CC BY
24
УДК: 636.09:615.9/619:616-091
Данкович Р.С., кандидат ветеринарних наук © Лье1еський нацюнальний утеерситет еетеринарног медицины та бютехнологт
iм. С.З. Гжицького
СУЧАСНИЙ СТАН ТА ПЕРСПЕКТИВИ ВИВЧЕННЯ ОХРАТОКСИН1В, ÏХ МЕТАБОЛ1ЗМУ ТА ПАТОГЕННО!' ДП НА ОРГАН1ЗМ ССАВЦ1В ТА ПТИЦ1
У статтi узагальнено та детально проаналiзоеанi лтературт дат, щодо еплиеу охратоксите на оргатзм ссаеще та птищ. Окреслено коло нееиечених питань та шляхи ïx розе 'язання
Ключоei слова: охратоксини, miœœei гриби, органи сечоеидшення, метаболiзм, нирки, балканська ендемiчна нефропатiя, патоморфологiя
Упродовж багатьох десятилт увагу мжробюлопв, токсиколопв, мшолопв, 6ioxiMiKiB, патоморфолопв та шших спещашспв, як гуманно1 так i ветеринарно1 медицини, привертають мшроскотчш гриби, яю е продуцентами антибютиюв, ферменив, токсинiв, факторiв росту рослин, органiчних кислот, в^амшв. Попри значну кiлькiсть корисних продукив, якi видiляють мiкроскопiчнi гриби, деяю вториннi низькомолекулярнi метаболiти плiсеневих грибiв, якi називають мiкотоксинами, володiють вираженим токсичним впливом та становлять значну небезпеку для здоров'я людей та тварин [2-4; 810; 39-40]. На сьогодш вiдомо бiля 250 видiв мiкроскопiчних грибiв, що здатш синтезувати понад 400 токсичних метаболтв. Мiкотоксини частiше всього синтезуются грибами вщд^ Fungi imperfecti, родiв Fusarium, Aspergillus, Myrothecium, Stachybotrys, Trichoderma, Trichothecium, Penicillium тощо [2-3; 89; 15].
В останш роки, завдяки значному поширенню та вираженому токсичному впливу на еукарютш органiзми, науковщ рiзних краш почали грунтовно дослщжувати охратоксини, якi синтезують мiкроскопiчнi гриби з родiв Aspergillus та Penicillium [1; 9; 11-12; 14-15]. Охратоксини являють собою групу структурно-спорiднених сполук - iзокумаринiв, зв'язаних пептидним зв'язком з L-феншалашном. До групи охратоксишв належать три види цього токсину: А, B i C. Найчастше, природшм забруднювачем кормiв е охратоксин А, основними продуцентами якого е Aspergillus ochraceus i Penicillium viridicatum. О^м охратоксину, цi гриби утворюють також цитринiн i щавлеву кислоту. Охратоксини В та С, в кормах виявляють рiдко та у надзвичайно мiзернiй кiлькостi. Здатнiсть синтезувати охратоксини виявлена також у А. sulphureus, A. sclerotium, A. illiaceus, A. melleus, A. ostianus, A. petrakii, P. purpurrescens, P. commune, P. palitans, P. cyclopium, P. variabile, P. verruculosum [2; 9; 14].
Оптимальною для росту Aspergillus ochraceus е температура 8-37 °С, а для токсиноутворення - 12-37 °С. У той же час оптимальш температурш рамки
© Данкович Р.С., 2010
54
для Penicillium viridicatum е нижчими: для росту - 0-31 °С, для синтезу токсишв - 5-24 °С. OKpeMi штами Penicillium viridicatum досить штенсивно синтезують охратоксини при температурi 5-10 °С, у зв'язку з цим масивне забруднення охратоксином виявляють у швшчних крашах - наприклад Канадi та на Скандинавському пiвостровi. Вiдносна доступна волога субрату (ате) для Aspergillus ochraceus становить 0,99, а для Penicillium viridicatum - 0,95-0,99. Ареал поширення грибiв-продуцентiв охратоксишв е досить широким. Охратоксини зустрiчаються як у зош тропiкiв, так i в крашах iз помiрним клiматом, а також у швшчних широтах. ïх найчастше виявляють у пшеницi, риа, житi , кукурудзi, вiвсi ячмеш, сорго, квасолi, горосi, кавових бобах тощо [ 1; 9; 48].
