CC BY
45
М.Л. Кирилюк
Г1ПЕРПРОЛАКТИНЕМ1ЧНИЙ СИНДРОМ: ЕТ1ОЛОГ1Я, ПАТОГЕНЕЗ, КЛ1Н1КА, Д1АГНОСТИКА, СУЧАСНЕ Л1КУВАННЯ
Украгнсъкий науково-практичний центр ендокринног хгрурги, трансплантаци ендокринних оргашв i тканин МОЗ Украгни, Кигв
ФЫолопя. Пролактин е бтковим гормоном, який продукуеться аденоцитами (лактотрофами) г1поф1за. Основна форма пролактину, що цир-кулюе у кров1, - полтептидний ланцюг, складе-ний 199 амЫокислотними залишками, зв'язани-ми 3 дисульфщними мютками, з молекулярною масою 23 кДа. Секретя пролактину постмно гальмуеться г1поталам1чним дофамном, що по-трапляе у ворону вену г1поф1за та зв'язуеться з дофамновими рецепторами 2-го типу (Д2-ре-цепторами) на лактотрофах. Синтез i секретя пролактину посилюються пiд дieю естрогенiв, ти-реотропiн-рилiзинг-гормону (ТРГ), етдермаль-ного чинника росту та антагоыс^в рецепторiв дофамiну. Першi описи характерно! для ппер-пролактинемií картини трапляються ще у пра-цях стародавых авторiв. А 1953 року J. Argonz i E.B. del Castillo висунули припущення, що у па-цieнтiв iз галактореею та аменореею виробля-еться надлишок особливого гормону. Пролактин вперше було видшено 1970 року завдяки розробцi методу рад^мунного аналiзу (Р1А), що дозволило вщокремити гiперпролактинемiю як окреме захворювання та в^д^зняти пролактин-секретуючi пухлини вщ аденом, що не функцю-нують.
Епщемюлопя. Згiдно з опублiкованими 2011 року даними, частота симптоматичних про-лактином варюе вiд 6-10 до 50 випадюв на 100 тис. населення. За результатами аналiзу велико! вибiрки даних (1607 па^ен^в, якi отримува-ли лiкування з приводу пперпролактинемп), розрахункова середня розповсюджеысть пато-логií серед чоловiкiв склала приблизно 10 на 100 000, у жЫок - 30 на 100 000, iз пком роз-повсюдженостi серед жiнок вiком 25-34 роки. Натомють реальна розповсюдженiсть врахова-них гiперпролактинемiй складала 20 на 100 000 серед чоловшв i 90 на 100 000 серед жнок. Серед жнок вiком 25-34 роки реестрована за-хворюванiсть на пперпролактинемю складае 23,9 випадку на 100 000 населення на рк. За
Ышими даними, розповсюдженiсть пперпролактинемп у чоловшв у популяцп складае 0,07%, у жiнок вона трапляеться у 7 разiв частое.
У кожному четвертому спостереженнi па-цieнток iз вторинною аменореею виявляеться пролактинома. Пролактиноми складають 27-32% усiх оперованих пухлин гiпофiза, а в о^б вiком до 20 роюв - до 86%. У 63,5% випадюв серед жiнок iз пролактиномою та у 65% серед жЫок iз прооперованою макропролактиномою раыше мало мiсце тривале використання пероральних контрацептивiв. До 15-20% чоловiчого чинника неплщност у шлюбi асоцiйовано з пщвищенням рiвня пролактину. Гiперпролактинемiя трапляеться у 4-20% па^ен^в з еректильною дисфун-кцieю. Пролактинома е не лише найбiльш розповсюдженою пухлиною гiпофiза, але й пух-линою, що найчастше рецидивуе (13,3% випад-кiв). Biк пацieнтiв iз пролактиномою становить 2-80 роюв, пiк íí розвитку - дiтородний вiк. У дитячому або пщл^ковому вiцi пролактиноми проявляються зрщка.
Етюлопя. У нормi пролактин iндукуe та пщ-тримуе лактацiю пiсля пологiв. Зростання рiвня пролактину можуть викликати рiзнi фiзiологiчнi стани: вагiтнiсть, годування груддю, стрес, фи зичне навантаження, сон, приймання низки медикамент (табл. 1).
Найчастшою причиною непухлинно! пперпролактинемп е застосування лiкарських препарат (метоклопрамiд, фенотiазини, бутиро-фенони, рюперидон, сульпiрид, домперидон, верапамiл i, зрщка, нпбтори зворотного захоп-лення серотоыну). Найчастiше пперпролактине-мiю викликають нейролептики/антипсихотики. Серед па^ен^в, якi приймають типовi антипси-хотичнi препарати (фенотiазиди або бутирофе-нони), у 40-90% випадюв спостерiгаeться ппер-пролактинемiя, на ™i лiкування рiсперидоном -у 50-100%. Причиною цього е антидофамЫо-вий ефект цих медикамен^в. За ндуковано! ли ками гiперпролактинемií рiвень пролактину пю-
Таблиця 1
Eтioлoгiя rinepnpoëaêTèHeMiï
Фiзioлoгiчнa
• Cтaтeвий aicr, opгaзм, тpивaлe пoдpaзнeння cocкiв (peфлeктopнa
• Фiзичнe нaвaнтaжeння
• Лaктaцiя
• Ban^ic^
• Coн
• Iдa, бiлкoвa Ïœa, бeзвyглeвoднa дieтa (?)
• ^pec (y т.ч. вeнoпyнкцiя, mom^ei^) Фapмaкoлoгiчнa
• Aнecтeтики
• Пpoтиcyдoмнi
• Aнтигiпepтeнзивнi (вepaпaмiл)
• Xoлiнepгiчнi aгoнicти | xoлiнoмiмeтики
• Iнгiбiтopи cинтeзy дoфaмiнy в гiпoтaлaмyci: aдpeнoлiтики|cимпaтoлiтики, peзepпiн, мeтилдoпa, лeвoдoпa
• Блoкaтopи|aнтaгoнicти дoфaмiнoвиx peцeптopiв: мeтoклoпpaмiд, дoмпepидoн
• Heйpoлeптики|aнтипcиxoтичнi пpeпapaти: фeнoтiaзини, бyтиpoфeнoни, aтипiчнi aнтипcиxoтичнi пpeпapaти
• Aнтидeпpecaнти: тpициклiчнi (aмiтpиптилiн) i тeтpaциклiчнi, iнгiбiтopи мoнoaмiнooкcидaзи (MAO), ce-лeктивнi iнгiбiтopи звopoтнoгo зaxoплeння cepoтoнiнy (CI33C), iншi
• Ecтpoгeни: пpиймaння opaльниx кoнтpaцeптивiв тa Ïx вiдмiнa
• Блoкaтopи H2-гicтaмiнoвиx peцeптopiв (?)
• Oпiaти тa aнтaгoнicти oпiaтiв
• KoкaÏн
• Aмфeтaмiни
• Iнгiбiтopи пpoтeaз (?)
