CC BY
74
УДК 616.34/.35-006.6-033.2-08
В.А. Алиев, А.О. Расулов, Ю.А. Барсуков, М.Ю. Федянин, Д.В. Подлужный ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ С СИНХРОННЫМИ ОТДАЛЕННЫМИ МЕТАСТАЗАМИ
Алиев Вячеслав Афандиевич, кандидат медицинских наук, с.н.с. отделения колопроктологии НИИ КО РОНЦ Резюме
Работа основана на анализе результатов лечения 896 больных раком ободочной и прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами, которые находились в хирургическом отделении №3 (онкопроктологиче-ское) ФГБНУ « РОНЦ им. Н. Н. Блохина» с 1999 по 2014 гг. На основании проведенного анализа можно сделать вывод, что разработанная программа комплексного лечения больных раком прямой/ободочной кишки с синхронными отдаленными метастазами с использованием неоадьювантной химио- химиолучевой терапии переносима и обладает приемлемым профилем токсичности. На основании проведенного анализа продемонстрировано и обосновано выполнение R0- резекций у больных с локализацией первичной опухоли как в прямой, так и в ободочной кишке.
Ключевые слова: рак ободочной/прямой кишки, синхронные метастазы, комплексное лечение.
AlievV.A., RasulovA.O., BarsukovY.A., FedyaninM.Y., PodluzhnyD.V.
APPROACHES TO TREATMENT OF PATIENTS WITH COLORECTAL CANCER
AND REMOUTE SYNCHRONOUS METASTASES
Summary
The study is based on the analysis of treatment results of 896 patients with colorectal cancer with synchronous distant metastases who were treated in the surgical department №3 (oncoproctology) of FSBSI N.N. Blokhin RCRC in the period from 1999 to 2014. Based on this analysis, we can conclude that the developed program of the complex treatment of patients with advanced colorectal cancer with synchronous distant metastases with neoadjuvant chemoradiotherapy is tolerable and has acceptable toxicity profile. Based on the analysis the R0- resection in patients with the primary tumor location in the rectum and in the colon were shown and justified.
Key words: colon / rectal cancer, synchronous metastasis, complex treatment.
В течение последнего десятилетия стратегический подход к лечению метастатического колорек-тального рака претерпел существенные изменения. До недавнего времени циторедуктивные операции по поводу метастатического колоректального рака не рассматривались как метод радикального лечения, чаще врачи выполняли симптоматические операции. Выполнение различных оперативных вмешательств по поводу метастатического рака толстой кишки оп-ределюет негативные симптомы как со стороны первичной опухоли (кровотечение, стеноз), так и со стороны отдаленных метастазов (распад).
В течение последнего десятилетия стратегический подход к лечению метастатического коло-ректального рака претерпел существенные изменения. До недавнего времени циторедуктивные операции по поводу метастатического колоректально-го рака не рассматривали как метод радикального лечения, врачи чаще выполняли симптоматические операции. Выполнение различных оперативных вмешательств по поводу метастатического рака толстой кишки определяет негативные симптомы как со стороны первичной опухоли (кровотечение, стеноз), так и со стороны отдаленных метастазов (распад). Лечебный подход при бессимптомной первичной опухоли основан на проведении только лекарственной терапии. Последняя является, по мнению многих химиотерапевтов, единственным
эффективным методом лечения.
Лечение генерализованного рака зависит от биологических свойств самой опухоли, ее резистентности к лекарственным препаратам. Показания к хирургическому лечению больных раком прямой и ободочной кишок с синхронными отдаленными метастазами при бессимптомной первичной опухоли требует специального изучения и обсуждения. Важным обстоятельством, определяющим интерес к разбираемой проблеме, является успешное развитие хирургии, анестезиологии и химиотерапии, позволившее расширить показания к выполнению циторе-дуктивных операций. С одной стороны, расширяются показания к агрессивной хирургической тактике, в том числе - органосохраняющего - за счет развития хирургических технологий. Для повышения эффективности и безопасности хирургического лечения данной категории пациентов следует соблюдать дифференцированный подход к выбору оперативных приемов, позволяющих удалять пораженный орган с минимальным риском периоперационных осложнений и летальности.
