CC BY
67
С.М. Черенько, О.А. Товкай, Л.В. Щекатурова, О.Е. Третяк
СУБКЛ1Н1ЧНИЙ СИНДРОМ КУШ1НГА ТА ЙОГО ЗНАЧЕННЯ В ЕНДОКРИНОЛОГП ТА Х1РУРГП НАДНИРКОВИХ ЗАЛОЗ
Украгнський науково-практичний центр ендокринног xipypeii, трансплантацп ендокринних оргатв i тканин МОЗ Украгни, Кигв
ВСТУП
Клштно виражений синдром Кушшга як прояв тривалоТ дм значного надлишку глюкокортико'^в е тяжким системним захворюванням i3 високим ризи-ком тяжких ускладнень i смертi та таким, що зазви-чай дiarностyеться на n^G^i типових фенотипових проявiв. На вщмшу вiд класичного симптомоком-плексу, викликаного значною riперкортизолемiею (був описаний детально Харвеем Kyшiнrом понад 100 ромв тому), клiнiчнi прояви помiрноrо надлишку глюкокортико'Тфв е часом майже непом^ними, маскуються iншими поширеними захворюваннями (метaболiчний синдром, цукровий дiaбет, ппер-тонiчнa хвороба, ожирiння, остеопороз) i вимага-ють ретельноrо клiнiко-лaборaторноrо пошуку та пщтвердження [1-6].
Кортизол - один з основних i найактившших стероТдних rормонiв, якi виробляються кл^инами кори надниркових залоз (НЗ), - дiе через спе-цифiчний рецептор на безлiч тканин i оргаыв-мiшеней, що пояснюе розма'Тття проявiв хронiчноrо надлишку цього гормону у виrлядi специфiчних змiн i симптомiв, наведених у тaблицi 1 [3].
Деяк ознаки (i надто сукупнкть ознак) синдрому Kyшiнra е ушкальними - це червонувато-фiолетовi стрП', повнокров'я обличчя, проксимальна м'язова слабккть, витончення шкiри й остеопороз [1-3].
Вщсутнкть поеднання найбтьш характерних ознак вказаного симптомокомплексу або 'х iзо-льовaнi прояви значно ускладнюють дiarностикy, вiдстрочyють встановлення правильного дiarнозy на роки, знижують шанси хворого на цтковите одужання, збтьшують ризики летальних результат, iнсyлiнорезистентностi та цукрового дiaбетy, шсуль^в та iнфaрктiв [1, 4].
1снуе декiлькa спорiднених термiнiв, якi опису-ють стан помiрно''' пперкортизолемп: субкл^чний, передклiнiчний, прихований, стертий, м'який синдром Кушшга, проте всi вони вщображають стан неповних або малих проявiв захворювання за наявного лабораторного надлишку глюкокор-
тико'фв. Це може бути початковою стaдiею роз-витку «великого» синдрому Кушшга або тривалим малопом^ним i незагрозливим станом без прогресс у чaсi [4, 5].
Кл^чна межа мiж прихованим i легким (м'яким, стертим) симптомокомплексом Кушшга е досить вщносною, натомкть цi два стани можуть бути охарактеризованими набором доволi специфiчних показниюв рiзних кaтеrорiй. Tиповi поеднання ознак субкл^чного та легкого синдрому Кушшга [4] наведено у таблиц 2.
Який же дiйсний масштаб проблеми, що роз-глядаеться?
Kлiнiчно явн вaрiaнти хвороби та синдрому Кушшга е рщккними ендокринними захворюваннями. £вропейськ попyляцiйнi дослiдження повiдомляють про частоту захворюваносп в два-
Таблиця 1
Специф1чш клМчш симптоми синдрому KyrniHra
Ознаки/симптоми Частота,%
Дорсоцервiкaльне ожирiння («горб буйвола») 97
Округлить обличчя 89
Aртерiaльнa riпертензiя 76
Витончення шюри / гематоми без видимих травм 75
Цукровий дiaбет або порушення толерантносл до вyrлеводiв 70
Гонадотропна дисфунк^я 69
М'язова слaбкiсть 68
Гiрсyтизм/aкне 56
Депресiя 55
Остеопороз 40
Набряки 15
Полiдипсiя/полiyрiя 10
Грибковi захворювання 8
Таблиця2
Типов! поеднання ознак субклМчного та легкого синдрому Кушшга [4]
Ознака Субкл¡н¡чний синдром Кушшга Легкий (стертий) синдром Кушшга
Стать Незначна перевага жшок Значна перевага жшок
Вт на момент д¡aгностувaння Зазвичай >50 рокт Зазвичай <50 рокт
Особливосл виявлення Випадкове виявлення Paд¡олог¡чн¡ дaн¡ часто стають причиною подальших лабораторних тест¡в Зазвичай виявляють на п¡дстaв¡ клштноТ пщозри Ендокринолопчш тести е п¡дстaвою для ввуалва^йно''' д¡aгностики
Причина хвороби Зазвичай - аденома НЗ Зазвичай - аденома ппофва
Один або бтьше компонента Один або бтьше компонента метаболтного
метаболтного синдрому синдрому
Наявшсть неспецифтних компонента Один або бтьше специфтних ознак синдрому Кушшга (часпше деяка округлить Кушшг-синдрому (зазвичай вщ м^мального обличчя) до легкого ступеня)
Клштна матфестацт
Порушена в¡дпов¡дь на ДМП Порушена в^ов^ь на ДМП
Б¡ох¡м¡чн¡ ВКС зазвичай у норм¡ ВКС зазвичай в норм¡ або злегка пщвищений
прояви ОКС зазвичай у норм¡ ОКС зазвичай пщвищений
АГТГзазвичай низький АГТГ може бути рвним
Переб1г хвороби
Зазвичай зрщка та повтьно прогресуе в явний синдром Кушшга Ппокортицизм може розвинутися пкля видалення пухлини НЗ
Зазвичай неухильно прогресуе в явний синдром Кушшга Ппокортицизм розвиваеться завжди шсля видалення пухлини
Примтка: ДМП - дексаметазоновая проба; ВКС - в'льний кортизол добово!сечг, ОКС - кортизол слини оп1вноч1; АКТГ- адрено-кортикотропний гормон сироватки.
