CC BY
35
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
Таргетная терапия вирусного гепатита С: вчера, сегодня и завтра
М.К.Мамедов
Национальный центр онкологии, г.Баку
Как известно, еще в 2002 г "золотым" стандартом в этиотропном лечении больных хроническим гепатитом С (ХГС) большинство исследователей единодушно считало подход, основанный на длительном (24-х или 48-ми недельном) применении двухкомпонентной программы противовирусной терапии (ПВТ), включавшей введение пегасиса или другого препарата пеги-лированного интерферона (ПЭГ-ИФН) на фоне перорального примема рибавирина (РВ) [1, 2].
Между тем, уже тогда было известно, что эта программа ПВТ достаточно эффективна лишь при лечении больных ХГС, вызванным вирусом гепатита С (ВГС) генотипа "2" или "3" и менее эффективна при лечении больных ХГС, вызванным ВГС генотипа "1" [3, 4].
Позднее выяснилось, что эта программа эффективна только при лечении тех больных ХГС, вызванным ВГС генотипа "1", у которых полиморфный ген интерлейкина 28Ь представлен вариантом "СС" [5, 6].
Более того, эта программа ПВТ имела не только невысокую эффективность, в целом, но и отличалась ограничностью области применения, которая была обусловлена: 1) наличием у препаратов ПЭГ-ИФН и у РВ побочных токсических свойств; 2) существованием ряда противопоказаний к назначению этих препаратов и 3) затруднениями в лечении больных с запущенными формами ХГС и, в первую очередь, больных с клинически оформившимся циррозом печени (ЦП) [7].
Это означало, что применение в клинической практике ПВТ по программе "ПЭГ-ИФН + РВ" смогло лишь частично решить проблему лечения больных ХГС, поскольку на повестке дня оставалось 2 важнейших вопроса: 1) как повысить эффективность ПВТ больных ХГС, вызванным ВГС генотипа "1"? и 2) что делать с пациентами, лечение которых по указанной выше программе оказалось малоэффективным?
Эти вопросы стимулировали исследователей на продолжение поисков более эффективных средств, применение которых позволило бы повысить действенность лечения больных ХГС и снизить частоту развития его клинически значимых побочных эффектов.
На принципиальную возможность направленного синтеза высокоселективных и высоко эффективных противовирусных препаратов нового типа косвенно указывали впечатляющие успехи, достигнутые в конце 90-х гг ХХ в в области разработки антиретровирусных препаратов, которые позволили заметно увеличить выживаемость больных СПИД [8]. Не менее ценным оказался и опыт по созданию лекарственных препаратов для антивирусной терапии больных гепатитом В [9].
Надо подчеркнуть, что именно в процессе этих разработок была заложена идеологическая основа нового подхода к этиотропной терапии ХГС, базирующегося на использовании высокоселективных препаратов, действующих на вполне конкретные молекулярно-генетические процессы, обеспечивающие воспроизводство ВГС в организме больного. Такой подход, основанный на избирательном воздействии препарата на определенную молекулярную "мишень" (target) был назван "таргетной терапией", по аналогии с плодотворным подходом, благодаря которому был разработан ряд высокоэффективных противоопухолевых препаратов [10].
Следует заметить, что к началу XXI в биология ВГС была детально изучена и ученые располагали обширной информацией о структуре генома ВГС и об особенностях его стратегии, а также о функциях многих вирусспецифических белков и их роли в цикле репродукции вируса и процессах реализации его патогенного потенциала [11].
Неудивительно, что уже к 2007 г было установлено, что наиболее привлекательными в каче-
стве молекуляpных "мишеней", селективно воздействуя на котоpые, можно остановить или, как минимум, замедлить процесс pепpодукции ВГС, являются вкусные феpменты - пpотеазы и поли-меpазы. Это означало, что пеpспективными пpотивовиpусными пpепаpатами следует считать те их них, котоpые обладают свойствами ингиби-тоpов активности этих феpментов [12, 13].