С другой стороны, разработка новых современных схем лекарственного лечения и появление принципиально новых лучевых технологий дают мощный стимул для расширения показаний к использованию комплексного лечения больных метастатическим раком прямой кишки. Разработка но-
вых лучевых технологий позволяет обеспечить повышение эффективности лучевой терапии, особенно - при низких локализациях первичной опухоли -с целью повышения резектабельности при местно-распространенных опухолях. Появление новых противоопухолевых препаратов и, особенно, применение их в режимах ПХТ позволило увеличить продолжительность жизни (> 5 лет) этой категории больных, что послужило основанием для принятия решения о целесообразности профилактики местных рецидивов. В последние годы существенно пересмотрена позиция в отношении лечения пациентов, страдающих диссеминированными формами колоректального рака за счет использования комплексного лечения.
Развитие хирургической техники и анесте-зиолого-реанимационного обеспечения, активное применение комбинированных и комплексных современных методов лечения позволили расширить возможности лечения при метастатическом раке толстой кишки. В связи с этим появился целый ряд спорных вопросов, решение которых позволило конкретизировать выбор тактики лечения у данной категории пациентов.
Подходы лечения к раку прямой и ободочной кишки с отдаленными метастазами, на наш взгляд, должен быть различным. При метастатическом раке прямой кишки и бессимптомной первичной опухоли использована, разработанная в клиники оригинальная методика одновременного проведения системной предоперационной полихимиотерапии и лучевой терапии на малый таз и регионарные метастазы (зона первичного очага). При раке прямой кишки IV стадии, соответствующей Т2-3^МЬ предложена методика комплексного лечения с использованием дистанционной лучевой терапии на первичный очаг РОД 5 Гр до СОД 25 Гр на фоне полирадиомодификации (патент РФ на изобретение № 2453345 «Способ лечения рака прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами»). Одновременно с облучением им проводили системную ПХТ по схеме «FOLFOX-6» в стандартных лечебных дозах (3 курса). Показания к выполнению полных циторедуктивных Я^-резекций у больных раком прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами после проведения предоперационного лечения определены, т. к. методика комплексного лечения рака прямой кишки IV стадии с учетом выполнения полных циторедуктивных операций (К0-резекций) позволила увеличить показатели двухлетней общей выживаемости до 91% с медианой 47 мес. При локализации в ободочной кишке с неоадьювантной полихимиотерапией, последующей операцией и послеоперационной химиотерапией отмечена тенденция к улучшению отдаленных результатов лечения: значения ОВ лучше, но различия не носят достоверный характер. При одновременном применении системной полихимиотерапии зарегистрирована частичная, а иногда и полная регрессия как первичной опухоли, так и отдаленных метастазов. Использование дополнительных курсов системной полихимиотерапии в
течение двух-трех месяцев дает возможность усилить противоопухолевый эффект и обосновать рациональность выполнения как неполных (R2-резекций циторедуктивных операций в объёме удаления первичного очага), так и полных (Ro-резекций). При прогрессировании опухолевого процесса обоснована онкологическая бесперспективность хирургического этапа лечения без витальных показаний.
Полученные в исследовании данные имеют непосредственное практическое значение, позволяют сформулировать современную стратегию лечения метастатического колоректального рака. На основании проведенных клинических исследований разработаны показания к выполнению циторедуктивных операций различного объема и оценена эффективность отдаленных результатов комбинированного лечения диссеминированного рака ободочной и прямой кишки, противоопухолевой химиолучевой терапии с учетом основных факторов прогноза.
Методика предоперационного лечения
1. Конвенциональное обследование.
2. Определение тактики.