Охратоксин А - безколiрна кристалiчна речовина, яка слабко розчинна у вод^ помiрно розчинна в полярних оргашчних розчинниках (метанолi, хлороформi), а також у водному розчиш натрш гiдрокарбонату. В хiмiчно чистому виглядi охратоксин А дуже не стабшьний та дуже чутливий до дп свiтла та повiтря, проте у виглядi спиртового розчину може збершатись без змiн протягом тривалого часу. За хiмiчною структурою охратоксн А - це 5-хлорiзокумарин, зв'язаний пептидним зв'язком з L-феншаланшом. Молекулярна маса охратоксину А становить 403.81902. Натрiева сiль охратоксину А розчинна у водi; як кислота вона помiрно розчинна в полярних оргашчних розчинниках (наприклад, в хлороформi або метанол^. Охратоксин В - безколiрна кристалiчна речовина, що на вiдмiну вiд охратоксину А не мютить хлору (безхлорний аналог охратоксину А). Охратоксин В в 50 разiв менш токсичний нiж охратоксин А. Охратоксин С - це аморфна речовина, яка е етиловим ефiром охратоксину А. На вiдмiну вщ охратоксинiв А та В охраткосин С не виявлений у якостi природного забруднювача кормiв (видiлений з культури грибiв у лабораторних умовах). За токсичшстю цей токсин близький до охратоксину А. В ультрафюлетовому спектрi охратоксин А володiе зеленою флюоресценщею, охратоксин В - голубою, а охратоксин С -блщо-зеленою [2; 9; 14; 48].
Основним шляхом надходження охратоксишв в оргашзм тварин, як знаходяться у природних умовах, е алiментарний. Провiвши сво1 дослщження Galtier P., 1974 [25] встановив, що через 4 години шсля перорального введення охратоксину А найбшьшу кiлькiсть його виявивляться у стшщ шлунка. У тонкiй i товстш кишцi концентрацiя незмiнено охратоксину А була мiзерною. На основi цих даних зроблено висновок, що у мишей охратоксин А, потрапивши з кормом в оргашзм, всмоктуються в основному, в шлунку, а дещо менше в тонкiй та товстш кишщ [23; 25]. У товстш кишщ невелика кiлькiсть (13% вщ введено1 дози) були виявлеш у виглядi iзокумариновоï частини молекули (охратоксин а) [23; 26]. У детальшших дослiдженнях щодо всмоктування охратоксину А у щурiв встановлено, що мюцем максимального поглинаня токсину е проксимальний вiддiл голодноï кишки, звщки вiн безпосередньо потрапляе у ворону вену [36]. За низькоï концентраци охратоксину, не виключено, що невелика частина охратоксину потрапляе у лiмфатичну систему. Провiвши своï дослiди Kumagai S., Aibara K, 1982 [36] встановили, що шсля введення охратоксину А в просв^ iзольованоï голодноï кишки, його
55
концентращя у KpoBi зростала по Mipi зменшення його кшькост у npocBÍTÍ кишечника, у той же час piBeHb токсину у лiмфi змiнювався незначно. В експеримент на свинях встановлено, що охратоксин В всмоктуеться значно прше, нiж охратоксин А та набагато швидше гiдролiзуеться у травному канала Пiсля перорального введення охратоксину А у свиней, кролиюв та курчат всмоктуеться вщповщно 65,7, 55,6 та 40% введено'' дози [22]. У щурiв всмоктуеться 67,3% веденого, через рот, натще охратоксину А. У нагодованих тварин вiдзначалось суттеве зменшення його всмоктування у травному каналi та бiльш пiзне та нижче зростання рiвня охратоксину А у плазмi кровi. Слiд зазначити, що тсля всмоктування охратоксин А зв'язуеться з сироваточним альбумшом. Основними метабол^ами охратоксинiв А та В е продукти ïx гiдролiзу охратоксини а та в, яю утворюються за кислотного або ферментативного гiдролiзу: пiд дiею карбоксипептидази А та а^мотрипсину утворюеться охратоксин а (7-карбокси-5-хлор-3-4-дигщро-8-гщрокси-3-метилiзокумарин), а також вившьняеться L-фенiлаланiн та оптично активна лактонова кислота та iншi не щентифшоваш метаболiти. Охратоксини а та в е малотоксичними [9; 24; 40]. У печшщ рiзниx видiв тварин охратоксин А може зазнавати гщроксилювання за участ мiкросомниx монооксигеназ, зв'язаних з цитохромом Р-450, з утворенням (4К)-4-гщроксиохратоксину А та у значно меншш кiлькостi (4S)-4-гiдроксиоxратоксину А [2; 9; 24]. Слщ зазначити, що метаболiзм оxратоксинiв вивчений недостатньо. Деяю автори [9; 24], вказують на наявшсть значно'' кiлькостi неiдентифiкованиx метаболтв, що можуть володiти токсичними властивостями. У зв'язку з цим, вивчення метаболiзму охратоксшв е досить актуальним питанням та мае науково-практичне значення.