Следует иметь ввиду, что изначально была поставлена задача создать пpепаpаты, включение котоpых в уже существующие пpогpаммы ПВТ повысило бы частоту pегистpации устойчивого виpусологического ответа (УВО) на ПВТ у пеpвичных больных ХГС. При этом исходили из данных о том, что в свое вpемя удалось повысить эффективность лечения этих больных путем добавления к пpепаpатам альфа-интеpфеpона пеоpального пpимема РВ [14].
Пеpвыми лекаpственными пpепаpатами, пpедназначенными для таpгетной теpапии ХГС стали, пpактически одновpеменно появившиеся на фаpмацевтическом pынке в 2011 г "бо-цепревир" (Viktrelis) компании МSD (США) и "телапревир" (Incivo) фиpмы Vertex (США), пpедназначенные для применения в комбинации с ПЭГ-ИФH и РВ [15].
Оба пpепаpата селективно ингибиpовали активность сеpиновых пpотеаз ВГС и пpямо тормозили pепpодукцию ВГС. Поэтому их пpизнали пеpвыми пpепаpатами с "прямым противовирусным действием" (ППД) - direct acting antivirals, а их внедpение в клинику положило начало "специфической таpгетной антивиpусной теpапии ХГС" - specifically targeted antiviral therapy for hepatitis C [16].
Как боцепревир (БОЦ), так и телапревир (ТЕЛ) имели таблетиpованную фоpму и были pекомендованы для лечения больных ХГС, вызванным ВГС генотипа "1" и, особенно, тем из них, у котоpых ген интеpлейкина 28b был представлен ваpиантами "ТТ" или "СТ", а также больным, "не ответившим" на пpедшествующую ПВТ по 2-х компонентной программе "ПЭГ-ИФH + РВ" [17].
Вместе с тем, даже будучи компонентами комбинированной ПВТ, эти пpепаpаты назначались по-pазному и в pазличных дозах. Так, если при теpапии по пpогpамме "ПЭГ-ИФH + РВ + БОЦ" последний назначался по 12 таблеток в сутки, то суточный прием ТЕЛ в составе пpогpоаммы "ПЭГ-ИФH + РВ + ТЕЛ" ограничивался 6 таблетками.
Hадо отметить, что применение БОЦ и, особенно, ТЕЛ действительно обеспечило заметное
повышение эффективности лечения названных выше категоpий больных ХГС. Благодаpя этому существенно расширились возможности ПВТ как у пеpвичных пациентов, так и у больных, не ответивших на первичный курс лечения [18, 19].
Появление таких возможностей позволило заложить основы новой стpатегии этиотpопной теpапии больных ХГС и пеpенести основной акцент на ее главную цель - элиминацию ВГС из оpганизма [20].
Очеpедным успехом в этом набавление стало появление в 2013 г еще одного пpепаpата -"симепревира" (Olysio или Sovriad) компании Janssen (Бельгия). Симепревир (СИМ) - представитель 2-го поколения ингибиторов пpотеазы ВГС (действует на ключевой феpмент репродукции ВГС, а именно, протеазу NS3/4A) и обладает улучшенным профилем безопасности и более высокой пpотивовиpусной активностью, что позволяет сократить общую продолжительность пеpиода ПВТ.
Как и пеpвые ингибитоpы пpотеаз СИМ pекомендован в качестве дополнительного компонента комбинированной ПВТ: "ПЭГ-ИФH + РВ + СИМ", в ходе pеализации котоpой он пpинимается pаз в день в фоpме одной таблетки. В то же вpемя, в отличие от БОЦ и ТЕЛ, он активен в отношении более широкого спектра генотипов ВГС.
Однако еще более эффективным оказался противовирусный пpепаpат "софосбувиp" (Sovaldi) амеpиканской компании Gilead, ко-тоpый был pазpешен для применения в клинике в США и pяде стpан Евpопы лишь в 2013 г [21, 22].