три випадки на 1 мтьйон жителт у р1к ¡ поширенкть 1,2-5,5 на 100 000 популяци [4, 5]. Жшки хворать часпше, ыж чоловки, в1к пащентш ¡з вперше встановленим д^гнозом - вщ 20 до 40 рокт, д¡агностика часто запвнта ¡ зд¡йснюеться через 2-5 рокт в¡д моменту ма^фес^и.
Водночас на патогенетично рвномаыты при-хован¡ або субклштш форми синдрому Куш¡нга може припадати у десятки разт бтьша к¡льк¡сть пац¡ент¡в (за р¡зними даними вщ 0,1 до 2% населен-ня). До цього сл¡д додати щонайменше 1% популяцп, кому призначаеться приймання стерощних гормо-н¡в у рвних л¡карських формах ¡з лТкувальною метою ¡ в кого може розвинутися екзогенний синдром Кушшга, а також стани, ¡меноваш псевдо-Кушшг-синдромом, пов'язан¡ з¡ скороминущою функцюнальною активац¡ею кори НЗ або знижен-ням метабол¡зму стерощних гормон¡в (хронтний стрес, перевтома, алкогол¡зм, ожир¡ння, депрест та ¡нш¡ псих¡чн¡ розлади, у тому числТ анорекс¡я, погано контрольований цукровий д^бет тощо). Фи з¡олог¡чним станом, пов'язаним ¡з пщвищеним р¡внем кортизолу за в¡дсутност¡ синдрому Кушшга, е ваптнкть [1-3, 6].
Найбтьш загрозливими та схильними до про-гресування патогенетичними формами синдрому Кушшга е класичн його вар^нти:
1) г¡поф¡зарний (пов'язаний ¡з розвитком кортикотропш-секретуючоТ пухлини г¡поф¡за), або власне хвороба Кушшга, що складае щонайменше 80% уах випадкт захворювання;
2) наднирковий синдром Кушшга (зумовлений автономною, тобто незалежною вщ стимулюючо' дм кортикотроп¡ну, г¡персекрец¡ею кортизолу НЗ внаслщок 'х пухлинного ураження або пперплазп), що охоплюе 15-20% випадк¡в;
3) АКТГ-ектопТчний синдром Куш¡нга (викли-каеться позаппофварною нейроендокринною пух-линою, яка синтезуе адренокортикотропний гормон або кортиколТберин). Цей р¡дк¡сний стан, зумовлений пперкортизолемкю, становить менше в¡д 1% вах випaдк¡в.
В¡дпов¡дно до зазначених вище причин ппер-кортизолеми розгортаеться Т сценaр¡й ма^фес^и синдрому Кушшга: за повтьно зростаючих пухлин НЗ ¡ г¡поф¡зa в¡н може тривати роками ¡ нaв¡ть десятил¡ттями, а за АКТГ-ектоптного синдрому зазвичай прогресуе бурхливо, призводячи за к¡лькa
мкяфв дo зaгpoзливиx для життя пopyшeнь мeтaбoлiзмy й ycклaднeнь, тaкиx як гiпoкaлieмiя, iнфeкцiйнi зaxвopювaння, TeMopam^ пpoцecи, «п-cиc [2, З, б].
Oтжe, oбгoвopюючи пpoблeмy пpиxoвaнoï гiпepкopтизoлeмiï тa шляxи ïï виpiшeння, cлiд видiляти двa ocнoвнi нaпpямки дiaгнocтики:
1) yci випaдки виявлeння iнцидeнтaлoм HЗ (aбo пaцieнти з пoчaткoвими гopмoнaльнo нeaктивними yтвopeннями HЗ, якi вжe пepeбyвaють пiд mocre-peжeнням), a тaкoж випaдкoвo виявлeнi aдeнoми гiпoфiзa;
2 ) пaцieнти, якi зa cyкyпнicтю cвo'''x нecпeцифiч-ниx cимптoмiв мoжyть зaнeпoкo'''ти лiкapiв cтocoвнo мoжливoгo пpиxoвaнoгo cиндpoмy Kyшiнгa як пep-шoпpичини ïx xвopoбливoгo cтaнy (oжиpiння, цук-poвий дiaбeт, ocтeoпopoз, пepeлoми, apтepiaльнa гiпepтeнзiя, «ильн^ть дo iнфeкцiй тoщo).
Iмoвipнicть випaдкoвoгo виявлeння пyxлини HЗ зpocтae з в^м. Зa дaними кoмп'ютepнo''' тoмoгpaфi''' тa aвтoпci''' вoнa cтaнoвить y cepeдньoмy 4% cepeд дopocлиx пaцieнтiв (y мoлoдиx - вiд 1%, y лiтнix людeй - дo 1G%). Чacткa пyxлин, щo cyпpoвoд-жyютьcя гiпepceкpeцieю кopтизoлy, cepeд тaкиx iнцидeнтaлoм cтaнoвить вiд 1G% дo 41% зa дaними piзниx aвтopiв i зaлeжнo вiд cyвopo вибpaниx кpитepi'''в гopмoнaльнo''' aктивнocтi. Oбoв'язкoвим eлeмeнтoм лaбopaтopнo''' дiaгнocтики e нe лишe пiдтвepджeння нaдмipнo''' ceкpeцi''' кopтизoлy кopoю HЗ, aлe й дoкaз aвтoнoмнocтi ^eï ceкpeцi''' (тoбтo нeзaлeжнocтi вщ cтимyлюючo''' дм кopтикoтpoпiнy), щo пiдтвepджyeтьcя низьким aбo нижньo-нopмaль-ним piвнeм AKTГ y кpoвi paнкoвими гoдинaми. Cтyпiнь ^eï aвтoнoмнocтi бyвae piзним, тoмy мoжнa cпocтepiгaти як cyпpecoвaний, тaк i нopмaльний piвeнь AKTL Пiдвищeнa aбo вepxньo-нopмaльнa кoнцeнтpaцiя кopтикoтpoпiнy cвiдчить пpo виcoкy ймoвipнicть aдeнoми гiпoфiзa тa xвopoби Kyшiнгa. Piзкo пiдвищeний (y 2-5 i бiльшe paзiв) - cвiдчить бiльшe нa кopиcть AKTГ-eктoпiчнoгo cиндpoмy Kyшiнгa. Пpичoмy зpiдкa cпocтepiгaeтьcя знижeння piвня AK^ y вiдпoвiдь нa мaлy aбo вeликy дeкcaмe-тaзoнoвy пpoбy чepeз piзкe пopyшeння мexaнiзмy звopoтнoгo зв'язку в peцeптopнoмy aпapaтi e^o-пiчнoï нeйpoeндoкpиннo''' пyxлини [З].
