CC BY
41
УДК 612.172.2.08:615.22.03 Кубанский научный медицинский вестник № 8 (113) 2009
Влияние СК-131 (100 мг/кг), ацизола (100 мг/кг), нооглютила (50 мг/кг) и их сочетаний на продолжительность жизни мышей при различных моделях гипоксии по сравнению с контролем, принятым за 100%
Шифр химического соединения Модель гипоксии
ОГЕГ ОГТГ ОГсГК ОГБГ
Нооглютил 119±5 114±3 118±4 148±10
СК-131 148±2 128±4 134±6 144±11
Нооглютил + СК-131 190±4 138±4 145±4 235±11
Сумма эффекта нооглютила +СК-131 19+48=67 14+28=42 18+34=52 48+44=92
Ацизол 165±7 135±2 150±4 140±9
Нооглютил + ацизол 270±2 183±2 195±3 256±7
Сумма эффекта нооглютила + ацизола 19+65=84 14+35=49 18+50=68 48+40=88
Примечание: различия по сравнению с контролем достоверны (р<0,05).
продолжительность жизни мышей под влиянием этих соединений была сходной.
При сочетанном введении нооглютила с СК-131 или нооглютила с ацизолом их антигипоксический эффект суммировался при всех моделях гипоксии. Сумма положительного эффекта при сочетанном воздействии двух соединений была больше суммы, полученной при сложении величины каждого из соединений. Судя по разнице между эффектом при сочетанном введении двух соединений и суммой эффекта от каждого из этих веществ, величина положительного эффекта зависела от соединения и модели гипоксии. Она была больше в комбинации нооглютила и ацизола, чем при введении нооглютила с СК-131, а также при ОГБГ по сравнению с ОГЕГ, ОГсГК и, особенно, ОГТГ.
Таким образом, результаты проведенных опытов позволяют сделать заключение, что испытанные соединения под шифрами СК-131, ацизол и нооглютил оказывают антигипоксическое действие при различных моделях гипоксии. Величина положительного эффекта больше у ацизола, чем у СК-131 и, особенно, нооглютила. При сочетанном воздействии ацизола с
нооглютилом или СК-131 с нооглютилом происходит суммация их антигипоксического действия. Величина положительного значения при сочетанном введении двух соединений больше, чем сумма от каждого из этих веществ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Баринов В. А., Нечипоренко С. П. Разработан антидот угарного газа // UNIFOR RASHА. - 2006. - С. 116-117.
2. Лукьянова Л. Д. Методические рекомендации к экспериментальному изучению препаратов, предназначенных для клинического изучения в качестве антигипоксических средств. - М., 1990. - 18 с.
3. Самойлов Н. Н., Стратиенко Е. Н., Катунина Н. П., Кузьмин В. И., Курбанов А. И. Поиск и изучение новых антигипоксантов // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция. Материалы Четвертой российской конференции. - М., 2005. - С. 100-101.
4. Самойлов Н. Н. Таблицы значений средней ошибки и доверительного интервала средней арифметической величины вариационного ряда. - Томск, 1970. - 63 с.
Поступила 10.08.2009
О. А. ТАРАН1, И. л. ЧЕРЕДНИК1, Ю. Р. ШЕЙХ-ЗАДЕ1, С. К. БОГГС2, О. А. ДОЛЬСКАЯ2, П. А. ГАЛЕНКО-ЯРОШЕВСКИЙ2
сравнительная оценка антиаритмического влияния лИдоКАИНА И производных индола ДОМ51, SBT-818) при нейрогенной фибрилляции предсердий
Кафедра нормальной физиологии,
2кафедра фармакологии Кубанского государственного медицинского университета,
Россия, 350063, г. Краснодар, ул. Седина, 4, тел. 8 918 2940303
В острых опытах на кошках исследовано антиаритмическое влияние лидокаина и производных индола SBT-151 и SBT-818 на нейрогенную фибрилляцию предсердий. Сравнительный анализ результатов показал преимущество соединений SBT-151 и SBT-818 в продолжительности антиаритмического эффекта по сравнению с лидокаином, что обусловлено более длительным ваголитическим действием производных индола.