Софосбувир (СОФ) по механизму действия относится к ингибиторам вкусной полимеpазы и действует на нестpуктуpный белок NS5b, пpедставляющий собой РНК-зависимую РНК-полимеразу, воспроизводящую РНК вирусного генома - в итоге это приводит к блокированию репликации вирусной РНК. Обладая наиболее высокой антивирусной активностью и более безопасным профилем и лучшими показателями пеpеносимости пациентами, СОФ pекомендован для применения не только как компонент программы ПВТ "ПЭГ-ИФH + РВ + СОФ", но и в комбинации только с РВ.
Эффективность охаpактеpизованных выше тpех противовирусных пpепаpатов с прямым действием можно сопоставить сравнив приведенные в таблице 1, отмеченные после применения этих препаратов усредненные частоты регистрации УВО у первичных больных ХГС,
Таблица 1. Усредненная частота устойчивого вирусологического ответа (УВО) у первичных больных ХГС, вызванным ВГС генотипа "1", которые получили лечение по 3-х
компонентным пpогpаммам
Программы противовирусной терапии Частота УВО при лечении больных ХГС, вызванным ВГС генотипа 1
ПЭГ-ИФН+РВ около 50%
ПЭГ-ИФН + РВ + БОЦ 70%
ПЭГ-ИФН+РВ +ТЕЛ 80%
ПЭГ-ИФН+РВ +СИМ 85%
ПЭГ-ИФН+РВ +СОФ более 90%
вызванным ВГС генотипа "1".
Отметив достоинства перечисленых выше препаратов ППД, нельзя не отметить и то, что включавшие их 3-х компонентные программы ПВТ включали и препараты ПЭГ-ИФН. Последнее нередко выступало в качестве фактора, ограничивающего применение таких программ, которые не рекомендовались для лечения больных с противопоказаниями к назначению препаратов интерферонов и не могли применяться для лечения больных с ЦП из-за опасности развития печеночной недостаточности, а также для лечения реципиентов транспантированных органов из-за угрозы инициации реакции отторжения.
Первоначально полагая, что применение программ, включавших препараты ПЭГ-ИФН и РВ обеспечивает снижение риска развития лекарственной устойчивости, исследователи считали, что антивирусный эффект программы ПВТ без этих компонентов будет ослаблен, а их применение может способствовать селекции штаммов ВГС, устойчивых к действию препаратов ППД.
Действительно, проблема возможного формирования резитентности ВГС к применяемым препаратам ППД существовала, поскольку могли проиходить мутации вирусных генов чувствительности и репликативной активности -именно сочетание этих мутаций обеспечивает жизнеспособность мутантного штамма вируса в условиях воздействия на него того или иного препарата. При этом риск для развития резистентности предопределяется генетическим барьером каждого препарата, выражаемым числом мутаций, необходимых для формирования лекарственной устойчивости.
Однако, если нуклеозидные ингибиторы по-лимеразы отличаются высоким генетическим барьером к формированию лекарственной устойчивости (для ее возникновения необходимы 3 мутации), то у ингибиторов протеазы и ненуклео-
зидных ингибиторов полимеразы генетический барьер ниже - для формирования устойчивости вируса достаточно лишь 1 мутации.
Исходя из известного положения о том, что риск селекции резистентных штаммов вируса снижается по мере увеличения антивирусного действия, которому подвергается вирус, еще в процессе предклинического изучения ППД была исследована возможность сокращения такого риска за счет применения комбинации двух различных ППД. В итоге было доказано, что при использовании для терапии комбинации ингибиторов протеаз с нуклеозидными ингибиторами полимеразы риск появления резистентных штаммов ВГС значительно снижается.
Данный факт, сам по себе, указывал на перспективность применения одновременно двух препаратов ППД с различными механизмами действия. Уместно отметить, что данный подход к лечению вирусной инфекции, полностью оправдавший себя на модели ВИЧ-инфекции, еще в 2007 г привел исследователей к мысли о том, что и в случае ВГС-инфекции одновременно используя два и больше препаратов с разным механизмом действия можно заметно повысить эффективность лечения за счет воздействия на разные фазы репродукции вируса.
Это указывало на принципиальную возможность разработки программ ПВТ больных ХГС, не включавших препараты ПЭГ-ИФН, что могло не только повысить эффективность, но и существенно расширить возможности лечения данного контингента больных.