Ha кopиcть aктyaльнocтi пpoблeми пpиxoвaнoгo пepeбiгy вapiaнтiв гiпoфiзapнoгo cиндpoмy Kyшiнгa (aбo xвopoби Kyшiнгa) cвiдчaть дaнi пpo виявлeння мiкpoaдeнoм гiпoфiзa y 8% ocí6, якi зa дaними aвтoпci''' пoмepли вiд piзниx пpичин, 1G% виявлeння мiкpoaдeнoм гiпoфiзa зa дaними MPT, a тaкoж дocлiджeння, якi œ^a^ пpo 1,5% ймoвipнocтi
виявлeння xвopoби Kyшiнгa y пaцieнтiв iз мeтa-бoлiчним cиндpoмoм [4-5].
Haйбiльш пильну yвaгy дocлiдникiв чacтoти cyбклiнiчнoгo cиндpoмy Kyшiнгa пpивepтae пoпy-ляцiя xвopиx нa дiaбeт й ocтeoпopoз.
Учeними tepa''^ пpoвeдeнo дocлiджeння, якe пoкaзaлo дocить виcoкy пoшиpeнicть cyбклiнiчнoгo cиндpoмy Kyшiнгa (З,З%) cepeд пaцieнтiв з oжиpiнням i пoгaнo кoнтpoльoвaним цyкpoвим дiaбeтoм.
Гpyпa фpaнцyзькиx вчeниx пpoвeлa дocлiджeн-ня oцiнки пoшиpeнocтi cyбклiнiчнoгo cиндpoмy Kyшiнгa cepeд пaцieнтiв iз нaдмipнoю мacoю тiлa тa цyкpoвим дiaбeтoм 2-гo типу. Дocлiджeння вклю-чaлo 2GG гocпiтaльниx xвopиx iз пoгaним мeтa-бoлiчним кoнтpoлeм, ^e^ мacи тiлa (IMT) пepe-вищyвaв 25 кг/м2, piвeнь HbA1c - 8%. Пepшим cкpинiнгoвим кpoкoм c^o пpoвeдeння нiчнo''' дeкcaмeтaзoнoвo''' пpoби з нижньoю мeжeю piвня кopтизoлy 1,8 мкг/дл. З ниx y 148 пaцieнтiв piвeнь кopтизy cтaнoвив мeншe вiд 1,8 мкг/дл, a y 52 пaцieнтiв пepeвищив 1,8 мкг/дл. П'ятьox пaцieнтiв бyлo виключeнo з дocлiджeння, i для пoдaльшoгo aнaлiзy бyлo вiдiбpaнo 47 пaцieнтiв, для якиx дpy-гим eтaпoм бyлo визнaчeння piвня кopтизoлy y кpo-вi oпiвнoчi, циpкaдiaннoгo pитмy кopтизoлy, piвня AKT^ дoбoвий aнaлiз ceчi нa кopтизoл i нiчнa дeк-caмeтaзoнoвa пpoбa. Tpeтiм кpoкoм бyлa тoпiчнa дiaгнocтикa. Зa peзyльтaтaми дpyгoгo eтaпy oбcтe-жeння y 3G пaцieнтiв дiaгнoз cиндpoмy Kyшiнгa нe пiдтвepдивcя, y 17 пaцieнтiв мaли мicцe вiдxилeння xoчa б в oднoмy з пepepaxoвaниx вищe дocлiджeнь. У 14 з ниx пpoвeдeнo вiзyaлiзaцiйнi дocлiджeння, якi вcтaнoвили нaявнicть aдeнoми HЗ y 8 пaцieнтiв (y тpьox змiни в HЗ нe виявлeнo). Щe y З пaцieнтiв виявили aдeнoмy гiпoфiзa. Oтжe, нaвiть якщo бpaти дo yвaги лишe пiдтвepджeний пyxлинний Гeнeз гiпepкopтизoлeмi''', дiaгнoз cyбклiнiчнoгo cиндpoмy ^шш^ бyлo вcтaнoвлeнo в 11 пaцieнтiв (5,5%) i щe y З пaцieнтiв (1,5%) дiaгнocтoвaнo гiпoфiзapнy xвopoбy Kyшiнгa.
Дocлiджeння, щo пpoвoдилocя cepeд xвopиx з ocтeoпopoзoм, включaлo 219 aмбyлaтopниx пaцieн-тiв з ocтeoпopoзoм бeз клiнiчниx пpoявiв mep-кoтицизмy. Bciм пaцieнтaм двiчi пpoвoдилacя нiчнa дeкcaмeтaзoнoвa пpoбa. Cyбклiнiчний гiпepкopти-цизм виявлeнo y 4,8% випaдкiв. Чacтoтa cyбклiнiч-нoгo гiпepкoтицизмy y пaцieнтiв з ocтeoпopoзoм тяжкoгo cтyпeня тa пepeлoмaми в aнaмнeзi cклaлa 1G,8% [5].