• Heйpoпeптиди Пaтoлoгiчнa
Пoшкoджeння cтeблa гiпoтaлaмo-гiпoфiзapнoÏ cиcтeми
• Гpaнyльoми, iнфiльтpaцiя (capкoÏдoз, гicтioцитoз X, тyбepкyльoз)
• Oпpoмiнeння гiпoтaлaмyca тa гiпoфiзa
• KiCTa кишeнi Paткe
• Tpaвмa: чepeпнo-мoзкoвa iз пepeтинaнням гiпoфiзapнoÏ шжки, oпepaцiÏ нa cyпpaceляpнiй дiлянцi
• Пyxлини: кpaнioфapингioмa, гepмiнoмa, мeтacтaзи y гiпoтaлaмyci, мeнiнгioмa, cyпpaceляpний picт пyx-лин гiпoфiзa
Гiпoфiзapнa
• Пpoлaктинoмa
• Iдioпaтичнa гiпepпpoлaктинeмiя
• Maкpoпpoлaктинeмiя
• Aкpoмeгaлiя
• Лiмфoцитapний гiпoфiзит aбo пapaceляpнi пyxлини гiпoфiзa
• Maкpoaдeнoмa (iз кoмпpecieю xiaзми)
• Miкcт-пyxлинa гiпoфiзa, ùo пpoдyкye ПРЛ i CTГ
• Iнтpaceляpнa ^CTa
• Cиндpoм "пopoжньoгo" тypeцькoгo ciAna
• Oпepaцiя нa гiпoфiзi
• Tpaвмa гiпoфiзa
Cиcтeмнi зaxвopювaння тa poзлaди
• Пepвинний нeлiкoвaний дeкoмпeнcoвaний гiпoтиpeoз iз втopинним (гiпepпpoлaктинeмiчним) гiпoгoнa-дизюм (cиндpoм вaн Biкa-Pocca-Xeннeca)
• ^Kß
• Heйpoгeннa тpaнзитopнa стимуля^я лaктoтpoпниx клiтин зa oпepaцiÏ тa|aбo тpaвми гpyднoÏ клiтки, oпepiзyючoгo линюю
• XHH, гiпepнeфpoмa
• Циpoз пeчiнки
• Бpoнxoгeнний paк лeгeнi
• Eпiлeптичнi нaпaди
• Oпpoмiнeння гoлoви
• Hecпpaвжня вaгiтнicть
Примака: aäanTOBaHO з S. Melmed i D. Kleinberg (2008), M. Molitch (2005) iç âOâamaMè. Кл^чна ендокринолопя та ендокринна xipyprá 4(45) 2013
ля пpиймaння пpeпapaтy зpocтae пoвiльнo та, як пpaвилo, пoвepтaeтьcя дo нopмaльниx зна-чeнь впpoдoвж 3 дiб пicля вiдмiни пpeпapaтy. За дeякиx вapiaнтiв пoбyдoви гeнa дoфaмiнoвo-гo Д2-peцeптopa гiпepпpoлaктинeмiчний eфeкт зaзнaчeниx пpeпapaтiв мoжe пocилювaтиcя. G вiдoмocтi, щo y гpyпi зi 106 пащетчв, якi oтpи-мyвaли am^^xo™^, гiпepпpoлaктинeмiю мали 81%, 35%, 29% i 38% ocí6, якi пpиймaли pi^e-pидoн, oлaнзaпин, зiпpaзидoн i типoвi антип^-xoтики вiдпoвiднo.
Bepaпaмiл викликае гiпepпpoлaктинeмiю y 8,5% випадюв, пepeвaжнo за paxyнoк блoкyвaн-ня гiпoтaлaмiчнoгo дoфaмiнy. Oпiaти та шка'ш, впливаючи на |x-peцeптopи, cпpичинюють лeгкy гiпepпpoлaктинeмiю. Poль ecтpoгeнiв в шщацм гiпepпpoлaктинeмiï диcкyтyeтьcя. У 12-30% ви-пaдкiв cepeд жiнoк, якi пpиймaють opaльнi шн-тpaцeптиви з ви^кими дoзaми ecтpoгeнiв, вщ-бyвaeтьcя нeзнaчнe пiдвищeння piвня пpoлaк-тину, aлe цeй факт зpiдкa виcтyпae пiдcтaвoю для пpизнaчeння тepaпiï.
У дeякиx пaцieнтiв iз пepвинним mo™peo-зoм cпocтepiгaeтьcя пoмipнa гiпepпpoлaктинe-мiя. Tpивaлий пepeбiг зaxвopювaння бeз лку-вання взaгaлi aбo з нeaдeквaтним лкуванням мoжe cпpичинювaти гiпepплaзiю гiпoфiзa, щo iмiтye пyxлинy. Гiпepпpoлaктинeмiю та збiльшeн-ня гiпoфiзa внacлiдoк пopyшeння функцп щито-пoдiбнoï зaлoзи мoжнa нiвeлювaти шляxoм за-cтocyвaння L-тиpoкcинy, бшьою тoгo, ocтaннe cпpияe знижeнню стимуляци лaктoтpoфiв ТРГ.
У пaцieнтiв iз ниpкoвoю нeдocтaтнicтю та-кoж бувае пoмipнa гiпepпpoлaктинeмiя, викли-кана пopyшeнням дeгpaдaцiï пpoлaктинy y ниp-rax i poзлaдoм цeнтpaльнoï peгyляцiï piвня пpo-лактину. Гiпepпpoлaктинeмiя poзвивaeтьcя y тpeтини пaцieнтiв iз зaxвopювaннями ниpoк чe-peз знижeння клipeнcy та пocилeння пpoдyкцiï гopмoнy. Пpoвeдeння дiaлiзy нe впливае на pi-вeнь пpoлaктинy y cиpoвaтцi кpoвi, натомють пicля тpaнcплaнтaцiï ниpки кoнцeнтpaцiя пpoлaк-тину нopмaлiзyeтьcя. Гiпepпpoлaктинeмiя мoжe пoглиблювaти пpoяви гiпoгoнaдизмy, xapaoep-нi для xpoнiчниx зaxвopювaнь ниpoк, i зacтocy-вання aгoнicтiв дoфaмiнy мoжe cпpияти вiднoв-лeнню cтaтeвoï фyнкцiï.
О^^ки ceкpeцiя пpoлaктинy тoнiчнo пpи-гнiчyeтьcя дoфaмiнoм гiпoтaлaмycy, дecтpyкцiя aбo кoмпpeciя гiпoфiзapнoï нiжки пyxлинoю п-пoфiзa, щo нe ceкpeтye пpoлaктин, aбo iншим пapaceляpним yтвopeнням пpизвoдить дo mep-
пpoлaктинeмiï. У пaцieнтiв iз вeликими пyxлинa-ми гiпoфiзa, щo нe фyнкцioнyють, кpaнioфapин-гioмaми aбo гpaнyльoмaтoзнoю iнфiльтpaцieю гiпoтaлaмyca мoжe poзвивaтиcя гiпepпpoлaкти-нeмiя внacлiдoк кoмпpeciï гiпoфiзapнoï нiжки aбo пoшкoджeння дoфaмiнepгiчниx нeйpoнiв. У xвo-pиx iз гicтoлoгiчнo вepифiкoвaними мaкpoaдe-нoмaми гiпoфiзa, щo нe фyнкцioнyють, piвeнь пpoлaктинy пoнaд 94 мкг/л нaдiйнo вiдpiзняe ïx вiд aдeнoм, щo нe функцюнують. Лiкyвaння аго-нicтaми дoфaмiнy знижуе piвeнь пpoлaктинy та пoлiпшye ^мптоматику y пaцieнтiв iз кoмпpe-^ею гiпoфiзapнoï нiжки, aлe нe е мeтoдoм л^-вання aдeнoм гiпoфiзa, щo нe фyнкцioнyють. У xвopиx iз гiпepпpoлaктинeмieю вaжливo виклю-чити наявнють aкpoмeгaлiï, ocкiльки пiдвищeн-ня piвня пpoлaктинy cпocтepiгaeтьcя пpaктичнo y пoлoвини пaцieнтiв iз ceкpeтyючими ^мато-тpoпiн пyxлинaми.
Meншe нiж y 10% па^ен^в з iдioпaтичнoю гiпepпpoлaктинeмieю пoтiм виявляютьcя мiкpo-aдeнoми, aлe вoни нe чacтo пpoгpecyють дo poзмipiв мaкpoaдeнoм. Cпoнтaннa нopмaлiзaцiя piвня пpoлaктинy тpaпляeтьcя пpиблизнo y 30% па^ен^в з iдioпaтичнoю гiпepпpoлaктинeмieю. За даними автоп^й, пpиxoвaнi, клiнiчнo бeзcим-птoмнi aдeнoми гiпoфiзa тpaпляютьcя пpиблиз-нo y 12% людeй.
Oтжe, y пaцieнтiв iз cимптoмaтичнoю нeфi-зioлoгiчнoю гiпepпpoлaктинeмieю peкoмeндyeть-cя виключати нacaмпepeд мeдикaмeнтoзнi пpи-чини пiдвищeння piвня пpoлaктинy, нaявнicть ниpкoвoï нeдocтaтнocтi, гiпoтиpeoзy, пapaceляp-ниx пyxлин.
Këiiiêa. Heзaлeжнo вiд eтioлoгiï, гiпepпpo-лaктинeмiя мoжe cyпpoвoджyвaтиcя гiпoгoнaдиз-мoм, нeплiднicтю, гaлaктopeeю aбo пepeбiгaти бeзcимптoмнo. Пpoлaктинoми тaкoж пpoявля-ютьcя гaлaктopeeю (80%), ceкcyaльнoю диcфyн-кцieю, пopyшeнням фepтильнocтi, а тaкoж змeн-шeнням мiнepaльнoï щiльнocтi кicтoк. Bтpaтa кicткoвoï тканини за гiпepпpoлaктинeмiï вiдбy-вaeтьcя втopиннo чepeз oпocepeдкoвaнe цим cтaнoм знижeння ceкpeцiï cтaтeвиx гopмoнiв. У ж^к iз гiпepпpoлaктинeмieю щiльнicть кicткo-вoï тканини y xpeбтi знижyeтьcя на 25% i rne завжди вiднoвлюeтьcя пicля нopмaлiзaцiï piвня пpoлaктинy. У дiвчинoк цe нaйчacтiшe пpoяв-ляeтьcя пopyшeннями мeнcтpyaльнoï фyнкцiï та гaлaктopeeю, y xлoпчикiв - зaтpимкoю cтaтeвo-гo poзвиткy та гiпoгoнaдизмoм.