Работа основана на анализе результатов лечения 896 больных раком ободочной и прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами, которые находились в хирургическом отделении №3 (онкопроктологическое) ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» с 0.1999 по 06.2014 включительно. Локализация первичной опухоли в ободочной кишке диагностирована у 455 больных, у 394 первичная опухоль локализовалась в прямой кишке; (чаще в сигмовидной кишке (55,3%), в прямой кишке -43,8% (преобладало поражение среднеампулярного отдела - 27,6%). У 683 больных диагностирована стадия, соответствующая символу M1a, у 213 пациентов - M1b (TNM-классификация, UICC, 2009 г. 7 редакция). Поражение печени является доминирующим и составило 66,8% (559 пациентов), у 18,5% (166) наряду с поражением печени имелись метастазы в другие органы (поражение легких 38 больных (4,2%) и канцероматоз брюшины - 39 больных (4,3%). Изолированные метастазы в яичники составили 1,4%, а сочетание их с канцерома-тозом - 0,6%. У 16 пациентов выявлено изолированное поражение забрюшинных лимфатических узлов, что составило 1,8%.
В исследовании у каждого шестого больного (138 наблюдений) отмечено осложненное течение опухолевого процесса, что составило 15,4%, из которых кишечная непроходимость выявлена у 10,3%; токсико-анемический синдром - у 2,2%; перифокальное воспаление - у 1,3%; перфорация опухоли - у 0,7%; кровотечение из опухоли - у 0,3% пациентов.
Осложненные формы чаще встречались при локализации опухоли в ободочной кишке (19,3%), при локализации в прямой кишке - 12,1%. Чаще диагностировалась первичная опухоль, соответствующая символу Т3, как при раке прямой (59,4%), так и при раке ободочной кишки (65,5%). У 22
(2,5%) пациентов первичная опухоль не выходила за пределы кишечной стенки (Т2), а у 5(0,6%) -символ Т.
От 1 месяца до 5 лет прослежено 867 (96,7%) пациентов. Умерли в различные сроки 548 (63,2%) больных, за 319 (36,8%) на момент цензуирования продолжено наблюдение. При подсчете выживаемости не учтены 29 больных (3,3%), о которых не удалось получить сведений, и 39 (4,4%), которым хирургические вмешательства не выполняли. При изучении отдаленных результатов больные с первичной множественностью злокачественных опухолей не включены.
Для облегчения анализа материала мы раздели всех пациентов, вошедших в исследование, на 3 группы в зависимости от метода лечения анализ результатов лечения больных раком ободочной/прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами в зависимости от количества метастатических очагов: менее 5 метастазов, включая со-литарные (в печень, легкие, яичники, тонкую кишку и т.д.) и более 5 метастазов в одном органе (метастазы в одной доле печени, в одном легком), множественное метастатическое поражение, а также поражение более чем в одном органе (табл. 2).
В первой группу (хирургическое лечение) включены больные раком ободочной/прямой кишки, которым выполняли паллиативные хирургические вмешательства. Данная группа больных, до 2004 года, изучена ретроспективно; всем пациентам до и после операции не проводили лекарственную терапию (п=374). 316 больным (84,4%) выполнены циторедуктивные операции, 17 из которых (5,4%) полные циторедуктивные операции (Ио-резекции). Симптоматические операции в этой группе выполнены 58 (15,5%) пациентам.
Во вторую группу (комбинированное лечение) включены больные раком ободочной/прямой кишки, которым на первом этапе выполняли паллиативные хирургические вмешательства различного объема с последующим проведением лекарственной терапии (п=331, больные изучены ретроспективно и проспективно). Большинству пациентов, 302 (91%), выполнены циторедуктивные операции, 26 из которых (8,6%) - в полном объеме (Ио-резекции); симптоматические операции в этой группе выполнены 29 (8,8%) пациентам.
В третью группу (комплексное лечение) включены пациенты, которым на первом этапе проводилась предоперационная химиотерапия у больных мРОК и химиолучевая терапия у больных мРПК (п=99). В последующем выполнены циторедуктивные вмешательства различного объема с послеоперационной лекарственной терапией. Эта группа набрана путем проспективного нерандомизированного исследования в 2009-2014 гг. Циторедуктивные операции в этой группе выполнены 96 (97%) пациентам, 37 (39%) из которых в объеме Яо-резекции; симптоматические операции - лишь 3 больным (3%). Наиболее часто выполняли резекции сигмовидной кишки - в 150 (32,9%) случаях, на втором месте - правосторонняя гемиколэктомия - 115 (25,3%). вмешательств.