Дeякi aвтopи ввaжaють cкpинiнг нa mep-кopтицизм oбoв'язкoвим для вcix пaцieнтiв iз
мiнiмaльнoю клiнiчнoю пiдoзpoю. Boднoчac e aвтopи, якi пpoпoнyють oбмeжити пoпyляцiйнi дocлiджeння лишe пaцieнтaми з дoвeдeниx гpyп pизикy y зв'язку з витогаю чacтoтoю xибнo пoзи-тивниx тecтiв.
Мeтa poбoти - дocлiдити зa дaними лiтepaтypи тa влacниx клiнiчниx cпocтepeжeнь чacтoтy вияв-лeння cyбклiнiчнoгo cиндpoмy Kyшiнгa cepeд oкpeмиx кaтeгopiй пaцieнтiв eндoкpинoлoгiчнoгo пpoфiлю тa xвopиx iз пyxлинaми HЗ, визнaчити нaйбiльш дoцiльнi лaбopaтopнi дiaгнocтичнi кpитepiï.
МАТЕР1АЛ I МЕТОДИ
Hapaзi ocнoвним дiaгнocтичним тecтoм вияв-лeння aвтoнoмнoï гiпepceкpeцiï кopтизoлy e нiчний дeкcaмeтaзoнoвий тecт з 1 мг дeкcaмeтaзoнy, щo пpизнaчaeтьcя пepopaльнo o 23-GG, i вимipювaнням кopтизoлy cиpoвaтки o 9-GG нacтyпнoгo paнкy. Збiльшeння дoзи дeкcaмeтaзoнy дo 2 мг i 4 мг нe пoкaзaлo пiдвищeння дiaгнocтичнoï тoчнocтi тecтy. Пopoгoвe знaчeння piвня кopтизoлy, якe cвiдчить нa кopиcть гiпepкopтизoлeмiï, пepeглядaлocя ocтaннiми 1G poкaми y бiк знижeння - вщ 5 мкг/дл дo 3 мкг/дл i дo 1,8 мкг/дл ^T^o з ocтaннiми peкoмeндaцiями Aмepикaнcькoгo тoвapиcтвa eндoкpинoлoгiв [1]). Cлiд зaзнaчити, щo peзyльтaти, якi пepeвищyють 5 мкг/дл, зaвжди пiдтвepджyють дiaгнoз, знaчeння, мeншi зa 1,8 мкг/дл, зaвжди виключaють йoгo. Пpoмiжнi знaчeння cyпpoвoд-жyютьcя бiльшoю aбo мeншoю ймoвipнicтю пoмил-ки. Taкe пocилeння кpитepiю, щo збiльшye чyтливicть тecтy, вiдпoвiднo знижye йoгo cпeцифiчнicть, тoбтo вeдe дo мoжливoгo збiльшeння xибнo пoзитивниx peзyльтaтiв (дo 15%), пpoтe дoзвoляe нe пpoпycтити нeпoмiчeними пpaктичнo вci випaдки cyбклiнiчнoгo cиндpoмy Kyшiнгa. Taк, зa yмoв викopиcтaння y нiчнoмy дeкcaмeтaзoнoвoмy тecтi нaйжopcткiшoгo пopoгoвoгo piвня в 5 мкг/дл нa пpaктицi будуть oтpимaнi «нopмaльнi» peзyльтaти для 75% aвтo-нoмниx гiпepceкpeтyючиx кopтизoл aдeнoм HЗ, тоб-тo 3/4 пaцieнтiв yтpaтять мoжливicть вчacнo зa-пoбiгти пpoгpecyвaнню cимптoмaтики cиндpoмy Kyшiнгa тa йoгo ycклaднeнь.
Bpaxoвyючи циклiчний i нepiвнoмipний xapa^ тep ceкpeцiï кopтизoлy HЗ тa ïx пyxлинaми, бaгaтo xтo з aвтopiв peкoмeндyють пpoвeдeння пoвтopниx i дoдaткoвиx тecтiв, a дiaгнoз cтaвити нa пiдcтaвi двox i бiльшe пoзитивниx peзyльтaтiв. Дo чиcлa дoдaткoвиx лaбopaтopниx aнaлiзiв вiднocять визнa-чeння piвня вiльнoгo кopтизoлy в дoбoвiй ceчi, дocлiджeння дoбoвoгo pитмy ceкpeцiï кopтизoлy в
кpoвi (cepiйнe визнaчeння кopтизoлy cиpoвaтки пpoтягoм дoби), дocлiджeння кopтизoлy кpoвi oпiвнoчi, дocлiджeння кopтизoлy в cлинi внoчi (в Укpaïнi лишe poзпoчaтo впpoвaджeння мeтoдики), дocлiджeння мeтaбoлiтiв кopтизoлy в кpoвi тa ceчi (зacтapiлий мeтoд), внyтpiшньoвeнний тecт iз 4 мг дeкcaмeтaзoнy (видaeтьcя бiльш жopcтким i тpyдoмicтким) i зacтocoвyвaнy чacтiшe iншиx мaлy дeкcaмeтaзoнoвy пpoбy з 2 мг дeкcaмeтaзoнy зa 48 годин.
Haйiнфopмaтивнiший мeтoд y випaдкy cyб-клiнiчнoгo cиндpoмy Kyшiнгa, яким ввaжaeтьcя мeтoд визнaчeння вiльнoгo кopтизoлy в дoбoвiй ceчi, мaлo зacтocoвyeтьcя чepeз низьку чyтливicть. Зa дaними A. Tabarin [5], лишe 15% гiпepceкpeтyю-чиx aдeнoм кopи HЗ дeмoнcтpyвaтимyть пiдвищeння piвня кopтизoлy в дoбoвiй ceчi.
Бaгaтo aвтopiв зaкликaють дo oбepeжнoï iнтepпpeтaцiï peзyльтaтiв eдинoгo тecтy нa гiпepкopтизoлeмiю. Цe пoв'язaнo як iз вapiaтивнicтю ceкpeцiï гopмoнy здopoвими HЗ, тaк i з мoжливicтю eвoлюцiï в cинтeзi кopтизoлy в oбcтeжyвaниx пaцieнтiв.