Xoчa y бaгaтьox пaцieнтiв iндyкoвaнa лками
гiпepпpoлaктинeмiя пepeбiгae бeзcимптoмнo, y дeякиx жiнoк вoнa вce ж тaки мoжe cyпpoвoд-жyвaтиcя гaлaктopeeю тa aмeнopeeю, a y чoлo-вшв пpoявлятиcя знижeнням лiбiдo, iнфepтиль-нютю тa epeктильнoю диcфyнкцieю. б тaкoж пoвiдoмлeння пpo пiдвищeний pизик втpaти мacи кicткoвoï ткaнини нa ™i гiпepпpoлaктинeмiï, н дyкoвaнoï aнтипcиxoтичними зacoбaми.
У пaцieнтiв iз мaкpoaдeнoмaми гiпoфiзa мo-жуть пepeвaжaти нeвpoлoгiчнi crapm - гoлoв-ний бiль, зaпaмopoчeння, oзнaки ypaжeння чe-peпнo-мoзкoвиx нepвiв. Пpoлaктинoмa мoжe pocти дoгopи, дocягaючи мeдiaльнoгo кpaю зo-poвoгo пepexpecтя тa викликaючи вepxньoквaд-paнтнy бiтeмпopaльнy гeмiaнoпciю, тoдi як кpa-нioфapингioми, cтиcкaючи вepxнi кpaï зopoвoгo пepexpecтя, cпpичинюють нижньoквaдpaнтнy бiтeмпopaльнy гeмiaнoпciю. Пoдaльший picт бyдь-якoï пyxлини мoжe пpизвecти дo цшшви-тoï бiтeмпopaльнoï гeмiaнoпciï.
Дiaгнocтикa гiпepпpoлaктинeмiï е пpocтoю тa фyнтyeтьcя нa визнaчeннi вмicтy пpoлaктинy y cиpoвaтцi кpoвi, якe викoнyeтьcя зa дoпoмo-гoю мeтoдy, ojo дae тoчнi peзyльтaти, a ïx o^^ кa зaзвичaй нe виклише тpyднoщiв y клiнiчниx yмoвax. Hopмaльнi знaчeння piвня пpoлaктинy для ж^к е бiльшими, нiж для чoлoвiкiв, i y ц^-му мaють нe пepeвищyвaти 25 мкг/л. Зa yмoв викopиcтaння cтaндapтy BOOЗ 84/5ОО 1 мкг/л пpoлaктинy eквiвaлeнтний 21,2 мMO/л. Зacтo-coвyвaнe paнiшe динaмiчнe тecтyвaння ceкpeцiï пpoлaктинy з викopиcтaнням TPr, L-дoфa, нoмi-фeнзинy тa дoмпepидoнy вжe нe визнaeтьcя дiaгнocтичнo пepeвaжним пepeд oднopaзoвим визнaчeнням piвня пpoлaктинyycиpoвaтцi кpo-вк Piвeнь пpoлaктинy пoнaд 5ОО мкг/л cвiдчить пpo нaявнicть мaкpoпpoлaктинoми.
Iндyкoвaнa лiкaми гiпepпpoлaктинeмiя зaзви-чaй cyпpoвoджyeтьcя piвнeм пpoлaктинy y мe-œax 25-1ОО мкг/л, пoкaзник пoнaд 25О мкг/л зaзвичaй xapaктepний для пpoлaктинoм. Дeякi лiкapcькi пpeпapaти, тaкi як picпepидoн, мeтoк-лoпpaмiд i фeнoтiaзини, мoжyть викликaти пд вищeння piвня пpoлaктинy пoнaд 2ОО мкг/л бeз нaявнocтi aдeнoми гiпoфiзa.
Haвiть мiнiмaльнe пiдвищeння piвня пpoлaк-тину мoжe вiдпoвiдaти нaявнocтi пpoлaктинoми, нaтoмicть y пepшy чepгy cлiд пoдyмaти пpo пyx-лину, щo нe пpoдyкye пpoлaктин. Boднoчac нa-явнicть мiкpoпpoлaктинoми iнoдi мoжe aco^K»-вaтиcя зi знaчним пiдвищeнням piвня пpoлaкти-ну y кpoвi.
Пepвиннe визнaчeння piвня пpoлaктинy y cиpoвaтцi мae пpoвoдитиcя бeз нaдмipнoгo CTpe-cy пщ чac вeнeпyнкцiï тa мoжe викoнyвaтиcь y будь-який чac дoби. Зaзвичaй oднopaзoвoгo визнaчeння дocить для виcтaвлeння дiaгнoзy п-пepпpoлaктинeмiï, пpoтe зa нaявнocтi cyмнiвiв aнaлiз мoжнa пoвтopити в iнший дeнь iз 15-2О-xвилинним iнтepвaлoм для виключeння пyльca-тopниx кoливaнь piвня пpoлaктинy.
Пoпpи тe, щo близькo 85% циpкyлюючoгo пpoлaктинy пpeдcтaвлeнo мoнoмepoм (23,5 кД), cиpoвaткa тaкoж мicтить кoвaлeнтнo зв'язaний димep, '^ликий пpoлaктин", i щe бiльшy зa poзмipoм пoлiмepнy фopмy, "вeликий-вeликий пpoлaктин". Tepмiн "мaкpoпpoлaктинeмiя" пo-знaчae cитyaцiю, кoли циpкyлюючий пpoлaктин пpeдcтaвлeнo пepeвaжнo cпoлyкoю з aнтипpo-лaктинoвими aнтитiлaми. Beликi фopми пpoлa-тину (мaкpoпpoлaктин) мaють мeншy бioлoгiчнy aктивнicть, тoмy зaпiдoзpити мaкpoпpoлaктинe-мю мoжнa зa вiдcyтнocтi типoвиx пpoявiв mep-пpoлaктинeмiï.
Бaгaтo кoмepцiйниx peaктивiв нe визнaчaють мaкpoпpoлaктин. Heдopoгим мeтoдoм виявлeн-ня мaкpoпpoлaктинy y cиpoвaтцi е мeтoд пpe-ципiтaцiï з пoлieтилeнглiкoлeм. Peтpocпeктивний aнaлiз дaниx пaцieнтiв iз гiпepпpoлaктинeмieю виявив, щo пpиблизнo 4О% iз ниx мaють мaк-poпpoлaктинeмiю. Cимптoмaтикa гiпepпpoлaк-тинeмiï вдоутня y вiднocнo нeвeликoï чacтки xвopиx нa мaкpoпpoлaктинeмiю, пpичoмy гaлaк-тopeя cпocтepiгaeтьcя y 2О% випaдкiв, aмeнo-peя - y 45%, aдeнoмa гiпoфiзa - y 2О%. O^Ln^ ки мaкpoпpoлaктинeмiя е чacтoю пpичинoю гiпepпpoлaктинeмiï, pyтинний cкpинiнг нa мaк-poпpoлaктин дoзвoляe уникнути нeпoтpiбниx дiaгнocтичниx зaxoдiв i лiкyвaння. Чepeз тe, щo вipoгiднo вiдpiзнити гiпepпpoлaктинeмiю вщ мaкpoпpoлaктинeмiï зa клiнiчними oзнaкaми нe-мoжnивo, пpoпoнyeтьcя пpoвoдити cкpинiнг нa мaкpoпpoлaктинeмiю в ycix випaдкax бeзcим-птoмнoï гiпepпpoлaктинeмiï.