Ключевые слова: производные индола, лидокаин, нейрогенная фибрилляция предсердий, антиаритмическое влияние.
О. А. ТАЯАЫ1,I.1. CHEREDNIK1, Уи. Я. SHEIKH-ZADE1,
S. К. BОGUS2, О. А. DОLSKAIУ2, Р. А. GALENKО-УARОSHEVSKУ
COMPARATIVE APPRAISAL OF ANTIARRHYTHMIC INFLUENCE OF LIDOCAIN AND INDOLE
DERIVATIVE (SBT-151, SBT-818) AT NEUROGENOUS ATRIAL FIBRILLATION
1Chair of normal physiology,
2chair of pharmacology of Kuban State Medical University,
Russia, 350063, Krasnodar, Sedina Str., 4, tel. 8 918 2940303
In acute experiments on anesthetized cats the antiarrhythmic influence of lidocain and indole derivatives SBT-151 and SBT-818 on neurogenic atrial fibrillation was studied. The comparative appraisal of the results showed the advantage of SBT-151 and SBT-818 in the antiarrhythmic effect duration in comparison with lidocain, which is caused by the longer vagolytic effect of indole derivatives.
Key words: indole derivative, lidocain, neurogenic atrial fibrillation, antiarrhythmic effect.
ком (2 мс, 40 Гц, 6 порогов) и на фоне остановки сердца
Введение
Производные индола SBT-151 и SBT-818 (лабораторные шифры), синтезированные во НИИ физической и органической химии ФГОУ ВПО «Южный федеральный университет», проявляют высокую анестезирующую активность, превосходя лидокаин в условиях поверхностной, инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной анестезии [1, 2]. Исходя из наших представлений о ключевой роли нейрогенного звена в механизме развития сердечных аритмий [7], высокая местно-анестезирующая активность SBT-151 и SBT-818 должна сочетаться с их антиаритмической эффективностью, обусловленной угнетением ионных токов в нейронах вегетативной нервной системы, опосредующей аритмогенные влияния на электрогенез миокарда.
С учетом вышеизложенного целью работы явилось исследование влияния производных индола SBT-151 и SBT-818 на нейрогенную фибрилляцию предсердий (НФП) [6], а также сравнительная оценка их антиарит-мического действия с лидокаином.
Методика исследования
У 28 искусственно вентилируемых взрослых кошек, находившихся под хлоралозо-нембуталовым наркозом (75+15 мг/кг внутрибрюшинно), выделяли на шее и перерезали правый блуждающий нерв (БН), периферический конец которого накалывали на игольчатые электроды с межполюсным расстоянием 2 мм и заливали расплавленной смесью медицинского воска с вазелиновым маслом. В правое предсердие трансвенозно вводили 2 биполярных платиновых зонда, один из которых служил для раздражения миокарда, а другой - для регистрации внутрипредсердной ЭКГ. Для получения НФП с помощью универсального стимулятора ЭСУ-2 (Россия) ритмично раздражали БН электрическим то-
наносили на миокард 2 электрических импульса (5 мс, 4 порога) с интервалом 40 мс. Запись внутрипредсерд-ной ЭКГ производили с помощью кардиоинтерваломет-ра собственной конструкции [4] на самописце Н338-2 (Россия), а визуальный контроль событий - с помощью 8-канального индикатора ИМ-789 (Литва).
В ходе каждого эксперимента определяли интервал Р-Р ЭКГ, порог возбуждения и эффективный рефрактерный период предсердий, время синоатриального [8] и атриовентрикулярного проведения возбуждения, порог возбуждения БН и компоненты его хронотроп-ного эффекта (ХЭ) [5]. Синхронизирующий компонент ХЭ БН оценивали по скачкообразному удлинению текущего интервала Р-Р при нанесении на нерв 3 электрических импульсов (2 мс, 6 порогов, 40 Гц) синхронно с зубцом Р ЭКГ. Выраженность тонического компонента определяли по повторному, но уже плавному удлинению кардиоцикла, достигающего максимума через 3-5 сердечных сокращений и постепенно убывающего в течение 25-30 кардиоциклов.