У щурiв пiсля перорального введення охратоксину А всередину максимальна концентращя його в кровi рееструвалась через 4 год [25; 46].. Згщно даних Galtier P., 1974 [25], який алiментарно вводив щурам 10 мг/кг охратоксину А, через 96 год. тсля початку експерименту у нирках було виявлено 0,3% вщ введено].', у печшщ - 0,9 %, у м'язовш тканиш - 0,6%. Також охратоксин А виявляють у головному мозку, легенях, жировш клiтковинi, лiмфоïднiй тканинi, мiокардi та великих судинах, клубовш та ободовш кишцi, органах статево'' системи [33; 46]. Chang F. та Chu F., 1977 [16] провiвши одноразове внутршньочеревне введення 1 мг охратоксину А для одного щура позначеного 14С по феншалашну, встановили, що у нирках через У год знаходилось незмшеного охратоксину А удвiчi бшьше нiж у печiнцi та складало 4-5% вiд введено'' дози. За допомогою iмуногiстоxiмiчного методу дослщження Lee S. et all., 1984 [37] показали, що охратоксин А, введений per os через 3 год локалiзуеться переважно в травному канал^ нирках, печшщ. Варто звернути увагу на те, що охратоксин А в нирках та печшщ свиней виявляють навт через 2 тижш (школи через 4 тижш) тсля припинення його введення [33]. У юз, через 6 год тсля перорального введення охратосину А у печшщ виявляють 1,5% охратоксину А, а у нирках - 0,5% [38].
Охратоксини та ïx метаболии виводяться, в основному, з сечею. В експеримент Chang F та Chu F., 1977 [16] встановили, що тсля одноразового внутршньочеревного введення охратоксину А за 24 год з сечею виводиться 50% незмшеного охратоксину А (10-20% - це продукт його гiдролiзу
56
охратоксин а), 13% охратоксину А виводиться з калом. Згщно даних, Suzuki S, Saton T., Yamazaci M., 1975 [46], у першi 6 год тсля перорального введення охратоксину А 33% останнього виявляеться у жовч1 Kumagai S. та Aibara K., 1982 [36] показали, що поряд з нирковою та печiнковою екскрецiею охратоксину А незначна юльюсть останнього видшяеться слизовою оболонкою кишечника. Згiдно даних Galtier P, 1979 [24] тсля внутршньовенного введення охратоксину А з сечею видшялось 55,6% охратоксину А (концентращя охратоксину а у ньому становила 17,2 %), а з калом - 32,1% (6,6% охратоксину а). У юз тсля одноразового перорального введення охратоксину А всередину протягом 7 дiб з сечею виводилось 54%, з калом - 38%, а з молоком - 6% вщ введено! дози [38].