Зa нaявнocтi пpoлaктинoм piвeнь пpoлaктинy y cиpoвaтцi кpoвi зaзвичaй вiдпoвiдae poзмipy пyxлини, змiнюeтьcя вiдпoвiднo дo ocтaнньoгo, i y бiльшocтi пaцieнтiв iз вмicтoм пpoлaктинy пoнaд 25О мкг/л e виштою iмoвipнicть нaявнoc-тi пpoлaктинoми. У™, пpoлaктинoмa мoжe aco-цiювaтиcя з будь-яким piвнeм пpoлaктинy. Зa-звичaй piвeнь пpoлaктинy е вищим y пaцieнтiв iз мaкpo-, нiж iз мiкpoaдeнoмaми. З 46 чoлoвiкiв iз пpoлaктинoмaми piвeнь пpoлaктинy y cиpoвaтцi
був пiдвищeним y cepeдньoмy дo 99 мкг/л (16385 мкг/л) y 12 пащен^в iз мiкpoaдeнoмaми i дo 1415 мкг/л (387-67900 мкг/л) y 34 па^ен^в iз мaкpoaдeнoмaми.
Maкpoпpoлaктинoми дiaмeтpoм пoнaд 10 мм зазвичай cyпpoвoджyютьcя пiдвищeнням piвня пpoлaктинy тaкoж пoнaд 250 мкг/л. Зв'язoк мiж piвнeм пpoлaктинy та poзмipoм пyxлини нe за-вжди е лiнiйним. Oднa з мoжливиx пpичин цьoгo кpиeтьcя в "eфeктi пастки" - лaбopaтopнoмy apтeфaктi, мoжe cпocтepiгaтиcя на тлi ви^-кoï кoнцeнтpaцiï пpoлaктинy, кoли вiдбyвaeтьcя нacичeння aнтитiл y двoбiчнoмy iмyнopaдioмeт-pичнoмy дocлiджeннi. Bтopиннi (cигнaльнi) ан-титiлa зв'язyютьcя бeзпocepeдньo з надлишш-вим пpoлaктинoм, щo зaлишaeтьcя y poзчинi, i таким чинoм стають мeнш дocтyпними для пpo-лактину, вжe зв'язaнoгo з пepвинними (cпoлy-чeними) aнтитiлaми. Bнacлiдoк цьoгo на виxoдi oтpимyють xибнo низькi знaчeння пpoлaктинy. Toмy y випaдкax, шли кoнцeнтpaцiя пpoлaктинy виxoдить знaчнo нижчoю за oчiкyвaнy, peкoмeн-дyeтьcя пoвтopити aнaлiз iз cиpoвaткoю, poзвe-дeнoю 1:100, для виключeння пoтeнцiйнoгo "eфeктy пacтки" aбo пicля зв'язування з пep-винними aнтитiлaми пpoвecти вимивання над-лишкoвoгo нeзв'язaнoгo пpoлaктинy пepeд дo-даванням втopинниx aнтитiл.
Пoмipнe збiльшeння piвня пpoлaктинy мoжe ^oCTepira™^ y пaцieнтiв iз вeликими aдeнo-мами, щo нe фyнкцioнyють, чepeз знижeння piвня дoфaмiнy, який пpигнiчye ceкpeцiю пpoлaктинy нopмaльними лaктoтpoфaми, внacлiдoк диcфyн-кцiï гiпoфiзapнoï нiжки.
У випaдкax, кoли piвeнь пpoлaктинy y патента з мaкpoaдeнoмoю виявляeтьcя нижчим вiд oчi-кyвaнoгo, тaкoж нeoбxiднo пoвтopити визна-чeння пpoлaктинy пюля poзвeдeння cиpoвaтки 1:100. Ця мeтoдикa дoзвoляe уникнути "eфeктy пacтки" i дифepeнцiювaти пpoлaктинoмy вiд вe-лиш'( aдeнoми гiпoфiзa, щo нe функцюнуе. 4e-peз цe peкoмeндyeтьcя виключати зaзнaчeний apтeфaкт y пaцieнтiв, як мають мaкpoaдeнoмy гiпoфiзa та нopмaльний aбo пoмipнo пiдвищe-ний piвeнь пpoлaктинy. Дoпoмoгти y виpiшeннi дaнoï пpoблeми мoжe впpoвaджeння нoвиx тecт-cиcтeм, а тaкoж викopиcтaння aльтepнaтивниx peфepeнтниx лaбopaтopiй.
Oтжe, для вcтaнoвлeння дiaгнoзy гiпepпpo-лaктинeмiï peкoмeндyeтьcя oднopaзoвe визна-чeння вмicтy пpoлaктинy y cиpoвaтцi кpoвi. Pi-вeнь пpoлaктинy пoнaд нopмy пiдтвepджye дiaг-
нoз за yмoви, щo вeнeпyнкцiю пpoвeдeнo бeз зaйвoгo cтpecy для патента. Для дiaгнocтики гiпepпpoлaктинeмiï нe peкoмeндoвaнo динaмiч-нe тecтyвaння ceкpeцiï пpoлaктинy. У пaцieнтiв iз бeзcимптoмнoю гiпepпpoлaктинeмieю пpoпo-нyeтьcя визначати мaкpoпpoлaктин, a y paзi нe-вiдпoвiднocтi мiж вeликими poзмipaми пyxлини гiпoфiзa та нeзнaчним пiдвищeнням piвня пpo-лактину cлiд пpoвoдити cepiйнe poзвeдeння зpaзкiв, аби уникнути apтeфaктiв, щo мoжyть тpaплятиcя за викopиcтaння дeякиx iмyнopaдio-мeтpичниx тecт-cиcтeм i давати xибнo зaнижeнi peзyльтaти.
1нструментэльнэ дiaгнocтикa. Пюля ви-ключeння пoтeнцiйниx втopинниx пpичин mep-пpoлaктинeмiï, y тoмy чи^ вaгiтнocтi, виш-нyeтьcя мaгнiтнo-peзoнaнcнa тoмoгpaфiя (MPT) гiпoтaлaмo-гiпoфiзapнoï дiлянки. Cyчacний пpo-тoкoл cкaнyвaння гiпoфiзa пepeдбaчae динaмiч-нe 1,5 T MPT iз piзними вapiaнтaми cтaндapтниx iмпyльcниx пocлiдoвнocтeй. Koмп'ютepнa тoмo-гpaфiя е мeнш eфeктивнoю вiд MPT y виявлeннi aдeнoм мaлoгo poзмipy та дiaгнocтицi poзпoв-cюджeння пyxлини, тoмy мoжe викopиcтoвyвa-тиcя y випaдкax, шли вишнання MPT е нeмoж-ливим aбo пpoтипoкaзaним.
Лiкyвaння iндyкoвaнoï л^эми rinepnpo-лaктинeмiï. Для пaцieнтiв iз пiдoзpoю на нду-кoвaнy лками гiпeпpoлaктинeмiю та нaявнicтю cимптoмiв ocтaнньoï пpoпoнyeтьcя вiдмiнити т-дoзpiлий пpeпapaт на 3 днi aбo замнити йoгo aльтepнaтивним iз нacтyпним визнaчeнням piв-ня пpoлaктинy y cиpoвaтцi кpoвi. Biдмiнy aбo замну aнтипcиxoтичниx пpeпapaтiв cлiд пpoвoди-ти лиою пicля кoнcyльтaцiï з пcиxiaтpoм. Якщo пpeпapaт нe мoжнa вщмЫити, а пoявa гiпepпpo-лaктинeмiï rne збiгaeтьcя з пoчaткoм зacтocyвaн-ня лiкapcькoгo зacoбy, peкoмeндyeтьcя пpoвe-дeння MPT з мeтoю дифepeнцiйнoï дiaгнocтики мiж гiпepпpoлaктинeмieю, iндyкoвaнoю лiкaми, та cимптoмaтичнoю внacлiдoк oб'eмнoгo yтвo-peння гiпoфiзa aбo гiпoтaлaмyca.
Пaцieнти з iндyкoвaнoю лiкaми гiпepпpoлaк-тинeмieю мають oбгoвopити змiни мeдикaмeн-тoзнoï тepaпiï зi cвoïм лiкapeм. Ha думку дeякиx aвтopiв, за бeзcимптoмнoгo пepeбiгy зaxвopю-вання таким xвopим rne ^in, пpизнaчaти cпe-цiaльнoгo лкування. Як пepший eтaп дoпoмoги ^in, вiдмiнити пpeпapaт, якщo цe клiнiчнo мoж-ливo. У пpoтилeжнoмy випадку cлiд зaмiнити пpeпapaт на aнaлoгiчний, aлe такий, щo нe ^p^ чинюе гiпepпpoлaктинeмiï. Öe мoжyть бути пpe-
парати з меншою антидофамЫовою активыстю або аритпразол, атиповий антипсихотик, що е одночасно дофамновим агонютом та антагоню-том. Такий пщхщ дозволить знизити р1вень про-лактину та зменшити пов'язан з пперпролак-тинемюю негативн ефекти.