Taк, зa peзyльтaтaми дocлiджeння фpaнцyзьки-ми вчeними, y фут з 51 нeoпepoвaнoгo пaцieнтa з iнцидeнтaлoмoю HЗ щopiчний кoнтpoль пpoтягoм 4 poкiв пoкaзaв, щo гiпepceкpeтyючi пyxлини HЗ пpoдoвжyвaли фyнкцioнyвaти нaдмipнo, близькo 2G% cпoчaткy фyнкцioнaльнo нeaктивниx пyxлин нaбyвaли pиc cyбклiнiчнoгo cиндpoмy Kyшiнгa, a 2G% збepiгaли пpoмiжний cтaн, кoливaючиcь вiд нeaктивниx дo кopтизoл-ceкpeтyючиx [5].
Ми вiддaвaли пepeвaгy нiчнoмy дeкcaмeтaзo-нoвoмy тecтy нa кopтизoл, дoпoвнюючи йoгo y бiльшocтi пaцieнтiв aнaлiзoм нa кopтизoл y дoбoвiй ceчi. Уciм xвopим визнaчaли AKTr cиpoвaтки o 8.GG-9.GG, a для чacтки пaцieнтiв пpoтягoм ocra^ ньoгo poкy - кopтизoл cлини oпiвнoчi [1, 8].
Зa пepioд з 1995 пo 2G13 pp. y xipypгiчнiй клiнiцi Укpaïнcькoгo нayкoвo-пpaктичнoгo цeнтpy eндo-кpиннoï xipyprïï, тpaнcплaнтaцiï eндoкpинниx opгaнiв i т^нин МОЗ Укpaïни бyлo пpooпepoвaнo 824 xвopиx iз пaтoлoгieю HЗ. 614 (74%) oпepaцiï бyлo викoнaнo зa дoпoмoгoю лaпapocкoпiчнoï (eндocкoпiчнoï) тexнiки (пoчинaючи з кiнця 2GG3 p.). Бтьш peтeльнo бyлo oбcтeжeнo 622 пaцieнти зa ocтaннe дecятиpiччя (пepioд 2GG4-2G13 pp.). У ниx пepeвaжaли ypaжeння кopи HЗ. Зa гicтoлoгiчнoю бyдoвoю зpaзки гiпepплacтичниx змiн в HЗ являли coбoю: aдpeнoкopтикaльнi aдeнoми - 38G (61%), y т.ч. aльдocтepoми - 167; вyзлoвy гiпepплaзiю кopи HЗ - 91 (15%); фeoxpoмoцитoми - 83 (14%); фeoxpo-
мoблacтoми - 15 (2,4%); aдpeнoкopтикaльний paк -1G (1,6%); мieлoлiпoми - 9 (1,4%); кicти HЗ - 17 (2,8%); гeмaтoми - 6 (1%); нeвpiлeмoми, нeйpoблacтoми - 6 (1%), a тaкoж мeтacтaзи y HЗ - 5 (1%). Пeвнa кiлькicть пaцieнтiв мaли пoeднaнi зaxвopювaння нaдниpкoвиx зaлoз.
Koнcyльтaтивнa пoлiклiнiкa Цeнтpy пpиймae щopiчнo 35-8G тиcяч пaцieнтiв, з якиx 7% - xвopi з пiдoзpoю нa зaxвopювaння HЗ. Для бaгaтьox iз ниx aктyaльним cтae питaння нaявнocтi cyбклiнiчнoгo cиндpoмy Kyшiнгa (пyxлини HЗ, гiпoфiзa, клiнiчнa пiдoзpa, oжиpiння, цyкpoвий дiaбeт, пiдoзpa нa eндoкpиннy cимптoмaтичнy apтepiaльнy mep-тeнзiю). Бyлo пpoaнaлiзoвaнo peзyльтaти cкpинiнгy cyбклiнiчнoгo cиндpoмy Kyшiнгa cepeд 324 пaцieн-тiв iз мeтaбoлiчним cиндpoмoм, 578 пaцieнтiв iз пiдoзpoю нa eндoкpиннy гiпepтeнзiю тa пepвинний гiпepaльдocтepoнiзм.
PEЗУЛЬTATИ TA OБГOBOPEHHЯ
Cepeд aмбyлaтopниx пaцieнтiв, яким бyлo пpo-вeдeнo кoмплeкcнy лaбopaтopнy дiaгнocтикy мoж-ливиx пpичин cимптoмaтичнoï apтepiaльнoï гiпepтeнзiï, пepвинний гiпepaльдocтepoнiзм дiaг-нocтoвaнo y 58 з 578 ocí6 (1G,G3%), який cyпpoвoд-жyвaвcя cyбклiнiчним cиндpoмoм Kyшiнгa y 14 (2,4%). B 11 з 14 пaцieнтiв гiпepпpoдyкцiю кopтизoлy бyлo зyмoвлeнo aдeнoмoю кopкoвoгo шapy HЗ, y тpьox - вyзлoвoю гiпepплaзieю (y 2 випaдкax -двoбiчнoю, в paмкax AKTГ-нeзaлeжнoï мaкpo-нoдyляpнoï гiпepплaзiï HЗ, тaк звaнoгo AIMAH-cиндpoмy).
У фут пaцieнтiв iз клiнiкo-лaбopaтopними oзнa-^ми мeтaбoлiчнoгo cиндpoмy (oжиpiння, цyкpoвий дiaбeт, apтepiaльнa гiпepтeнзiя) пpиxoвaний ^н-дpoм Kyшiнгa (бeз явниx типoвиx фeнoтипoвиx пpoявiв) бyлo виявлeнo y 9% випaдкiв (29 iз 324 oбcтeжeниx). Пoдaльшими вiзyaлiзaцiйними oбcтe-жeннями пepвиннy пaтoлoгiю HЗ, тoбтo влacнe ^н-дpoм Kyшiнгa з м'яким пepeбiгoм, бyлo дoвeдeнo y 21 xвopoгo (aдeнoмa y 17 тa нoдyляpнa гiпepплaзiя y 4 пaцieнтiв). Для 8 пaцieнтiв бyлo пiдтвepджeнo гiпoфiзapний cиндpoм Kyшiнгa (xвopoбy Kyшiнгa).