После регистрации исходных параметров кошкам вводили внутривенно SBT-151 (п=10), SBT-818 (п=8) и лидокаин (п=10), каждое в дозе 3,5 мг/кг, после чего через 5, 30, 60 и 120 минут все показатели определяли повторно. Полученные результаты обрабатывали статистически с определением средней арифметической (М), стандартной ошибки (±т) и показателя достоверности различий (р) [3].
результаты исследования и их обсуждение
Поскольку исходные показатели функционального состояния сердца и длительности НФП недостоверно отличались в разных сериях экспериментов, они представлены в одной таблице (табл. 1).
Таблица 1
Исходные параметры функционального состояния сердца и длительности НФП у кошек (п=28, M+m)
Изучаемые показатели Исходные значения
Фоновая длительность интервала Р-Р ЭКГ, мс 361±5
Порог раздражения предсердия, мВ 410±30
Эффективный рефрактерный период миокарда, мс 135±4
Время синоатриального проведения возбуждения, мс 23±1
Интервал Р^ ЭКГ, мс 72±2
Порог раздражения БН, мВ 320±21
Синхронизирующий компонент ХЭ БН, мс 253±17
Тонический компонент ХЭ БН, мс 82±9
Длительность НФП, с 191±23
Кубанский научный медицинский вестник № 8 (113) 2009
Кубанский научный медицинский вестник № 8 (113) 2009
Таблица 2
Влияние веществ SBT-151 (п=10), SBT-818 (п=8) и лидокаина (п=10) в дозе 3,5 мг/кг на функциональное состояние сердца и длительность НФП (М±т)
Изучаемые показатели Вещество Динамика показателей после введения веществ (мин)
5 30 60 120
Интервал Р-Р ЭКГ, % SBT-151 SBT-818 Лидокаин 109±2* 113±4* 112±5* 107±2* 112±2* 105±5* 105±2 107±4* 102±4 103±1 102±3 102±7
Порог раздражения миокарда, % SBT-151 SBT-818 Лидокаин 115±13* 144±19* 176±16* 118±2* 128±16* 115±15* 110±5 115±6 110±10 105±8 109±9 105±10
Эффективный рефрактерный период миокарда, % SBT-151 SBT-818 Лидокаин 107±4* 127±7* 116±7* 99±4 110±2* 107±5* 102±4 102±2 106±6* 97±4 102±2 103±7
Время синоатриального проведения возбуждения, % SBT-151 SBT-818 Лидокаин 117±4* 132±9* 117±4* 112±4 109±4* 112±4* 100±4 105±5 113±9* 100±4 105±5 109±9
Интервал Р^ ЭКГ, % SBT-151 SBT-818 Лидокаин 106±4* 112±4* 111±4* 99±6 105±3 109±4* 100±3 101±3 102±3 100±3 103±3 101±3
Порог раздражения БН, % SBT-151 SBT-818 Лидокаин 111±8* 119±10* 117±3* 105±8 132±11* 110±3 103±8 110±10 114±3 108±8 106±10 107±7
Синхронизирующий компонент ХЭ БН, % SBT-151 SBT-818 Лидокаин 35±5* 41±6* 59±11* 59±10* 49±12* 76±14 86±6* 88±8 83±16 93±6 96±6 80±18
Тонический компонент ХЭ БН, % SBT-151 SBT-818 Лидокаин 38±6* 57±8* 61±9* 72±8* 58±10* 82±14 95±11 93±9 83±17 96±10 96±9 90±22
Длительность НФП, % SBT-151 SBT-818 Лидокаин 9±3* 14±3* 23±4* 53±9* 24±5* 62±15 88±14 88±8 74±13 96±14 94±9 93±31
Примечания: * - р<0,05 по сравнению с исходными данными (100%).