На тл1 тривалого ппогонадизму або остео-порозу, обумовлених ¡ндукованою лками ппер-пролактинемюю, у випадках неможливост в¡дм¡ни або замЫи препарату необх¡дно розгля-нути можливють призначення препарат¡в естро-ген¡в або тестостерону. У будь-якому раз¡ ри шення сл¡д приймати на п¡дстав¡ з¡ставлення позитивного впливу препарату, його побнних ефект¡в ¡ потенц¡йних несприятливих наслщюв тривалоТ г¡перпролактинем¡í.
I все ж питання про необхщысть лкування агон¡стами дофам¡ну пац¡eнт¡в з ¡ндукованою нейролептиками пперпролактинемюю зали-шаеться дискусмним. Дан¡ деяких досл¡джень св¡дчать, що на ™¡ терап¡í агон¡стами дофамЫу нормал¡зац¡я р¡вня пролактину досягаеться лише у менше н¡ж 75% випадюв, але може призводи-ти до загострення психнного захворювання. Автори цих дослщжень не рекомендують засто-совувати агонюти дофам¡ну за пперпролакти-немп, спричиненоТ препаратами, як¡ неможли-во вщмшити або зам¡нити. Цей висновок фунтуеться на низьк¡й ц¡нност¡ профтактики несприятливих насл¡дк¡в г¡перпролактинем¡í, низь-к¡й ц¡нност¡ в¡дмови в¡д потенцмних позитивних ефект¡в агон¡ст¡в дофам¡ну та високому ризику небажаних ефект¡в такого л^вання, у тому числ¡ загострення психотичного стану.
Лшування пролактином. Для лкування цього в¡дносно р¡дк¡сного ендокринного захворювання необхщний економ¡чно зважений пщ-х¡д, заснований на принципах доказовоТ меди-цини.
Для вск форм г¡перпролактинем¡Т основним методом л^вання е медикаментозний (табл. 2).
Першим ¡з застосовуваних агон¡ст¡в дофа-мну е бромокриптин, що використовуеться у
лкуванш г¡перпролактинем¡чного синдрому з 1972 року. Каберголш було розроблено 1982 року, а офМйно зареестровано 1985 року.
Для зниження р^ня пролактину, зменшення розм¡р¡в пухлини, в¡дновлення функцп гонад у пац¡eнт¡в ¡з симптоматичними пролактинсекре-туючими м¡кро- або макроаденомами рекомен-дуеться проводити терап¡ю агонютами дофам¡ну. На доручення M¡жнародного ендокринолопчно-го товариства було п¡дготовлено систематич-ний огляд л¡тератури з метою оцнки терапев-тичних ефект¡в агоню^в дофам¡ну у пац¡eнт¡в ¡з пперпролактинемюю (A. Wang, R. Mullan, M. Lane, C. Prasad, N. Mwirigi, M. Fernandez, A. Bagatto, A. Hazem, F. Coto-Iglysias, J. Carey, M. Kovalas-ke, P. Erwin, G. Ghandhi, M.H. Murad, V.M. Mon-tori, неопублковаы дан за 2011 рк). У цьому огляд¡ було переконливо продемонстровано переваги щодо основних клЫнних завершень, а також сурогатних критерпв (мед¡ана, д^па-зон) у вигляд¡ зменшення розм¡р¡в пухлини (62%, 20-100%), корекцп дефект¡в полю зору (67%, 33100%), вщновлення менструального циклу (78%, 40-100%) ¡ фертильност¡ (53%, 10-100%), пол¡пшення сексуальноТ функц¡Т (67%, 6-100%), припинення галактореТ (86%, 33-100%) ¡ нор-малюацп р¡вня пролактину (68%, 40-100%). Наведет докази в основному було отримано з обсервацмних досл¡джень, яю у б¡льшост¡ були неконтрольованими. Деюлька невеликих порв няльних досл¡джень давали неточну оцЫку ефек-тивност¡ та мали короткий перюд спостережен-ня. Разом ¡з тим, попри те, що дизайн цих праць не був досконалим, беззаперечна терапевтич-на ефективысть агоню^в дофам¡ну, дозозалеж-нють (б¡льш¡ дози част¡ше були ефективышими), под¡бн¡сть механ¡зму д¡Т до бюлопчних проце-с¡в, часова залежн¡сть мж л¡куванням та ефек-том, пор^нянысть досл¡джень, умов ¡ метод¡в, а також наявысть клас-ефект¡в препарат¡в дали змогу авторам д¡йти висновку про ефективысть агонютш дофам¡ну у л^ваны пац¡eнт¡в ¡з ппер-пролактинем¡eю.
Таблиця 2
Препарати для л1кування пперпролактинемп
1) noxiflHi алкалоТд1в píxkíb (ерголшов^:
• 2-бромо-а-ергокриптин (бромокриптин);
• 2-бромо-а-ергокриптин i 2-бромо-р-ергокриптину мезилат;
• каберголш;
2) похщн трициклiчниx бензoгуанoлiнiв (неерголшов^:
• квiнагoлiд.
У вибopi пpeпapaтy aгoнicтiв дoфaмiнy пe-peвaгy cлiд надавати кaбepгoлiнy, ap,xe вiн е eфeктивнiшим y нopмaлiзaцiï piвня пpoлaктинy та змeншeннi poзмipiв пyxлини гiпoфiзa. Pera-мeндaцiï iз зacтocyвaння кaбepгoлiнy cпиpaютьcя на ви^ку цiннicть зpyчнocтi зacтocyвaння пpe-пapaтy пaцieнтoм i мoжливicть кopeкцiï moro-надизму.
1з 271 жнки з гiпepпpoлaктинeмieю, якиx cпocтepiгaли впpoдoвж 29 poкiв, 240 пpиймaли агонюти дoфaмiнy (включаючи бpoмoкpиптин, кaбepгoлiн i квшаголщ). Hopмaлiзaцiя piвня пpo-лактину вiдбyлacь y 71% випaдкiв, y 80% ^o-cтepeжeнь вiдбyлacя цтшвита aбo чacткoвa pe-гpeciя пyxлини.
У плaцeбo кoнтpoльoвaнoмy дocлiджeннi ли кування кaбepгoлiнoм (0,125-1,0 мг 2 paзи на тиждeнь) впpoдoвж 12-24 мюящв пaцieнтiв iз пpoлaктинceкpeтyючими мiкpoaдeнoмaми пpи-вeлo дo нopмaлiзaцiï piвня пpoлaктинy y 95% випaдкiв. У 82% ж^к з aмeнopeeю на ™i тepa-пи кaбepгoлiнoм вiднoвивcя мeнcтpyaльний цикл.
У пpocпeктивнoмy дocлiджeннi y 26 па^ен-тiв iз мaкpoпpoлaктинoмaми, якi paнiшe нe oтpи-мували лiкyвaння, пicля зacтocyвaння кaбepгo-лiнy 0,25-2 мг щoтижня впpoдoвж 6 мicяцiв piвeнь пpoлaктинy нopмaлiзyвaвcя y 81% випад-кiв, y 92% xвopиx вiдбyлocя знaчнe змeншeння poзмipiв пyxлини.
У peтpocпeктивнoмy дocлiджeннi за yчacтю 455 пaцieнтiв кaбepгoлiн нopмaлiзyвaв piвeнь пpoлaктинy y 92% пащетчв з iдioпaтичнoю п-пepпpoлaктинeмieю aбo мiкpoпpoлaктинoмaми та y 77% випадюв cepeд 181 пaцieнтa з мaкpo-aдeнoмaми.
У 80% чoлoвiкiв iз мiкpo- aбo мaкpoaдeнo-мами пюля лiкyвaння бpoмoкpиптинoм, кaбep-гoлiнoм та iншими aгoнicтaми дoфaмiнy piвeнь пpoлaктинy нopмaлiзyвaвcя. Bœe пicля 6 мюя^в лiкyвaння кaбepгoлiнoм y дoзax 0,5-1,0 мг двiчi на ти^^нь y чoлoвiкiв вiднoвилиcя нiчнi epe^ цiï, кiлькicть i pyxливicть cпepмaтoзoïдiв.