Бiохiмiчнi ефекти, молекулярш та кл^инш мехашзми д^ охратоксинiв вивчеш недостатньо. В дослiдженнях in vitro встановлено, що охратоксини не взаемодшть з молекулами ДНК або РНК, проте активно зв'язуеться з бшками -альбумшами сироватки кровi, тромбшом, альдолазою, каталазою, карбоксипептидазою [23]. Встановлена прямопропорцшна залежнiсть мiж ступенем зв'язування охратоксинiв з альбумiнами сироватки та !х токсичнiстю. Вважаеться, що з'еднання з бiлками здiйснюеться за рахунок утворення гiдрофобних та iонних зв'язюв [24]. Однiею з можливих дшянок зв'язування охратоксину А можливо е фенольний гщроксид iзокумариновоi частини молекули токсинiв. Згiдно даних Galtier P., [22] 90% охратоксину А утворюе досить мщш зв'язки з альбумшами сироватки кровi велико! рогато! худоби, свиней та людини (у коней, курчат, та щурiв такi зв'язки не досить мщш). Ймовiрним е те, що штенсившсть зв'язування охратоксишв з сироваточними та тканинними бшками, а особливо ферментами, визначае швидюсть !х транспорту до органiв мшеней та вираженiсть !х бiологiчноi активности
За даними Purchase I., Theron J., 1968 [43] одноразове введення охратоксину А щурам в дозi 10 мг/кг на 6-10 день призводить до надмiрного нагромадження в печшщ глшогену. Пiд час введення щурам всередину 15 мг/кг охратоксину А в першi 4 год кшьюсть глжогену в печшщ зменшувалась, а протягом 5 дiб концентащя зазначеного полiсахариду вiдновлювалась до початкового рiвня. На вiдмiну вiд щурiв у курчат-бройлерiв, що отримували протягом трьох тижшв з кормом охратоксин А концентращя глжогену у печшщ зростала у 4 рази i структура печiнки нагадувала морфологiчну картину глкогенозу типу Х [32, 49]. Huff W. et all, 1979 [32] та Warren M., Hamilton P., 1980 [49] припускають, що причиною нагромадження в печшщ глжогену е пригшчення активностi ц-АМФ залежно! протеiнкiнази i, як наслiдок цього, недостатшсть фосфорилази.
Galtier P., 1975 [26] виявив, що пiд впливом охратоксину А вщбуваеться зниження вмюту в плазмi кровi фiбриногену та факторiв VII, II, V, X, i вказав на те, що таю змши лежать в основi розвитку геморагiчного синдрому за охратоксикозу. Згщно даних Berndt W. et all, 1984 [13] нефротоксична дiя охратоксину може бути пов'язана iз збiльшенням у нирках внутрiшньоклiтинного вмшту кальцiю.
Слiд зазначити, що встановленими на сьогодш iнгiбуючим впливом охратоксишв на синтез бшка та РНК, а також порушенням обмiну глжогену,
57
неможливо пояснити мехашзм токсично! ди та важке ураження оргашв-мшеней, зокрема нирок, за охратоксикозу. У зв'язку з цим необхщно розробляти новi науковi пщходи до вивчення патогенного впливу охратоксишв та вибiркового ураження ними оргашв сечовидiлення.
Характер клiнiчних симптомiв охратоксикозу залежить вiд дп токсину i певнiй дозi, тривалостi надходження, виду та в^ тварини. У хворих тварин, як правило розвиваеться полщипая, полiурiя, дiарея, зневоднення, зниження маси тша, тромбоцитопенiя, гiпокальцiемiя [33; 42]. У курей знижуеться яйценоснiсть або зменшуеться маса яець [Elling F., 1975]. У корiв одноразове введення охратоксину в дозi 13,3 мг/кг спричиняло припинення секреци молока [33]. Змши бiохiмiчних показникiв за гострого охратоксикозу характеризуются збiльшенням рiвня гемоглобiну, загального бiлка, креатинiну та азоту сечовини кровг Внаслiдок ураження нирок розвиваеться глюкозурiя, протеlнурiя, кетонурiя [42]. Варто звернути увагу на те, що згiдно даних Szczech G., Hood R., 1978 [45] актившсть ферменiв у сечi зростае до появи виражених структурних змiн у нирках. Провiвши детальнiше дослiдження, таю клшчш змiни можна використати у якост раннього дiагностичного тесту охратоксикозу.