Среди больных с локализацией первичной опухоли в прямой кишке большинству выполнены сфинктеросохраняющие операции: чрезбрюшная резекция прямой кишки - 117 (29,6%) наблюдений и брюшно-анальная резекция прямой кишки - 58 (14,7%) пациентов, 1 больному (0,2%) с глубиной инвазии первичной опухоли Т2 и локализацией в нижнеампулярном отделе прямой кишки после проведения химиолучевого лечения выполнено трансанальное удаление опухоли (табл. 1).
Таблица 1
Частота отдаленных метастазов в зависимости от числа метастатических очагов_
Поражение отдаленного органа < 5 очагов > 5 очагов Всего
Печень 238 (39,7%) 361 (60,2%) 599
Печень+другой орган 0 166 (100%) 166
Легкие 16 (42,1%) 22 (57,6%) 38
Яичники 7 (53,8%) 6 (46,1%) 13
Канцероматоз 0 39 (100%) 39
Яичники+канцероматоз 0 6 (100%) 6
Прочие 10 (28,7%) 25 (71,4%) 35
Всего 271 625 896
Таблица 2
Распределение больных колоректальным раком с метастазами в печень после ЦРО по группам лечения в зависимости от локализации первичного очага и количества метастазов __
Количество МТС 1 группа п=258 2 группа п=229 3 группа п=62 Всего
мРОК* мРПК** мРОК* мРПК** мРОК* мРПК**
До 5 очагов 52 (33,5%) 36 (34,9%) 52 (38,5%) 30 (31,9%) 3 (42,8%) 40 (72,7%) 213 (39,1%)
> 5 очагов / поражение 2 органов 103 (66,5%) 67 (65,1%) 83 (61,5%) 64 (68,1%) 4 (57,1%) 15 (27,3%) 336 (60,1%)
Всего 155 103 135 94 7 55 549
*Данные между группами РОК статистически недостоверны СЫ^иаге р=0,77015 **Данные между группами РПК статистически достоверны СЫ^диаге р=0,0001
Все больные с метастазами в печень разделены по такому же критерию. (табл. 2).
Для всей выборки пациентов, а также в подгруппах больных, указанных выше, оценивались непосредственные и отдаленные результаты хирургического и комплексного лечения.
В третью группу (комплексное лечение) включено 89 больных раком прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами, которым на первом этапе проведена предоперационная химио-лучевая терапия.
При клинической стадии T^N/d^N^ и отсутствии поражения циркулярного края резекции по данным МРТ использовался курс дистанционной конформной 3D CRT лучевой терапии по короткой программе (РОД на первичную опухоль и зону регионарного метастазирования 5 Гр в течение 5 дней до СОД 25 Гр).
Одновременно с лучевой терапией больным проводилась полихимиотерапия по схеме FOLFOX-6, начиная с первого дня облучения (всего 3 курса). Во время лучевой терапии использованы радиомо-дулирующие агенты:
СВЧ-гипертермии (ГТ)+полимерная композиция с метронидазолом (per rectum).
При подозрении на вовлечение латерального края резекции (CRM+) по данным предоперационного обследования (МРТ), т.е. при диагностированном местно-распространенном опухолевом процессе (T4NxMi/T3NxMi или протяженности первичной опухоли более 10 см), а также при низко расположенных опухолях в прямой кишке (вблизи зубчатой линии) проводили пролонгированную химио-лучевую терапию.
На I этапе этим больным проводили курс дистанционной конформной 3D CRT лучевой терапии на первичный очаг в РОД 4 Гр три раза в неделю до СОД 36-40 Гр.
Одновременно с лучевой терапией больным проводили полихимиотерапию по модифицированной схеме XELOX (капецитабин 650 мг/м2 х2 р в день per os 1-19 дни, оксалиплатин 50 мг/м2 в 3; 10; 17 дни внутривенно капельно в 5 %-ном растворе глюкозы).
В последующем проводили 3 курса полихимиотерапии по стандартной схеме XELOX.
В третьей группе всем пациентам раком прямой кишки (n = 86), получившим предоперационную химиолучевую терапию, выполнена оценка безопасности и переносимости неоадьювантного лечения.