Неудивительно, что одним из самостоятельных направлений в исследовании возможностей совершенствования ПВТ больных ХГС стало создание новых типов препаратов ППД, обладающих свойствами, обеспечивающими их успешное применение в лечении ХГС. Среди таких свойств могут быть более более широкая область применения (в отношение разных генотипов ВГС), большая безопасность и лучшая переноси-
Таблица 2. Пpогpаммы ПВТ, pекомендованные EASL для пpотивовиpусной теpапии
больных ХГС
Генотип 1 1-я программа: ПЭГ-ИФН + РВ + СОФ -12 нед 2-я программа: ПЭГ-ИФН + РВ + СИМ - 12 нед и далее ПЭГ-ИФН + РВ еще 12 нед 3-я программа: ПЭГ-ИФН + РВ + даклатасвир - 24 нед 4-я программа: РВ + СОФ - 24 нед 5-я программа: СОФ + СИМ + РВ -12 нед 6-я программа: СОФ + даклатасвир -12 (или 24) нед
Генотип 2 1-я программа: ПЭГ-ИФН + РВ + СОФ -12 нед 2-я программа: РВ + СОФ -12 (20) нед
1-я программа: ПЭГ-ИФН + РВ + СОФ -12 нед
Генотип 3 2-я программа: РВ + СОФ - 24 нед 3-я программа: СОФ + даклатасвир 12 (24) нед
мость, более высокий генетический барьер в отношение лекарственной резистентности, более удобный прием препарата и т.д.
В то же время, до настоящего времени среди препаратов ППД, помимо перечисленных выше, наиболее известными являются "даклатасвир" фирмы Bristol Myers Squibb (США) и "ледипас-вир" фирмы Gilead (США), являющийся ингибитором белка NS5A, а также "ритонавир" фирмы Abbot (США), усиливающий противовирусное действие ингибиторов протеаз.
На основе этих препаратов был разработан целый ряд программ ПВТ, рекомендованных для лечения больных ХГС, вызванных ВГС разных генотипов. Так, в 2014 г Европейское общество по изучению печени (EASL) для лечения различных контингентов больных ХГС, вызванных вирусами 3 разных генотипов, рекомендовало использовать 11 разных программ ПВТ для лечения этих больных, приведенных в таблице 2.
При этом, выбор программы для лечения конкрентного пациента рекомендуется осуществлять исходя не только из генотипа вируса и наличия у пациента противопоказаний в назначению препаратов ПЭГ-ИФН, но и особенностей имеющегося у пациента ХГС и степени его запущенности, а также от того, получали ли пациенты предшествующую ПВТ и от результатов этого лечения. Более того, должны учитываться возможные последствия лекарственных взаимодействий, способных либо ослабить их противовирусное действие, либо усилить выраженность побочных токсических эффектов лечения [23].
Важно отметить, что приведенные выше программы ПВТ, не включающие препараты ПЭГ-ИФН по эффективности не уступают програмам, предусматривающим применение этих препаратов, а в некоторых случаях даже провосходят эти программы по эффективности,
но и выгодно отлитчаются от них по более короткой (в 2 и более раз) продолжительности. К примеру, из показателей, представленных в таблице 3, следует, что применение программы ПВТ "СОФ + СИМ + РВ" может за более короткий период лечения обеспечить более высокую частоту регистрации УВО, нежели программа "ПЭГ-ИФН + РВ + СОФ".
Тем не менее, надежды на дальнейшее улучшение результатов лечения ХГС еще остаются, а поиски в области разработки новых программ лечения не прекращаются - в настоящее время интенсивно изучаются более десятка новых лекарственных препаратов, среди которых, по мнению ученых, есть и весьма перспективные соединения.
Наконец, заслуживает отдельного упоминания еще одно весьма перспективное направление в совершенствовании ПВТ больных ХГС - это создание комбинироварнных противовирусных препаратов, важнейшее преимущество которых состоит не только в удобстве применения, но и в снижении риска развития лекарственной устойчивости ВГС.