У пpocпeктивнoмy дocлiджeннi з ecкaлaцieю дoзи за yчacтю 150 пащен^в (122 жiнки та 28 чoлoвiкiв), 93 з якиx мали мiкpo- i 57 - мак-poaдeнoми, piвeнь пpoлaктинy нopмaлiзyвaвcя y 149 ocí6, нeзaлeжнo вiд poзмipiв пyxлини. У цiлoмy кoнтpoль гiпepпpoлaктинeмiï вимагав за-cтocyвaння кaбepгoлiнy y дoзax вiд 0,25 мг дo 3,0 мг на ти^^нь, нaтoмicть iнoдi нeoбxiднo бyлo збiльшyвaти дoзy дo 11 мг на тиждeнь.
Ocтaтoчнo нe з'яcoвaнo, чoмy кaбepгoлiн е
eфeктивнiшим за бpoмoкpиптин, xoчa даний факт мoжнa пoяcнити бiльшoю cпopiднeнicтю кaбepгoлiнy дo peцeптopiв дoфaмiнy. Mernrna кiлькicть нeбaжaниx eфeктiв вiд зacтocyвaння кaбepгoлiнy тaкoж е йoгo пepeвaгoю пepeд 6PO-мoкpиптинoм.
Kлiнiчниx дocлiджeнь iз пpямим пopiвнянням пyxлинopeдyкyючoгo eфeктy piзниx aгoнicтiв дoфaмiнy нe пpoвoдилocя. Haтoмicть peзyльтa-ти низки дocлiджeнь вказують на тe, щo 6po-мoкpиптин y двox тpeтинax випадюв змeншye poзмip пyxлини гiпoфiзa пpиблизнo на 50%, а кaбepгoлiн - на 90%.
Спостереження пaцieнтiв, яю отримують тepaпiю aгoнicтaми âoôaMiMy, мае включати:
- пepioдичнe визнaчeння piвня пpoлaктинy, пepвиннo чepeз 1 мюяць вiд пoчaткy л^-вання для кopeкцiï дoзи пpeпapaтy з мe-тoю нopмaлiзaцiï piвня пpoлaктинy та звo-poтнoгo poзвиткy гiпoгoнaдизмy;
- пoвтopнe пpoвeдeння MPT гoлoвнoгo мoз-ку чepeз 1 piк ^6o чepeз 3 мicяцi y па-цieнтiв iз мaкpoпpoлaктинoмaми, y якиx пpoдoвжye пiдвищyвaтиcя piвeнь пpoлaк-тину на тлi пpиймaння aгoнicтiв дoфaмiнy aбo виникають нoвi cимптoми, таю як га-лaктopeя, пopyшeння пoлiв зopy, гoлoвний бiль, iншi гopмoнaльнi пopyшeння);
- дocлiджeння пoлiв зopy y пaцieнтiв iз мак-poaдeнoмaми з pизикoм cтиcкaння xiaзми;
- o^rn^ та кopeкцiю cyпyтнix зaxвopювaнь та ycклaднeнь, а caмe втpaтy кicткoвoï мacи, oбyмoвлeнy знижeнням piвня cтaтeвиx CTe-poïдiв, пepcиcтyючy гaлaктopeю на тлi нop-мaльнoгo piвня пpoлaктинy, пopyшeння ce^ peцiï irnoMx гopмoнiв гiпoфiзa.
Пpoпoнyeтьcя нe зacтocoвyвaти aгoнicти дoфaмiнy для лiкyвaння па^ен^в iз мiкpoпpo-лaктинoмaми бeз клiнiчнoï cимптoмaтики.
Пaцieнткaм з aмeнopeeю, cпpичинeнoю мiк-poaдeнoмoю, мoжнa зaпpoпoнyвaти викopиcтo-вувати aгoнicти дoфaмiнy aбo opaльнi кoнтpa-цeптиви, ap,œe мiкpoaдeнoми poCTy^ зpiдкa.
У лiкyвaннi жiнoк пpeмeнoпayзнoгo пepioдy з гiпepпpoлaктинeмiчним гiпoгoнaдизмoм, яю нe планують вaгiтнocтi, зaмicть агоыств дoфaмiнy мoжнa зacтocoвyвaти opaльнi кoнтpaцeптиви. Пpoтe пopiвняльниx кoнтpoльoвaниx дocлiджeнь ^x мeтoдiв лiкyвaння нe пpoвoдилocя. ^in, за-значити, щo aмeнopeя rne бyдe пpoявoм peци-диву гiпepпpoлaктинeмiï y пaцieнтoк, якi зacтo-^вують opaльнi кoнтpaцeптиви.
Moлoдi жiнки з мiкpoaдeнoмaми, як нe бa-жaють зaвaгiтнiти, мoжyть пpиймaти aгoнicти дoфaмiнy aбo opaльнi кoнтpaцeптиви. Пopiвняль-ниx кoнтpoльoвaниx дocлiджeнь циx мeтoдiв ли кyвaння нe пpoвoдилocя, нaтoмicть opaльнi шн-тpaцeптиви дeшeвшi тa мaють мeншe пoбiчниx eфeктiв. Paндoмiзoвaниx кoнтpoльoвaниx дocлiд-жeнь впливу пepopaльнoï тepaпiï ecтpoгeнaми нa picт мiкpoaдeнoм нe пpoвoдилocь. Boднoчac вiдoмo, щo y пaцieнтoк, як oтpимyвaли opaльнi кoнтpaцeптиви тa ecтpoгeн/пpoгecтepoнoвy зa-мicнy тepaпiю впpoдoвж 2 po^, збiльшeння poзмipy пyxлин нe вiдбyвaлocя.
Bвaжaють, щo зa yмoв peтeльнoгo клiнiчнo-гo тa бioxiмiчнoгo динaмiчнoгo кoнтpoлю тepa-пiю aгoнicтaми дoфaмiнy мoжнa пocтyпoвo cra-poчyвaти тa нaвiть вiдмiняти y пaцieнтiв, якi oтpимyють тaкe лiкyвaння впpoдoвж щoнaймeн-01e 2 poкiв, i y ниx збepiгaeтьcя нopмaльний pi-вeнь пpoлaктинy тa вiдcyтнi oзнaки пyxлини нa MPT. Пoкaзaнo, щo y пeвнoï чacтини пaцieнтiв aromc™ дoфaмiнy мoжнa бeзпeчнo вiдмiнити пюля 2 poкiв лiкyвaння, якщo дocягнyтo cтaлoï нopмoпpoлaктинeмiï тa знaчнoгo змeншeння poз-мipiв пyxлини. Pизик peцидивy пicля вiдмiни вapiюe вiд 26% дo 69% i зaлeжить вщ piвня пpo-лaктинy нa чac вcтaнoвлeння дiaгнoзy тa poзмi-piв пyxлини.
Peцидивy мoжнa oчiкyвaти y пepший piк пю-ля вщмши мeдикaмeнтoзнoгo лiкyвaння, пpичo-му в oднoмy з дocлiджeнь вcтaнoвлeнo pизик peцидивy y 18% нa кoжeн мiлiмeтp пужлини. Пicля вiдмiни тepaпiï збiльшeння poзмipiв пyxлини нe вiдбyвaлocя, aлe y 28% xвopиx poзвивaвcя вто-pинний гiпoгoнaдизм, щo cвiдчить пpo нeoбxiд-нicть тpивaлoгo cпocтepeжeння тa лiкyвaння тa-киx пaцieнтiв.
Для пaцieнтiв, y якиx пюля 2 po^ тepaпiï дocягнyтo нopмaльнoгo piвня пpoлaктинy, нeмae видимиx зaлишкiв пyxлини i тepaпiю aгoнicтaми дoфaмiнy бyлo cкopoчeнo aбo вiдмiнeнo, нeoб-xiдний тaкий peжим cпocтepeжeння:
1) вимipювaння piвня cиpoвaткoвoгo пpoлaктинy щo 3 мicяцi y пepший pk, пoтiм щopiчнo;
2) MPT гoлoвнoгo мoзкy зa yмoв пд вищeння piвня пpoлaктинy пoнaд нopмy. Для ж^к iз мiкpoпpoлaкти-нoмaми мoжливo вiдмiнити aгoнicти дoфaмiнy пicля нacтaння мeнoпayзи. Пepioдичнo cлiд кoнтpoлювaти poз-мipи пyxлини гiпoфiзa.
Pe3èCTeHTHi та злояюсш пролактиноми.