Aнaлiз клiнiкo-лaбopaтopниx i гicтoлoгiчниx дaниx y фут пaцieнтiв, пpooпepoвaниx iз пpивoдy пyxлин HЗ, виявив виcoкy пoшиpeнicть cиндpoмy Kyшiнгa. Taк, пyxлини кopкoвoгo шapy зaймaли ocнoвнe мicцe cepeд пpичин aдpeнaлeктoмiй y 622 xвopиx: 38G дoбpoякicниx кopтикocтepoм (61%) i 1G випaдкiв aдpeнoкopтикaльнoгo paкy (1,6%). Чacтoтa гiпepкopтизoлeмiï y ниx дopiвнювaлa 24,1% (94 пaцieнти), y тому чи^ явний Kyшiнг-cиндpoм
виявлeнo y 35 ocí6 (9%) i йoгo cyбклiнiчний вa-piaнт - y 59 (15,1%).
^м тoгo, вapтo вpaxyвaти, щo нaвiть нeвeликий picr aдeнoми кopи HЗ y дiaмeтpi нaдae вeльми знaч-ний пpиpicт пyxлини в oбcязi i, вiдпoвiднo, збiльшeння кiлькocтi ceкpeтyючиx клiтин, щo, як пpaвилo, виpaжaeтьcя y пoявi oзнaк гiпepпpoдyкцiï кopтикocтepoïдiв нaвiть зa вiдcyтнocтi cyбклiнiчнoгo cиндpoмy Kyшiнгa cпoчaткy. Цe вaжливo y пepшy чepгy для мoнiтopингy нeвeликиx (дo 4 cм) aдeнoм HЗ бeз oзнaк мaлiгнiзaцiï (тoбтo чiткa oкpyглa фop-мa, щiльнicть нижчe вiд 1G HU нa нaтивниx кoмп'ютepниx знiмкax), якi згiднo з cyчacнoю ган-ceнcycнoю нacтaнoвoю мoжyть зaлишaтиcя пщ œo-cтepeжeнням бeз oпepaцiï y paзi вiдcyтнocтi гopмoнaльнoï aктивнocтi.
Ми cпocтepiгaли тaкy кoнвepciю «нiмиx» пyxлин y гopмoнaльнo aктивнi y 21 з 52 пaцieнтiв iз нeвe-ликими (12-36 мм) дoбpoякicними fea дaними кoмп'ютepнoï тoмoгpaфiï) пyxлинaми HЗ пpoтягoм 2-6 poкiв (y cepeдньoмy 3,2 poкy). Зpocтaння пyxлин бyлo мaлoicтoтним (вiд 8 дo 17 мм, 11 мм y cepeд-ньoмy). Taкиx пaцieнтiв ми вiдбиpaли для xipyp-гiчнoгo лiкyвaння шляxoм лaпapocкoпiчнoï aдpe-нaлeктoмiï.
Cпocтepeжeння пpooпepoвaниx xвopиx пpoтя-гoм 2-1G po^ (y cepeдньoмy 7,4±2,3 poкy) пpoдe-мoнcтpyвaлo ocлaблeння пpoявiв гiпepкopтизo-лeмiï y бiльшocтi з ниx. Ta^ apтepiaльнa гiпepтeнзiя cтaлa бiльш кoнтpoльoвaнoю в ycix xвopиx, a y пaцieнтiв з acoцiйoвaним гiпepaльдocтepoнiзмoм зниклa y 46% випaдкiв. Знижeння мacи тiлa вiдбyвaлocя пpoтягoм пepшoгo po^ тa дocягaлo нopмaльниx мeж y 67% випaдкiв. Зникнeння цyкpo-вoгo дiaбeтy cпocтepiгaлocь y 14% пaцieнтiв, пoм'якшeння пepeбiгy - y 96% xвopиx. Мeнш пoмiтним бyлo вiднoвлeння щiльнocтi кicтoк зa дaними дeнcитoмeтpiï. Boнo бyлo зapeecтpoвaнo лишe y 8% oбcтeжeниx, aлe пepioд cпocтepeжeння був нeдocтaтньo дoвгим, a oxoплeння peнтгe-нiвcькoю дeнcитoмeтpieю нeпoвним.
Haдaти вiдпoвiдь нa питaння, нacкiльки cyттeвим мoжe виявитиcя для здopoв'я cyбклiнiчний cиндpoм Kyшiнгa, дoпoмoжyть лишe мacштaбнi paндoмiзoвa-нi кoнтpoльoвaнi пpocпeктивнi дocлiджeння. Taкиx дo дaнoгo чacy пpaктичнo нe пpoвoдилocь. Уci oпyблiкoвaнi дaнi гpiшaть пeвними нeдoлiкaми -бтьшкть iз ниx мaють peтpocпeктивний xapa^ep, гpyпи пopiвняння вибиpaлиcя дoвiльнo, викopиcтo-вyвaлиcя нeoднaкoвi кpитepiï лaбopaтopнoï дiaгнocтики. Boднoчac oтpимaнo дocить oднoзнaч-ну вiдпoвiдь нa питaння пpo шгаду для здopoв'я
npMXOBaHoï rinepK0pTM30^eMiï. TpMBa^Mi/i Hafl^MwoK K0pTM30^y npM3B0flMTb flo ¡Hcy^ÎH0pe3MCTeHTH0CTÎ Ta MeTaôo^NHoro cMHflpoMy, owMpiHHa, г¡пepm¡кeм¡''' Ta ïï ycK^aflHeHb, rnflBM^eHoro pM3MKy KapflioBac-Ky^apHMX ycK^aflHeHb, nporpecyBaHHa aTepocK^epo-3y, ocreonopo3y Ta ^.abm^ho^ pM3MKy пepe^oм¡в. npMMoMy HM3Ka npaMb, cnp^MoBaHMX Ha floc^iflweHHa e^eKTy aflpeHa^eKToMÜ' 3a afleHoM H3 ¡ cyâ^iHiMmoro cMHflpoMy ^m^a, nepeKoH^MBo fleMoHcrpyroTb Mo^MBicTb звopoтнoгo po3BMTKy ôrnbmocrï 3 nepe-paxoBaHMX пpoaв¡в rinepK0pTM30fleMiï, nepm 3a Bce - HopMafli3aMN miKeMiï, apTepia^bHoro TMcKy, Bam, MiHepa^bHoï ^rnbHocrï к¡cтoк. BoflHoMac floкaз¡в 3HM-weHHa pM3MKy cмepт¡ y XBopMX, aKi пepeнec^м oпepaц¡ro Ta 3a^MWMflMca п¡fl cMM^roMaTM^MM koh-cepBaTMBHMM Kompo^eM, flo cboгoflн¡ He oTpMMaHo Mepe3 6paK KrnbKocri MoHiTopMHmBMX пaц¡eнт¡в ¡ TpMBa^ocrï cпocтepeweннa [4, 7].