После химиолучевого лечения всем больным проводена оценка ее эффективности в соответствии с критериям RECIST.
При стабилизации и положительном эффекте выполняли хирургические вмешательства различного объема, как на прямой кишке, так и на отдаленных метастазах (одномоментно или поэтапно).
При выполнении Ro-резекции всем больным проводили адьювантную полихимиотерапию в течение 6 мес. Комплексный подход с использованием предоперационной химио- или химиолучевой
терапии - эффективный метод лечения рака ободочной и прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами при бессимптомной первичной опухоли.
Выполнение обоснованных и рациональных циторедуктивных операций позволяет добиться удовлетворительных непосредственных, отдаленных и функциональных результатов как в группе больных с локализацией первичной опухоли в ободочной/прямой кишке.
У больных с мРПК общая 2- и 5-летняя выживаемость после выполнения циторедуктивных операций достоверно, в 1,2 раза, выше, чем у больных мРОК (при мРПК 2-летняя ОВ - 44%, а 5-летняя ОВ - 22%; при мРОК - 36 и 19% соответственно).
Выполнение лапароскопических вмешательств при раке ободочной кишки создает возможность для начала проведения лекарственной терапии в более короткие сроки после операций.
Циторедуктивные операции в комбинированном лечении рака ободочной/прямой кишки с синхронными отдаленными метастазами улучшают отдаленные результаты по сравнению с выполнением дренирующих и могут быть рекомендованы как обязательный этап лечения, при котором не увеличивается частота послеоперационных осложнений и летальности.
Проведение лекарственной терапии при условии выполнения циторедуктивных операций необходимо в режиме полихимиотерапии, так как монохимиотерапия у этой категории больных не улучшает отдаленные результаты.
При симптоматических операциях общая 2-летняя выживаемость составила 10%, а медиана выживаемости - 5 месяцев; при выполнении цито-редуктивных операций общая 2-летняя выживаемость составила 40%, а использование полихимиотерапии позволяет статистически достоверно (p<0,05) увеличить этот показатель до 60%.
Разработанная программа комплексного лечения метастатического рака ободочной и прямой кишки с использованием предоперационного хи-мио- или химиолучевого лечения обладает приемлемым профилем токсичности, допустима как вариант выбора лечения больных с бессимптомным клиническим течением.
У пациентов метастатическим раком ободочной кишки применение неоадьювантой терапии увеличило общую выживаемость в 1,4 раза по сравнению с хирургическим и комбинированным лечением: годичная выживаемость составила 84,6%.
Полные циторедуктивные операции (Ro-резекции) при метастатическом раке прямой кишки позволяют увеличить показатель общей выживаемости во всех группах больных.
После выполнения циторедуктивных операций с предоперационной терапией (3 группа) 2-летняя выживаемость составила 91%, 3-летняя -82; 4-летняя - 65%.
Медиана выживаемости - 43,7 мес. Среди больных 2 группы, получавших послеоперацион-
ную терапию, 2-летняя выживаемость составила 71%, 3-летняя - 52%; 4-летняя 38%. Медиана выживаемости - 34 месяца.
При чисто хирургическом лечении (1 группа) 2-летняя ОВ - 66%, 3-летняя - 59% и 4-летняя - 33%. Медиана выживаемости - 41 мес.
Единственным эффективным методом лечения рака прямой кишки IV стадии, является комплексный подход с использованием предоперационного лечения, которая позволяет обеспечить выполнение полных циторедуктивных операций (Ио-резекции), увеличивая при этом показатели ОВ.
Независимым фактором, оказывающим влияние на ОВ, являются множественное пораже-
ние метастазами отдаленных органов, поражение более 2 органов, глубина инвазии первичной опухоли с символом Т4, а также канцероматоз.
Таким образом, на основании проведенного анализа можно сделать вывод, что разработанная программа комплексного лечения больных раком прямой/ободочной кишки с синхронными отдаленными метастазами с использованием неоадьювант-ной химио- химиолучевой терапии переносима и обладает приемлемым профилем токсичности. На основании проведенного анализа продемонстрировано и обосновано выполнение И0-резекций у больных с локализацией первичной опухоли как в прямой, так и в ободочной кишке.