Первые наблюдения в клинике показали, что применение комбинированных препаратов действительно позволяет быстро подавить репродукцию ВГС и ощутимо снизить частоту мутаций и, соответственно, степень риска появления устойчивых штаммов вируса.
Более того, оказалось, что рационально сочетая между собой разные противовирусные препараты в составе одного комбинированного препарата возможно при высокой эффективности лечения не только уменьшить дозы компонентов и снизить риск возникновения лекарственной устойчивости вируса, но и ослабить выраженность побочных эффектов лечения.
Так, в 2013 г компания Gilead (США) начала
Таблица 3. Частота устойчивого виpусологического ответа (УВО) у больных ХГС, вызванным ВГС генотипа "1", получивших лечение по пpогpаммам, не включавшим пpепаpаты ПЭГ-ИФ^ а также комбиниpованными пpепаpатами пpямого действия
Программы противовирусной терапии Частота УВО при ПВТ больных ХГС, вызванным ВГС генотипа 1
СОФ + СЕМ СОФ + СЕМ + РВ Харвони * Виекира Пак** около 93% около 95% 97% 99%
Примечания: * Харвони включает СОФ и ледипасвир; ** Виекира Пак включает омбитасвир, паритопревир, ритонавир и дасабувир
производство первого комбинированного 2-х компонентного препарата, включавшего СОФ и ледипасвир и названного Нагуош (Харвони). Другой комбинированный препарат - ^еИга рак (Викира Пак), был разработан компаниеq AbbVie (США) в 2013 и представляет собой комбинацию из 4 препаратов с прямым противовирусным действием: омбитасвир, паритопревир, ритона-вир и асабувир. Эти препараты, обладая высокой терапевтической активностью и хорошей перено-симстью, быстро приобрели популярность.
Сегодня есть основания надеяться на то, что именно на основе новых комбинированных препаратов "завтра" удастся разработать не только высокоэффективные и более безопасные, но и более удобные в применении программы лечения больных ХГС.
В заключение надо подчеркнуть, что сегодня можно говорить о том, что медики уже располагают лекарственными препаратами, позволяющими подавлять репродукции ВГС, останавливать обусловленное им заболевание и, в итоге, вылечивать абсолютное большинство пациентов с ХГС. Вместе с тем, проблема ХГС все еще не исчерпана, поскольку широкий доступ населения мира к этим лекарствам пока не обеспечен, причем, лишь из-за очень высокой стоимости этих препаратов. Поэтому для того чтобы "завтра" эти препараты стали более доступными мировому сообществу предстоит решить задачу по последовательному снижению их стоимости и обеспечению их доступности для населения даже бедных стран [24].
Во всяком случае, уже сегодня по инициативе ряда авторитетных международных организаций в ряде стран с высокими показателями распространенности ВГС-инфекции налаживается промышленное производство менее дорогих генерических аналогов препаратов ППД - это значит, что "завтра" доступность этих препаратов возрастет.
ЛИТЕРАТУРА
1. Мамедов М.К., Керимов А.А. Современные подходы к этио-патогенетическому лечению трансфузионных вирусных гепатитов. // Азерб. мед. Ж, 2002, N.2, с.95-98.
2. National Institutes of Health Consensus Development Conference: Management of Hepatitis C. // Hepatology, 2002, v.36S, p. 3-20;
3. Мамедов М.К. Пpинципы индивидуализации тактики эти-отpопной теpапии больных хpоническим виpусным гепатитом С. // Совpеменные достижения азеpбайджанской медицины, 2007, N.4, c.3-11;
4. Мамедов М.К., Кадьфова А.А. Интеpфеpоны и их пpимене-ние в клинической медицине. М.: Кpисталл, 2005, 288 с.