Ha п¡flcтaв¡ BMK^afleHMX BM^e cпocтepeweнb MowHa 3poÔMTM bmchobok, ^o pimeHHa пpo cкpмн¡нг Ha г¡пepкopтмцмзм Mae yxBa^roBaTMca Ha п¡flcтaв¡ k™hnhoï KapTMHM 3axBoproBaHHa. 3г¡flнo 3 ocтaнн¡м KoHceHcycoM AMepMKaHcbKoï cmmM eHfl0KpMH0^0rïB 6y^o BM3HaMeH0 K^iHNHi peKoMeHfla^ï cкpмн¡нгy пaц¡eнт¡в Ha пpмxoвaнмм cMHflpoM Kymrnra [1]:
• na^ÊHTM 3 HeTMnOBMMM KflÏHNHMMM 03HaKaMM flflfl 'X в¡кy (нaпpмк^afl, ocтeoпopoз, apTepia^bHa mepTeH3ia);
• XBopi 3 MMcneHHMMM Ta nporpecyroMMMM cMMnro-MaMM, HaflTo T¡, ^o MaroTb Be^MKy IÏM0BipHicTb HaaBHocTi cMHflpoMy ^m^a (нaпpмк^afl, 3 M^aTiero, пfleтoporo, MepBoHMMM crpiaMM, mflBM^eHoro TpaBMaTMMHicrro mKipM Ta M'aKMX TKaHMH y Mo^oflMX oc¡6);
• fliTM, aKi BiflCTa^Tb y pocTi, i giTM 3 HagMipHoro Macoro Tma;
• na^eHTM 3 ^MgeHTa^oMoro H3, aKi MaroTb Bi3ya™30BaHi 03HaKM afleHoMM.
^oflo k^hnho''' TaKTMKM ctocobho od6 ¡3 BMaB-^eHoro пpмxoвaнoro г¡пepкopтмзofleм¡ero Ta ^MfleHTa^oMoro H3 e ^oriMHoro Ta pa^oHa^bHoro cxeMa, зaпpoпoнoвaнa ¡Ta^mcbKMMM BMeHMMM [4]. ABTopM пpoпoнyroтb aKTMBHy xipyprnHy TaKTMKy fl^a пaц¡eнт¡в, Mo^oflWMX 3a 50 poк¡в, ¡ cTpMMaHy fl^a tmx, K0My пoнafl 70 poKiB. XBopMX 50-70 poк¡в ¡3 cyпyтн¡мм пaтo^oг¡цнммм пpoaвaмм, aKi пoтeнцmнo MowyTb пoacнroвaтмca г¡пepкopтмзo^eм¡ero (cyflмнн¡ ycK^afl-HeHHa, apTepia^bHa г¡пepтeнз¡a, г¡пepm¡кeм¡a, HaflMipHa вaгa, ocтeoпopoз to^o), MaroTb HeflaBHro icropiro BMHMKHeHHa, пpoгpecyroтb a6o пoгaнo mflflaroTbca Komrpo^ro, TaKow в¡flнocaтb flo ^Tempil' пaц¡eнт¡в, fl^a aKMX aflpeHa^eKToMia Mowe MaTM 0Me-
BMflHy KopMcTb. TpMBa^MM пepe6¡г XBopoÔM 3 mMÔo-kmmm He3BopoTHMMM зм¡нaмм op^H^-MimeHe! y
XBopMX c^moro в¡кy, aK пpaвм^o, пoв'aзaнo 3 HeBM-coKoro K^HNHoro e^eKTMBHicrro aflpeHa^eKToMiï [4].
Ц¡кaвмм e Toi $aKT, ^o пo^¡пmeннa пoкaзнмк¡в гeмoflмнaм¡км, miKeMiï, вaгм пaц¡eнт¡в mc^a oflHo-ônhoï aflpeHa^eKToMü' 3 пpмвofly afleHoMM H3 Bifl-3HaMeH0 ¡ y гpyп¡ XBopMX ¡3 BiflcyTHicrro ^a6opaTopHo-гo mflTBepflweHHa cyâ^iHiMmoro cMHflpoMy KymrnTa. Цe cBiflMMTb пpo BiflHocHicTb ¡cHyroMMX ^aôopaTopHMX KpMTepÜB Ta ^.^B^a^Hy вap¡aтмвн¡cтb цyт^мвocт¡ TKaHMH flo TopMoHm H3 [9].
BMCHOBKM
1. CyÔKflmrnHMi/i (a6o пpмxoвaнмм) cMHflpoM Kym¡нгa e flocMTb MacTMM ¡ нeflooц¡нeнмм k^î-н¡цмcтaмм eHfloKpMHHMM пopymeннaм, ^o BMMa^e нaц¡^eнoгo пomyкy, пepm 3a Bce y ^y-пax pM3MKy.