Сравнительная оценка относительной динамики антиаритмической активности (в % по отношению к фоновому уровню в каждой серии опытов) изучаемых веществ представлена в таблице 2.
Через 5 минут после введения SBT-151 и SBT-818 оказывали выраженное антиаритмическое влияние, развивающееся на фоне умеренного кардиотропного и резкого ваголитического действия. Через 30 минут нейротропное и антиаритмическое влияние сохранялось, хотя носило менее выраженный характер по сравнению с предыдущим этапом исследования, особенно у SBT-151. На этом фоне снижение некоторых параметров проводимости и возбудимости миокарда оказалось уже недостоверным. Через час после ин-фузии SBT-151 и SBT-818 продолжительность НФП, показатели функционального состояния сердца и вагусного ХЭ не имели достоверных отличий от исходного уровня.
Противофибрилляторный эффект лидокаина был менее продолжительным, поскольку уже спустя полчаса снижение длительности НФП носило недостоверный характер, как и угнетение синхронизирующего и тонического влияний БН. Отрицательное кардио-тропное действие лидокаина поддерживалось в течение часа.
Сравнительный анализ полученных результатов обнаружил преимущество соединений SBT-151 и SBT-818 в продолжительности антиаритмического эффекта по сравнению с лидокаином, что обусловлено более длительным ваголитическим действием производных индола. В условиях НФП антиаритми-ческое действие SBT-151 оказалось не только более пролонгированным, но и существенно превосходило активность лидокаина в течение 5 минут после введения. На этом этапе исследования SBT-151 по сравнению с лидокаином проявлял и более сильное
ваголитическое влияние, тогда как отрицательное кардиотропное действие веществ не имело межгруп-повых различий.
При сопоставлении антиаритмической активности двух производных индола обращает на себя внимание одинаковая продолжительность их противофибрилля-торного влияния на фоне более пролонгированного кардиотропного действия SBT-818.
В заключение следует отметить, что полученные результаты не только доказывают высокую антиарит-мическую активность производных индола SBT-151 и SBT-818, но и подтверждают значимость нейротропно-го компонента.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бгуашева Б. А., Варлашкина И. А., Галенко-Ярошев-ский П. А. и др. Местно-анестезирующая активность производных индола SBT-151 и SBT-818 в условиях обезболивания проводниковым и эпидуральным методами // Бюл. экспер. биол. и мед. - 2007. - Приложение 3. - С. 142-145.
2. Варлашкина И. А., Бгуашева Б. А., Тахчиди Х. П. и др. Местно-анестезирующая активность производных индола SBT-151 и SBT-818 в условиях обезболивания поверхностным и инфильтра-
ционным методами // Бюл. экспер. биол. и мед. - 2007. - Приложение 3. - С. 138-141.
3. Гланс С. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. -М.: Практика, 1998. - 459 с.
4. Шейх-Заде Ю. Р., Воверейдт В. В. Помехоустойчивый интервалометр // Физиол. журн. OOOP. - 1982. - Т. 68, № 6. -С. 824-826.
5. Шейх-Заде Ю. Р., Чередник И. Л. Компоненты отрицательного хронотропного влияния блуждающего нерва на сердце и способ их определения // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. - 1996. -Т. 82, № 10. - С. 58-63.
6. Шейх-Заде Ю. Р., Чередник И. Л. Методика получения нейрогенной фибрилляции предсердий у теплокровных животных // Вестник аритмологии. - 1998. - № 8. - С. 121.
7. Шейх-Заде Ю. Р., Чередник И. Л., Галенко-Ярошевский П. А. Значение нейротропного компонента в терапевтическом действии антиаритмических средств // Бюл. экспер. биол. и мед. - 1999. -Т. 127. № 3. - С. 353-356.
8. Strauss H. G., Saroff A. L., Bigger J. T., Giardina E.-Y. V. Premature atrial stimulation as a key to the understanding of sino-atrial conduction in man // Circulation. - 1973. - V. 47, № 1. - P. 86-93.
Поступила 22.09.2009
Кубанский научный медицинский вестник № 8 (113) 2009