Для пaцieнтiв iз кniнiчними пpoявaми гiпepпpo-лaктинeмiï, y якиx зa дoпoмoгoю cтaндapтниx дoз aгoнicтiв дoфaмiнy нe вдaeтьcя дocягти нopмaлiзaцiï piвня пpoлaктинy тa змeншeння poз-мipiв пyxлини (peзиcтeнтнi пpoлaктинoми), нeoбxiднo пiдвищyвaти дoзи пpeпapaтiв дo мaк-cимaльнo cтepпниx, пepш ыж poзглядaти мoж-ливicть xipypгiчнoгo втpyчaння.
Biдпoвiдь нa aгoнicти дoфaмiнy мoжe бути piзнoю. Бiльшicть пaцieнтiв iз пpoлaктинoмaми вiдпoвiдaють нa cтaндapтнi дoзи aгoнicтiв дoфaмiнy нopмaлiзaцieю piвня пpoлaктинy тa змeншeнням poзмipiв пyxлини. Пpoтe y чacтини xвopиx дocягти ^oro нe вдaeтьcя. Tepмiн "pe-зиcтeнтнicть дo aгoнicтiв дoфaмiнy" oзнaчae нeмoжnивicть дocягти нopмaльнoгo piвня пpo-лaктинy тa 5О% змeншeння poзмipiв пyxлини нa мaкcимaльнo cтepпниx дoзax ^x пpeпapaтiв. Bi-дoбpaжeнням peзиcтeнтнocтi дo лiкyвaння тaкoж мoжe бути нeмoжливicть вiднoвлeння фep-тильнocтi нa cтaндapтниx дoзax aгoнicтiв дoфa-мiнy. Дeякi пaцieнти мoжyть дaвaти диcкopдaнтнy вiдпoвiдь нa лiкyвaння (нaпpикnaд, змeншeння poзмipiв пyxлини бeз нopмaлiзaцiï piвня пpoлaк-тину, aбo нaвпaки), iншi мoжyть бути чacткoвo peзиcтeнтними тa пoтpeбyють збiльшeння дoз пpeпapaтiв для дocягнeння aдeквaтнoï вiдпoвiдi.
Cлiд poзpiзняти peзиcтeнтнicть дo aгoнicтiв дoфaмiнy тa нecтepпнicть циx пpeпapaтiв, кoли пoбiчнi eфeкти пepeшкoджaють ïx викopиcтaн-ню. Mexaнiзм peзиcтeнтнocтi дo aгoнicтiв дoфa-мну цiлкoм нe з'яcoвaнo. Bcтaнoвлeнo, щo y peзиcтeнтниx пpoлaктинoмax знижeнo кшькють Д2-peцeптopiв, aлe цe cпocтepiгaeтьcя нe в ycix випaдкax. Зв'язуючу здaтнicть дoфaмiнoвиx pe-цeптopiв y пpoлaктинoмax нe пopyшeнo, i мyтa-цп peцeптopiв нe iдeнтифiкoвaнo. У ^x пyxли-нax мoжe змiнювaтиcя cпiввiднoшeння iзoфopм Д2-peцeптopiв, a тaкoж пopyшyвaтиcя мoлeкy-ляpнi мexaнiзми пepeдaчi cигнaлy. Ймoвipнo, пiд^pyнтя фopмyвaння peзиcтeнтнocтi пpoлaк-тинoм дo aгoнicтiв дoфaмiнy cклaдaють piзнi мexaнiзми.
Miкpoaдeнoми е мeнш peзиcтeнтними дo aгoнicтiв дoфaмiнy, ыж мaкpoпpoлaктинoми. У 1О% випaдкiв cepeд пaцieнтiв iз мiкpoaдeнoмa-ми тa y 18% - iз мaкpoaдeнoмaми нe вiдбy-вaeтьcя нopмaлiзaцiï piвня пpoлaктинy y вiдпo-вiдь нa лiкyвaння кaбepгoлiнoм. У чoлoвiкiв iмo-вipнicть peзиcтeнтнocтi дo aгoнicтiв дoфaмiнy е бiльшoю, нiж y ж^к. Для визнaчeння peзиcтeн-
тнocтi y дeякиx пaцieнтiв нeoбxiднo пщвищува-ти дoзy кaбepгoлiнy дo 11 мг на тиждeнь.
З oглядy на нeoбxiднicть зacтocyвaння ви-coкиx дoз кaбepгoлiнy для пoдoлaння peзиcтeн-тнocтi нeoбxiднo дoтpимyвaти oбepeжнocтi, ocкiльки тpивaлe лiкyвaння виcoкими дoзaми пpeпapaтy мoжe cyпpoвoджyвaтиcя пiдвищeним pизикoм poзвиткy peгypгiтaцiй клaпaнiв cepця. У пащетчв iз xвopoбoю Пapкiнcoнa, як oтpи-мують пoнaд 3 мг кaбepгoлiнy на дoбy, е pизик peгypгiтaцiï клaпaнiв cepця cepeдньoгo та на-вiть тяжкoгo cтyпeня. З ^оюто бoкy, шicть iз ceми дocлiджeнь, пpиcвячeниx вивчeнню cтaнy кла-пaнiв cepця y 500 пащен^в iз пpoлaктинoмaми, якi oтpимyвaли cтaндapтнi дoзи кaбepгoлiнy, нe виявили oзнaк клiнiчнo знaчyщиx зaxвopювaнь cepцeвиx клапаыв. B oднoмy дocлiджeннi, дe чacтoтa peгypгiтaцiï кpiзь тpикycпiдaльний клапан y xвopиx, якi oтpимyвaли кaбepгoлiн, дopiв-нювала 57%, вiдзнaчeнo ташж виcoкy чacтoтy peгypгiтaцiï i в кoнтpoльнiй гpyпi.
У цiлoмy пiдвищeння дoзи мае бути пocтy-пoвим i пpoвoдитиcя пiд кoнтpoлeм piвня пpo-лактину, а пaцieнтaм, як пoтpeбyють тpивaлoï тepaпiï виcoкими дoзaми, нeoбxiднo пpoвeдeн-ня exoкapдioгpaфiï для виключeння пaтoлoгiï cepцeвиx клaпaнiв. Heзвaжaючи на тe, щo нapa-зi тoчнo нe визнaчeнo дoзy та тpивaлicть лку-вання, пaцieнти, як oтpимyють звичaйнi дoзи кaбepгoлiнy (1-2 мг на ти^п^нь), нe пoтpeбyють пpoвeдeння peгyляpнoгo exoкapдioгpaфiчнoгo cкpинiнгy.
Kaбepгoлiн peкoмeндoвaнo як пpeпapaт ви-6opó y xвopиx iз пpoлaктинoмoю, aлe близькo 10% пaцieнтiв е peзиcтeнтними дo ньoгo. З н-rnoro бoкy, чвepть пaцieнтiв е peзиcтeнтними дo лiкyвaння бpoмoкpиптинoм, i y 80% iз ниx мoж-лива нopмaлiзaцiя piвня пpoлaктинy на ™i виш-pиcтaння кaбepгoлiнy. Toмy xвopиx, peзиcтeнт-ниx дo бpoмoкpиптинy, нeoбxiднo пepeвoдити на кaбepгoлiн. Kлiнiчниx юпи^в, пpиcвячeниx бeзпocepeдньoмy пopiвнянню eфeктивнocтi piз-ниx aгoнicтiв дoфaмiнy y змeншeннi poзмipiв пyxлини, нe пpoвoдилocь. Haтoмicть peзyльтa-ти piзниx дocлiджeнь вказують, щo зacтocyвaн-ня бpoмoкpиптинy дoзвoляe нaпoлoвинy змeн-шити poзмipи пyxлини y 2/3 випaдкiв, тoдi як кaбepгoлiнy - y пoнaд 90% xвopиx.
За нecтepпнocтi виcoкиx дoз кaбepгoлiнy aбo peзиcтeнтнocтi дo aгoнicтiв дoфaмiнy пaцieнтaм iз клiнiчними пpoявaми пpoлaктинoми peкoмeн-дoвaнo xipypn4Me втpyчaння (тpaнccфeнoïдaль-
нe oпepaтивнe лiкyвaння), щo дoзвoляe y пoлo-винi випадюв дocягти cтaлoï нopмaлiзaцiï piвня пpoлaктинy бeз мeдикaмeнтoзнoгo лiкyвaння. Bcтaнoвлeнo, eфeктивнicть xipypгiчнoгo ли кування cклaдae 60% для мiкpoпpoлaктинoм i лиою 25% для мaкpoпpoлaктинoм, 70% xвopиx пicля oпepaцiï пoтpeбyють лiкyвaння атеистами дoфaмiнy. У пaцieнтoк iз нecтepпнicтю тaблeтo-вaнoгo бpoмoкpиптинy мoжнa cпpoбyвaти ^pa-вaгiнaльнe ввeдeння пpeпapaтy.