У природшх умовах охратоксикоз найчастше трапляеться у свиней, курей, i^^^, качок та велико! рогато! худоби [2; 20-21; 32-33]. Слiд зазначити, що нефропатп свиней, спричиненi охратоксинами, у деяких кра!нах мають ендемiчний характер (у нирках хворих тварин, у таких випадках, виявляють охратоксин А в юлькост 2-68 мкг/кг) [20; 33]. Морфолопчш змiни в нирках у тварин характеризуются дистрофiчними змiнами епiтелiю проксимальних та дистальних звивистих канальцiв, iнтестицiальним фiброзом та палшозом ниркових клубочкiв. Окрiм ураження нирок, у свиней i собак, також спостер^аеться ураження печiнки, кишечника, селезшки, лiмфо!дно! тканини. Зокрема, за впливу масивних доз охратоксину А рееструються катаральнi та ерозивш гастроентерити, жирова дистрофiя та перипортальш накрози гепатоцитiв, множиннi некрози в лiмфатичних вузлах, тимусi та селезшщ [44]. Встановлено, що охратоксин А спричиняе виражену iмунодепресивну дiю у мишей та курчат. Окрiм цього, у курчат, яким згодовували охратокин А на рiвнi LD50, спостершаеться некроз нефротелiю та вiсцеральна подагра [39]. У морських свинок за охратоксикозу А, поряд з некротичними змшами нирок, печшки, шлунково-кишкового тракту, також спостер^аються деструктивнi змiни у скелетних м'язах [ 47].
Згщно даних Hayes et all, 1974 [28] охратоксин А володiе вираженими тератогенними властивостями. Вштршньочеревне введення охратоксину А мишам в дозi 5 мг/кг в iнтервалi з 7-12 добу ваптноси, спричиняло важкi ураження плодiв: екзенцефалiю, аномальний розвиток очей, морди, пальщв, хвоста тощо. Згщно дослщжень Applegren L.-E., Arora R., 1983 [ 12] охратоксин А проникае через плацентарний бар'ер уже на 9 день ваптность У хом'яюв, тсля внутрiшньочеревного введення охратоксину А в дозi 20 мг/кг спостер^али пренатальну смертнiсть, гiдроцефалiю, недорозвинешсть щелеп, вади серця [9].
О^м цього, охратоксин А володiе канцерогенними властивостями. Розвиток гепатом у райдужно! форел^ яка отримувала охратоксин А в юлькост
58
20 мкг/кг корму, а також стеркулову кислоту, спостертав Оо81ег К, 1972 [19]. У щурiв, в рацюш яких був охратоксин А, в концентраци 40 мг/кг протягом 45 дiб (у 18, з 19 дослщних тварин) розвивались пухлини нирок, а у 8 тварин -рееструвалась гепатоцелюлярна карцинома [9]. Незважаючи на зазначенi данi канцерогенний ефект охратоксишв вивчений недостатньо та потребуе подальшого грунтовного дослiдження.
Також наявш данi щодо мутагенно! активност охратоксинiв. Зокрема, описана iндукцiя хромосомних аберацiй в клiтинах кiсткового мозку мишей, яка була максимальною через 48 год тсля введення охратоксину А в дозi 50 мг/кг [9; 28]. Проте, вивчення мутагеност за даними теста Сймса, показало вщсутшсть прямого мутагенного впливу охратоксину А [41].