2. flo гpyп п¡flвм^eнo''' MM0BipH0cTi BMaB^eHHa гмпepкopтмзo^eм¡''' BxoflaTb XBopi 3 вмпaflкoвo BMaB^eHMMM yTBopeHHaMM b H3 i mo^Bi, XBopi 3 ocтeoпopoзoм, цyкpoвмм flia6eT0M, MeTaôo-^¡mhmm cMHflpoMoM, fliTM ¡3 3aTpMMKoro pocTy Ta HaflMipHoro вaгoro.
3. Haïôi^bm HaflilHMM i пpocтмм cкpмн¡нгoвмм TecToM Ha пpмxoвaнy г¡пepкopтмзo^eм¡ro e HiMHa fleKcaMeTa30H0Ba пpo6a (3 nofla^bmMM п¡fl-TBepfl^eHHaM ¡HmMM TecToM). TecT Ha KopTM3o^ y c^MHi (oп¡внoц¡) вммaгae нaпpaцroвaннa flocBifly пpaктмцнoгo 3acTocyBaHHa Ta K^iHiMHo'f o^hkm.
4. XBopi 3 гopмoнa^bнo HeaKTMBHMMM afleHoMaMM H3 пoвмнн¡ He piflme, Hi» 1 pa3 Ha piK пpoxoflмтм KoHTpo^bHe oôcTe^eHHa y 3B'a3Ky 3 BMcoKoro iMoBipHicTro пpoaвy ^epce^e^'f KopTM3o^y 3a HaBiTb нeвe^мкoгo 3pocraHHa пyx^мнм.
5. ^aпapocкoп¡цнa aflpeHa^eKToMia y пaц¡eнт¡в ¡3 KopTMKa^bHMMM afleHoMaMM H3 пpмвoflмтb flo пocтyпoвoгo 3MeHmeHHa aco^iïoBaHMX 3 cMHflpoMoM Kym¡нгa пopymeнb (o»MpiHHa, г¡пep-T0Hia, г¡пepг^¡кeм¡a, ocтeoпopoз To^o), HepiflKo HaBiTb 3a BiflcyTHocri ^a6opaтopнoгo п¡flтвepfl-»eHHa BMxiflHo''' гмпepкopтмзofleм¡ï.
AITEPATyPA
1. Nieman L.K., Biller B.M.K., Findling J.W. et al. The Diagnosis of Cushing's Syndrome. An Endocrine Society Clin Pract Guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. -Vol. 93 (5). - P. 1526-1540.
2. Morris D.G., Grossman A.B., Nieman L.K. Cushing's syndrome, 5th ed. // Endocrinology. - 2006. - Vol. 1. -P. 429-453.
3. Boscaro M, Arnaldi G. Approach to the Patient with Possible Cushing's Syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 94. - P. 3121-3131.
4. Terzolo M., Pia A., Reimondo G. Subclinical Cushing's syndrome: definition and management // Clinical Endocrinology. - 2012. - Vol. 76. - P. 12-18.
5. Tabarin A, Perez P. Pros and cons of screening for occult Cushing syndrome // Nat. Rev. Endocrinol. - 2011. -Vol. 7 (8). - P. 445-455.
6. Castinetti F., Morange I., Conte-Devolx B., Brue T. Cushing's disease // Orphanet Journal of Rare Diseases. - 2012. -Vol. 7. - P. 41. - http://www.ojrd.com/content/7Z1/41.
7. Lindsay J.R., Nansel T., Baid S. et al. Long-term impaired quality of life in Cushing's syndrome despite initial improvement after surgical remission // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91. - P. 447-453.
8. Raff H. Utility of Salivary Cortisol Measurements in Cushing's Syndrome and Adrenal Insufficiency // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 94 (10). -P. 3647-3655.
9. lacobone M., Mantero F., Basso S.M. et al. Results and long-term follow-up after unilateral adrenalectomy for ACTH independent hypercortisolism in a series of fifty patients // Journal of Endocrinological Investigation. - 2005. - Vol. 28. - P. 327-332.
РЕЗЮМЕ
Субклинический синдром Кушинга и его значение в эндокринологии и хирургии надпочечников С.М. Черенько, A.A. Товкай, Л.В. Щекатурова, Е.Э. Третьяк
В работе проанализированы распространенность и возможные клинические варианты субклинического синдрома Кушинга, их отличие от классического варианта болезни. На основании литературных данных и опыта клиники (с анализом
данных 622 пациентов, перенесших адреналэкто-мию, 324 больных с метаболическим синдромом и 578 больных с подозрением на первичный альдо-стеронизм) исследована частота скрытой гипер-кортизолемии, инволюция симптомов после адре-налэктомии. Предложен рациональный диагностический подход с предпочтением ночной дексамета-зоновой пробы в качестве скринингового теста.
Ключевые слова: субклинический синдром Кушинга, диагностическая тактика, лапароскопическая адреналэктомия.
SUMMARY Subclinical Cushing's syndrome and its importance for endocrinology and adrenal surgery
S. Cherenko, O. Tovkay, L. Shchekaturova, O. Tretiak
Comprehensive analysis of various clinical variants and prevalence of subclinical Cushing's syndrome was done in the article as well as its differences with classical course of disease. On the basement of literature and own clinical data (622 patients with adrenal masses who were underwent adrenalectomy, 324 patients with metabolic syndrome and 578 patients with suspected primary hyperaldosteronism) the rate of hidden hypercortisolaemia was studied. Involution of symptoms after adrenalectomy was followed up. Rele The topic was illustrated by literature review and own experience of 129 patients. The relevant diagnostic approach was proposed with emphasis on 1 mg overnight dexametasone test as most reliable screening analysis.
Key words: subclinical Cushing's syndrome, diagnostic and tactics, laparoscopic adrenalectomy.
Дата надходження до редакцп 23.04.2014 p. Клштна ендокринолопя та ендокринна xipyprm 2 (47) 20 1 4