Koнтpoльoвaниx дocлiджeнь eфeктивнocтi xipypгiчнoгo лiкyвaння пащен^в iз peзиcтeнтни-ми дo лтав пyxлинaми нe пpoвoдилocя. Пpoтe вcтaнoвлeнo, щo 7-50% ceкpeтyючиx пpoлaктин пyxлин пicля xipypгiчнoгo лiкyвaння peцидивyють. Уcклaднeння xipypгiчнoгo лiкyвaння, якi piдшe тpaпляютьcя y дocвiдчeниx нeйpoxipypгiв, вклю-чають гiпoпiтyïтapизм, нeцyкpoвий дiaбeт, лк-вopeю та мicцeвe зaпaлeння.
Лишe за нeeфeктивнocтi xipypгiчнoгo л^ван-ня, за aгpecивниx aбo злoякicниx пpoлaктинoм пpизнaчaeтьcя пpoмeнeвa тepaпiя, яка вклю-чае лiкyвaння вyзькo кoлiмoвaними фoтoнними пучками ("гамма-ыж"), виcoкo eнepгeтичним випpoмiнювaнням iз зacтocyвaнням мeдичниx ли нiйниx пpиcкopювaчiв (LINAC), кiбep-нoжeм (Cy-berKnife®), пpoтoнaми. Пpoмeнeвa тepaпiя е pe-зepвним мeтoдoм лiкyвaння peзиcтeнтниx aбo злoякicниx пpoлaктинoм. У цiлoмy нopмaлiзaцiя piвня пpoлaктинy пicля пpoмeнeвoï тepaпiï вщ-бyвaeтьcя y тpeтини пaцieнтiв. Пoпpи тe, щo за дoпoмoгoю пpoмeнeвoгo мeтoдy мoжнa кoнтpo-лювати piCT пyxлини, нeoбxiднo близькo 20 po-кiв для дocягнeння мaкcимaльнoгo eфeктy, a pi-вeнь пpoлaктинy rne завжди нopмaлiзyeтьcя.
Пoкaзaнo, щo звичайна фpaкцiйнa paдioтe-paпiя пpивoдить дo знижeння piвня пpoлaктинy пpиблизнo y 25% xвopиx. За peзyльтaтaми 24,5-мicячнoгo cпocтepeжeння виявлeнo, щo лиою y 26% пaцieнтiв iз peфpaктepними дo xipypгiчнo-гo та мeдикaмeнтoзнoгo лiкyвaння пpoлaктинo-мами вiдбyлacя нopмaлiзaцiя piвня пpoлaктинy пicля paдioтepaпiï гaммa-нoжeм. За даними 16 пpaць, пюля пpoмeнeвoгo лiкyвaння 330 xвo-pиx iз пpoлaктинoмaми piвeнь пpoлaктинy rnop-мaлiзyвaвcя y 87 (26%), знизивcя y 204 (62%) i rne змiнивcя y 4 xвopиx, a y 9 нав^ь пiдвищивcя (тepмiн cпocтepeжeння - 5-41 мicяць). Пpoмe-нeвa тepaпiя cyпpoвoджyeтьcя низкoю пoбiчниx eфeктiв, щo включають гiпoпiтyïтapизм, p^rne -пoшкoджeння чepeпниx нepвiв, кpoвoвилив y пyxлинy та yтвopeння втopинниx пyxлин. Bикo-
ристання гамма-ножа у paflioxipyprii пухлин об-межено ч^ко визначеними пухлинами i3 fliaMeT-ром менше вщ 3 см i розташованими на вщста-нi щонайменше 3 мм вщ зорового перехрестя.
Maлiгнiзoвaнa пролактинома характеризуеться метастатичним розповсюдженням у центральна нepвoвiй систeмi та поза и межами, трапляеться досить зpiдкa, усього у лiтepaтypi за 2011 рк описано близько 50 випaдкiв. Пстолопчно вщ-piзнити карциному вiд аденоми практично не-можливо. Hapaзi не юнуе i нaдiйнoгo патомор-фолопчного маркера, що дозволяв би оцЫити злoякiсний пoтeнцiaл пухлини. Haйчaстiшe малкыза^я та метастазування вiдбyвaються у виглядi прогресування вже дiaгнoстoвaнoí Ыва-змно'Т пролактиноми пiсля дeкiлькox poкiв ма-лоефективного медикаментозного, xipypгiчнoгo або променевого лкування. Дуже зpiдкa пролактинома iз самого початку е злояюсною. Лiкyвaння мaлiгнiзoвaниx пролактином представляв значн тpyднoщi, тpивaлiсть життя таких па^ен^в складае у середньому 1 рк. Деяк па-цieнти потребують пaлiaтивнoгo xipypгiчнoгo втручання для усунення компресп прилеглих структур мозку.
Xiмioтepaпiя прокарбазином, вiнкpистинoм, цисплатином та етопозидом дае незначний ефект. 6 повщомлення про пoзитивнi результа-ти застосування алюлуючого препарату - темо-золамщу. Teмoзoлaмiд знижуе piвeнь пролак-тину та стримуе piст пухлини, якщо зразки пух-лини не експресують метилгуаын-ДНК-метил-трансферазу, але прогностичну цнысть цього тесту обмежено.
Л1ТЕРАТУРА
1. Argonz J., del Castillo E.B. A syndrome characterized by estrogenic insufficiency, galactorrhea and decreased urinary gonadotropin // Journal of Clinical Endocrinology, Baltimore. - 1953. - Vol. 13. -P. 9-87.
2. Дзеранова Л.К., Бармина И.И. Особенности диагностики и лечения гиперпролактинемичес-кого синдрома // Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. - 2009. - №1. - С. 2-7.
3. Кирилюк МЛ. Пролактинома. Клиника и методы лечения // Здоровье мужчины. - 2007. -№2 (21). - С. 157-159.
4. Brada M. et al. Radiosurgery for pituitary adenomas // Clin. Endocrinol. - 2004. - Vol. 61, №5. -P. 541-543.
5. Casanueva F.F., Molitch M.E., Schlechte J.A. et al. Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas // Clinical Endocrinology. - 2006. - Vol. 65. - P. 265273.
6. Diagnosis & Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline / S. Melmed, F.F. Casanueva, A.R. Hoffman, D.L. Kleinberg, V.M. Montori, J.A. Schlechte, J.A.H. Wass // Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2001. - Vol. 96(2). - P. 273-288 (пер. на рус. Диагностика и лечение гиперпро-лактинемии: клинические рекомендации Международного Эндокринологического общества // Ожирение и метаболизм. - 2011. - №2. -С. 79-94).
7. Halperin I., Aller J., Varela C. et al. No clinically significant valvular regurgitation in long term ca-bergoline treatment for prolactinoma // Clin En-docrinol (Oxf). - 2012. - Vol. 77(2). - P. 275-280.
8. Masami Ono, Nobuhiro Miki, Kosaku Amano et al. Individualized High-Dose Cabergoline Therapy for Hyperprolactinemic Infertility in Women with Micro- and Macroprolactinomas // J. Clin. Endoc-rin. Metab. - 2010. - Vol. 95(6). First published ahead of print March 31, 2010 as doi:10.1210/ jc.2009-2605.
9. Nassiri F., Cusimano M.D., Scheithauer B.W. et al. Prolactinomas: diagnosis and treatment // Expert Rev. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 7(2). -P. 233-241.
10. Shimon I., Benbassat C., Hadani М. Effectiveness of long-term cabergoline treatment for giant prolactinoma: study of 12 men // European Journal of Endocrinology. - 2007. - Vol. 156. - P. 225-231.
РЕЗЮМЕ
Гиперпролактинемический синдром: этиология, патогенез, клиника, диагностика, современное лечение М.Л. Кирилюк
В лекции представлены данные об этиологии, патогенезе, клинике, диагностике, современных подходах к лечению гиперпролактинемического синдрома.
Ключевые слова: гиперпролактинемический синдром.
SUMMARY
Syndrome of hyperprolactinemia: etiology, pathogenesis, clinical features, diagnostics, modern treatment M. Kyrylyuk
The lecture presents data on epidemiology, etiology and pathogenesis, clinic, diagnostics and modern treatment of hyperprolactinemic syndrome.
Key words: hyperprolactinemic syndrome.
Дата надходження до редакцп 23.10.2013 р.