Л^ературш данi щодо впливу охратоксишв на здоров'я людей у лiтературi трапляються надзвичайно рщко. Певний поштовх дослiдженням у цьому напрямку пов'язаний iз з'ясуванням причини розвитку балкансько! ендемiчно! нефропати - важкого хрошчного захворювання, що супроводжуеться розвитком тубуло-iнтерстицiальних склеротичних змiн нирок та пухлин сечовивiдних шляхiв. На сьогодш iснують такi гiпотези щодо природи цього захворювання: хрошчно! штоксикаци важкими металами, дизбалансу мiкроелементiв, первинного амшощозу, мiкотоксикозу, iмунопатологiчних уражень нирок, впливу невщомих вiрусiв, дп арiстолохiево! кислоти, яка мiститься в кiрказановi ломосовидному (Лп81о1осЫа с1ешайй8), що як бур'ян широко поширений на Балканському пiвостровi [5-7; 9; 12; 17; 27; 29; 34-35]. Досить актуальним е припущення щодо провщно! ролi охратоксинiв в етюлоги балкансько! ендемiчно! нефропатi!. Непрямим пiдтвердженням цьому е збшьшення частоти захворювання людей у роки, з дощовим лiтом. О^м цього, у кровi 17% людей, яю проживають в ендемiчних щодо балкансько! нефропатi! районах, виявляють охраткосин А у 63% з них в концентраци 1-2 нг/мл [30].
Досить щкавими е даш К^И Р., 1977, 1983 [33; 35], який звернув увагу на подiбнiсть структурних та функцiональних змш у свиней, хворих охратоксикозом, з ураженнями оргашв сечовидiлення людей, з балканською ендемiчною нефропатiею. Проте, за даними бшьшост вчених, для пщтвердження етiологiчно! ролi охратоксинiв у rенезi цього захворювання, необхiдно провести широкомасштабш комплекснi експереминтальнi дослiдження, якi дозволять вщкинути цiлий ряд другорядних факторiв та визначити основнi чинники, яю спричиняють розвиток балкансько! нефропатi!. Таким чином, експериментальне дослiдження охратоксикозу тварин може допомогти знайти причину балкансько! ендемiчноl нефропати людей, а в майбутньому лжв^вати це важке, та практично невилжовне захворювання.
Отже, провiвши детальний аналiз лiтературних даних щодо метаболiзму, патогенезу та патоморфологi! охратоксикозу, слщ звернути увагу на цший ряд невивчених аспектiв впливу охратоксишв на оргашзм ссавцiв та птищ. У зв'язку з цим, глибоке та всебiчне експериментальне дослiдження впливу охратоксишв дозволить визначити основш мехашзми патогенно! дi! зазначених мiкотоксинiв, розробити ефективш методи лiкування та профшактики охратоксикозу.
Л1тература
59
1. Андршчук А. В. Мжобюта зерна ячменю, бюсинтез i бюлопчна дiя охратоксину А: Автореферат дис. кандидата ветеринарних наук: спец. 16.00.03 "Ветеринарна мiкробiологiя та вiрусологiя" / Анрiйчук А.В. - Одеса, 2008. - 18 с.
2.Гигиенические критерии состояния окружающей среды. Т. 11. -Микотоксины. - ВОЗ, Женева, 1982. - 146 с.
3.Котик А.М., Труфанова О.В., Труфанов О.В. Частота обнаружения Т-2 токсина, НТ-2 токсина, дезоксиниваленона, зеараленона и фумонизинов в различных кормових субстратах // Птахiвництво: М1жвщ. темат. наук. зб. 1П УААН. - Харюв, 2006. - Вип. 58. - С.556-562.
4.Коцюмбас Г.1. Морфо-функцюнальш змiни у головному мозку щурiв, поросят i курей за експериментального Т-2 токсикозу та впливу розчишв натрiю гiпохлориту: Автореферат дисертацi! на здобуття наукового ступеня доктора ветеринарних наук: спец. 16.00.02 "Патолопя, онколопя та морфологiя тварин" / Коцюмбас Г.1. - Бiла Церква, 2008. - 40 с.
5. Клиническая нефрология /под ред. Е.М. Тареева. - т. 2, М., 1983. - 364 с.
6.Маждраков Г., Попов Н. Болезни почек. - София. - 1976. - 856 с.
7.Маринкович Д.; Светисанин С. Популяционно-генетическое исследование балканской эндемической нефропатии в Сербии // Генетика. -2007. - Т.43, N 8. - С. 1134-1138.
8.Микотоксикозы животных (этиология, диагностика, лечение, профилактика) // Под ред. проф. Иванова А. В. - М: Колос, 2008. - 131 с.
9.Тутельян В.А., Кравченко Л.В. Микотоксины. - М., Медицина, 1985. -
320 с.