5. Мамедов М.К. Виpусный гепатит С. Баку: Элм, 2010, 192 с.;
6. Мамедов М.К., Кадыфова А.А., Дадашева А.Э. Пеpсонифика-ция стpатегии антивиpусной теpапии, как пеpспективный путь повышения эффективности лечения больных гепатитом С. // Совpем. достижения азеpб. медицины, 2014, N.4, с.3-6;
7. Мамедов М.К. Развитие этиотpопной теpапии больных хpоническим виpусным гепатитом С - успехи, pазочаpования и надежды. // Совpем. достижения азеpб. медицины, 2014, N.2, c.3-13;
8. Мамедов М.К., Кадыфова А.А. Этиотpопная теpапия СПИД -успехи, пpоблемы и пеpспективы. // Биомедицина, 2007, N.2, с.35-40;
9. Мамедов М.К. Успехи, пpоблемы и пеpспективы этиотpоп-ной теpапии больных хpоническим гепатитом В. // Совpемен-ные достижения азеpбайджанской медицины, 2012, N.1, с.3-12;
10. Алиев Д.А., Мамедов М.К., Зейналов Р.С. Консеpвативное лечение онкологических заболеваний: полувековой путь от эм-пиpической до таpгетной теpапии. // Азеpб. Ж. онкологии, 2010, N.1, с.3-9;
11. Иванов А.В., Кузякин А.О., Кочетков С.Н. Молекуляpная биология виpуса гепатита С. // Успехи биологической химии, 2005, т.45, c.37-86;
12. Chevaliez S., Pawlotsky J. Hepatitis C virus: virology, diagnosis and management of antiviral therapy. // World J. Gastroenterology, 2007, v. 13, p .2461-2466;
13. Pawlotsky J., Chevaliez S., McHutchison J. Hepatitis C virus life cycle as a target for new antiviral therapies. // Gastroenterology, 2007, v. 132, p.1979-1998;
14. Hepatitis C virus. Eds. P. Karayiannis, J.Main, H.Thomas. London: International medical press, 2009, 210 p.;
15. Ильченко Л.Ю., Гордейчук KH. Современная стратегия лечения гепатита С. Телапревир - новый препарат с прямым противовирусным действим. // В миpе виpусных гепатитов, 2011, N.2-3, с.14-18;
16. Nelson D. Hepatitis C drug development at a crossroads. // Hepatology, 2009, v.50, p.997-999.
17. Мамедов М.К. Достигнутые успехи, нерешенные проблемы и обозримые перспективы этиотропной терапии больных гепатитом С. // Соврем. достижения азерб. медицины, 2011, N.4, с.2-11;
18. Pawlotsky J-M. New antiviral agents for hepatitis С. // Biol. Rep., 2012, v.4, р.5-15;
19. Громова НИ. Терапия хронического гепатита С: настоящее и будущее. // Медицинская вирусология, 2013, N.2, с.16-22;
20. Нагиева Н.М., Мамедов М.К. Применение лекарственных препаратов на основе ингибиторов вирусных ферментов, как возможность совершенствования этиотропной терапии больных вирусным гепатитом С. // Соврем. достижения азерб. медицины, 2013, N.1, с.52-54;
21. Мамедов М.К. Развитие этиотропной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С - успехи, разочарования и надежды. // Соврем. достижения азерб. медицины, 2014, N.2, c.3-11;
22. Мамедов М.К., Кадырова А.А., Дадашева А.Э. Персонификация стратегии антивирусной терапии, как перспективный путь повышения эффективности лечения больных гепатитом С. // Соврем. достижения азерб. медицины, 2014, N.4, с.3-6;
23. Еигореап Association for the study of the liver. EASL. Clinical ргасйсе guidelines: Management of hepatitis C virus infection. // J.Hepatology, 2014, v.69, р.393-420;
24. WHO' Guidelines for the screening, care and treatmwent of person with hepatitis C ibfection. Geneva, 2014, 122 р.
SUMMARY
Targeted therapy of hepatitis C: yesterday,
today and tomorrow
M.Mamedov
National Center of Oncology, Baku
The essay is reflected main pгinciples and development pathways of etiotropic treatment of chronic hepatitis C patients with help of direct acting antiviral drugs for the last 5 years. The author noted that appearance of drugs acceptable for target therapy significantly rises effectivity of treatment and create real basic for solving the problem of chronic hepatitis C patients therapy in foreseeable future.
Поступила 03.02.2015
