgE не лише значно розширили кiлькiсть лiгандiв, активуючих ТК, але й дали додатковi джерела ПБМ безпосередньо в зош ушкодження за рахунок деградаци комплекав IgE - макроструктура лiзосомальним апаратом ТК [1]. Все це пришвидшило процес вщновлення бар'ерно! та газотранспортно! функци легенево! тканини.
Таким чином, у нормi реакцiя iмунно! системи з використанням IgE по сут аналопчна Т-клiтинному iмунному реагуванню в тому аспекту що в обидвох випадках iмунна система намагаеться забезпечити необхщну кiлькiсть ПБМ в зонi росту кл^ин.
Л1тература
1. Маслянко Р.П. Основи iмунобiологi!. - Львiв, Вертикаль. - 1999.-
472с.
2. Ярилин А.А. Основы иммунологии. - М. - 1999.- 670с.
3. Antoniou A.W. Assembly and export of MHC class 1 peptide ligands // Curr. Opin. Immunol. - 2003. - v.13. p. 75-81.
4. Barta S., Alatery A. The cross - priming pathway: A portrait of an intricate immune system // Scand. J. Immunol. - 2007. - v.66. p. 311-320.
5. Cuervo A.M. Activation of a selective pathway of lysosomal proteolysis in rat the liver by prolonged starvation // Am. J. Physiol. - 1995. - v.269. p. 1200-1208.
6. Elias P.M. The skin barrier as an innate immune element // Semin. Immunol. - 2007. - v.29. p. 3-15.
7. Endert P.M. Genes regulating MHC class I processing antigen // Curr. Opin. Immunol. - 1999. - v.11. p. 82-88.
8. Fruh K., Yang Y. Antigen presentation by MHC class I of its regulation by interferon J // Curr. Opin. Immunol. - 1999. - v.11. p. 76-81.
121
9. Gallucci S., Matzinger P. Danger signal sos to the immune system // Curr. Opin. Immunol. - 2001. - v.13. p. 114-119.
10. Goldrath A.W., Bevan M.I. Selecting and maintaining a diverse T-cell repertoire // Nature. - 1999. - v.402. p. 255-262.
11. Hayes S.A., Dice I.F. Roles of molecular chaperones in protein degradation // J. Cell. Biol. - 1996. - v.132. p. 255-258.
12. Jenses P.E. Recent advances in antigen processing and presentation // Nat. Immunol. - 2007. - v.8. p. 1041-1049.
13. Kyewski B. Promiscuous gene expression and central T-cell tolerance more than meets eye // Trends Immunol. - 2002. - v.22. p. 364-371.
14. Pedersen B.K. Exercise - induced immune changes - an influence on metabolism? Trends Immunol. - 2001. - v.22. p. 473-475.
15. Reiter I. Cutting edge: differential effect of apoptotic versus necrotic tumor cells on macrophage antitumor activities // J. Immunol. - 1999. - v.163. p. 1730-1732.
16. Reits L.A. The major substrates for TAP in vivo are derived from newly synthesized proteins // Nature. - 2000. - v.404. p.774-778.
17. Santer B. Consequences of cell death: exposure to necrotic tumor cells, but not primary tissue cells or apoptotic cells, induces the maturation of immuno stimulatory dendritic cells // J. Exp. Med. - 2000. - v.191. p. 423-433.
18. Shubert U. Rapid degradation of a large fraction of newly synthesized proteins by proteasomes // Nature. - 2000. - v.404. p.770-774.
19. Stahl P.D., Ezekovitz R.A. The mannose receptors is a pattern recognition receptor involved in host defense // Curr. Opin. Immunol. - 1998. - v.10. p. 50-52.
20. Thery C., Amigorena S. The cell biology of antigen presentation in dendritic cells // Curr. Opin. Immunol. - 2001. - v.13. p. 45-51.
21. Trapani I.A. Proapoptotic functions of cytotoxic lymphocyte granule constituents in vitro and in vivo // Curr. Opin. Immunol. - 2000. - v.12. p. 323-329.
22. Wallach D. Deuth - inducing functions of ligands of the tumor necrosis factor family: a sanhedrin verdict // Curr. Opin. Immunol. - 1998. - v.10. p. 274-288.
23. Yewdell I.W. Not such a dismal science: the economics of protein synthesis, folding, degradation and antigen processing // Trends Cell. Biol. - 2001. -v.11. p. 244-297.
Summary Kravtsiv Y. R.
Lviv National University of Veterinary Medicine and Biotechnology named after S.Z. Gzhytskyj THE IMMUNE SYSTEM AND ENDOGENOUS FEEDING OF ANIMALS
The literature data about the role of immune system in host defense of infectious and not controlled proliferation by the self cells.
Cmammx nadiumna do peda^ii 11.08.2008
122