10. Щебентовська О. М. Морфофункцюнальний стан оргашв iмунноl системи щурiв i курей при застосуванш розчину натрш гшохлориту на rai Т-2 токсикозу: автореферат дисертаци на здобуття наукового ступеня кандидата ветеринарних наук: спец. 16.00.02-патолопя, онколопя i морфолопя тварин / Щебентовська О. М. - Бша Церква : БНАУ, 2008. - 23 с.
11. Amezquetaa S., Gonzalez-Penasa E., Murillo-Arbizub M. et all. Ochratoxin A decontamination: A review // Food Control. - 2009. - Volume 20, Issue 4, April. - P.326-333.
12. Applegren L.-E., Arora R. Distribution of 14C-labelled ochratoxin a in pregnant mice // Food chem. Toxicol. - 1983. - Vol. 21. - P. 563-568
13. Berndt W., Hayesb A., Baggettb J. Effects of fungal toxins on renal slice calcium balance // Toxicology and Applied Pharmacology. - 1984. - 74, Issue 1, 15.- P. 78-85
14. Cabanes F. J., Bragulat M. R. Castella G. Ochratoxin A Producing Species in the Genus Penicillium // Toxins. - 2010. - 2(5). - P. 1111-1120.
15. Cigic I., Prosen H. An Overview of Conventional and Emerging Analytical Methods for the Determination of Mycotoxins // Int J Mol Sci. - 2009. -January; 10(1). - P. 62-115.
16. Chang F., Chu F. The fate of ochratoxin A in rats // Food Cosmet. Toxicol. - 1977. - 15. - P. 199-204.
17. Chernozemski I., Stoyanov I, Petkova-Bocharova T. Geographic correlation between the occurrence of endemic nephropathy and urinary tract tumours in Vratza district, Bulgaria // Int. J. Cancer. - 1977. - 19. P. 1-11.
60
18. Chu F. Interaction of ochtatoxin A with bovine serum albuminum // Arch. Biochem. Biophys. - 1971. - 147. - P. 359-366.
19. Doster R., Sinnhuber R., Wales J. Acute intraperitonel toxicity of ochratoxins A and B in rainbow trout // Food cosmet. Toxicol. - 1972. - P. 85-92.
20. Elling F., Moller T. Mycotoxis nephropathy in pigs . - Bull. World Health Organ. - 1973. - 49. - P. 411-418.
21. Elling F., Hald B, Jacobsen D. Spontaneosus toxis nephropathy in poulthry assotieated this ochratoxin A // Acta path. Microbial. - 1975 - 83. - P. 739741.
22. Galtieri P., Alvineriea M., Charpenteaub L. The pharmacokinetic profiles of ochratoxin A in pigs, rabbits and chickens // .. Food and Cosmetics Toxicology. -1981. - 19. - P. 735 - 738.
23. Gal tier P., Alvinerie M. In vitro transformation of ochratoxin A by animal microbial floras // Ann. Rech. vet. - 1976. - 7. - P. 91-98.
24. Galtier P. Conversion of ochratoxin C into ochratoxin A in vivo // Drug Metab Dispos . - 1979. - 11 - P. 429-434
25. Galtier P. Devenir de l'ochratoxine A dans l'organisme animal. Distribution tissulaire et elimination chez le rat. Distribution tissulaire et elimination ches le rat // Ann. Rech. Vet. - 1974. - 5. - P. 311-318.
26. Galtier P. Metabolism et mode d'action d'ochratoxine A // Les Mycotoxines. - 1975. - pp. 68-78.
27. Grollman AP, Shibutani S, Moriya M, et al. Aristolochic acid and the etiology of endemic (Balkan) nephropathy // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2007. -104 (29). - P. 12129-34.
28. Hayes A., Hood R., Lee H. Teratogenic effects of ochratoxin A in mice // Teratology. - 1974. - 9. - P. 93-98.
29. Hrabar A., Suyaga K., Borcic B. Morbidity and mortality from endemic nephropathy in the village of Kaniza // Arh. hig. rada. - 1976. - 27. - P. 137-145.
30. Hult K., Gatenbech S. A spectrophotometric procedure using carboxypepdidase A, for the quantitave measurement of ochratoxin A // J. Assoc. anal. chem. - 1976. - 59. - P. 128-129.
31. Hult K., Teiling A., Gatenbech S. Degradation of ochratoxin A by a ruminant // Appl. environ. microbiol. - 1976. - 32. - P. 443-444.
32. Huff, W. E., J. A. Doerr, and P. B. Hamilton, Decreased glycogen mobilization during ochratoxicosis in broiler chickens // Appl. Environ. icrobiol. -1979. - 37. - P. 122-126.
33. Krogh P., Elling F. Mycotoxis nephropathy // Vet. Sci Commun. -1977. - 1. - P.51-63.
34. Krogh P., Hald B., Plestina R. Balkan (endemic) nephropathy and foodborne ochratoxin A // Preliminary results of the survey of foodtuffs. - Acta path. Microbial. Scand. Sect. B. - 1977. - 84. - P. 215-221.
35. Krogh P. Current research in endemic (Balcan) nephropathy. - Nis, 1983. - P. 11-14.
36. Kumagai S., Aibara K. Intestinal absorption and secretion of ochratoxin A in the rat // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 1982. - 64. - P. 94-102.
61
37. Lee S., Beery J., Chu F. Immunohistochemical fate of ochratoxin A in mice // Toxicol Appl Pharmacol. - 1984. - 72. P. 218-227.
38. Nip J. Chu F. Fate of ochratoxin a in goats // Journal of Environmental Science and Health, Part B, Volume 14, Issue 3 1979 , pages 319 - 333
39. Pechkam J., Doupnik B., Jones O. Acute toxicity of ochratoxins A and B in chicks // Appl. Microbial. - 1971. - 21. - 492-494.
40. Pitout M. The hydrolysis of ochratoxin A by some proteolytic enzymes // Biochem. Pharmacol // 1969. - P. 485-491.
41. Prior M., Sisodia C., O'Neil J. Acute oral ochratoxicosis in day-old white leghorns, turkeys and japanese quail // Poult. Sci. - 1976. - 55. - P. 786-790.
42. Ribelin W., Fukushima K., Still P. The toxicity of ochratoxin to ruminants // Cann. J. Comp. medd. - 1978. - 42. - P. 172-176.
43. Purchase I., Theron D. The acute toxicity of ochratoxin A to rats // Food cosmed. Toxicol. - 1968. - 6. - P. 479-483.
44. Szczech G., Carlton W., Tuite J. Ochratoxin A toxicosis in swine // Vet. Pathol. - 1973. - 10. - P. 347-364.
45. Szczech G., Hood R. Animal model of human disease: alimentary toxic aleukia, fetal brain necrosis, and renal tubular necrosis // Am J Pathol. - 1978. - June 91(3). - P. 689-692.
46. Suzuki S, Saton T., Yamazaci M. Effect of ochratoxin A on carbohydrate metabolism it rat liver // Toxicol. appl. Pharmacol. - 1975. - 32. - P. 116-122.
47. Thacker H. Citrini and ochratoxin A mycotoxicosis in guinea pigs // Lafayette, Indiana, Purdue University. - 1976. - 45 p.
48. Van der Merwe K., Steyn, P.; Fourie, L. Mycotoxins. Part II. The constitution of ochratoxin A, B, and C, metabolites of Aspergillus ochraceus // Wilh. J. Chem. Soc. - 1965. - P. 7083-7088.
49. Warren M., Hamilton P. Inhibition of the glycogen phosphorylase system during ochratoxicosis in chickens // Appl Environ Microbiol. - 1980. - September; 40(3). - P. 523-525.
Summary Dankovych R.
CURRENT STATE AND PROSPECTS OF OCHRATOXIN STUDY, THEIR METABOLISM AND PATHOGENIC EFFECTS ON MAMMALS AND BIRDS
In the article summarized and analyzed in detail the literary data on the impact of Ochratoxin on the body of mammals and birds. Outlines the range of unexplored issues and solutions
Cmammx nadiumna do peda^i'i 16.09.2010
62
