CC BY
40
60%. Увеличение дозы SBT-151 до 20,0 мг/кг предупреждало гибель 80% крыс.
Таким образом, нами обнаружена антиаритмическая активность анилокаина и производного индола SBT-151 на моделях сердечных аритмий, в основе которых лежит создание искусственного «эктопического очага возбуждения» либо модификация ионных каналов в мембране миокардиальных клеток [3, 4, 8]. На основании вышеизложенного предполагаемым механизмом анти-аритмического эффекта анилокаина и SBT-151 можно считать их кардиотропное влияние в виде угнетения входящих ионных токов в кардиомиоцитах желудочков. Как известно, избыток кальция хлорида провоцирует аритмии сердца через усиление и пролонгирование входящих ионных токов. В связи с этим противофиб-рилляторный эффект изученных веществ может быть обусловлен ограничением поступления Са2+ в клетку либо увеличением эффективности работы Са2+-насо-сов, удаляющих избыток Са2+ из цитоплазмы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бгуашева Б. А., Варлашкина И. А., Галенко-ЯрошевскийП. А. и др. Местно-анестезирующая активность производных индола SBT-151 и SBT-818 в условиях обезболивания проводниковым и эпидуральным методами // Бюл. экспер. биол. и мед. - 2007. -Приложение 3. - С. 142-145.
2. Гланс С. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. -М.: Практика, 1998. - 459 с.
3. Гренадер А. К. Антиаритмики - блокаторы ионных каналов. Механизмы действия и структура. - Пущино: ОНТИ НЦБИ АН СССР, 1987. - 63 с.
4. Каверина Н. В., Бердяев С. Ю., Кищук Е. П., Пасхина О. Е. В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей ред. чл.-кор. РАМН проф. Р. У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Изд-во Медицина», 2005. - С. 421-437.
5. Панцуркин В. И., Алексеева И. В. Анилокаин, поиск, свойства. Начальный опыт применения лекарственных форм в медицинской практике. - Пермь: ГОУ ВПО «ПГФА Росздрава», 2006. - 174 с.
6. Петропавловская Т. А., Чередник И. Л., Шейх-Заде Ю. Р. и др. Роль нейрогенного звена в механизме антиаритмического влияния анилокаина // Кубанский научный медицинский вестник. -2009. - Т. 106, №1. - С. 83-87.
7. Чередник И. Л., Шейх-Заде Ю. Р., Таран О. А. и др. Мембра-нотропное звено антиаритмического влияния производного индола SBT-151 // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. -Т. 106. № 1. - С. 127-132.
8. PeperK., Trautwein W. The effect of aconitine on the membrane current in cardiac muscle // Pflugers Arch. - 1967. - V. 296. -P. 328-336.
Поступила 15.09.2009
Т. А. петропавловская1, И. л. ЧЕРЕДНИК1, Ю. Р. ШЕЙХ-ЗАДЕ1, С. К. БОГУС2, О. А. ДОЛЬСКАЯ2, П. А. ГАЛЕНКО-ЯРОШЕВСКИЙ2
сравнительная характеристика антиаритмического влияния
анилокаина ИлидоКАИНА при нейрогенной фибрилляции предсердий
Кафедра нормальной физиологии1, кафедра фармакологии2 Кубанского государственного медицинского университета,
Россия, 350063, г. Краснодар, ул. Седина, 4, тел. 8 918 2940303
В условиях нейрогенной фибрилляции предсердий у кошек обнаружено антиаритмическое действие анилокаина, в большей степени обусловленное его ваголитическим, а не кардиотропным влиянием. Анилокаин имеет существенное преимущество по сравнению с лидокаином в выраженности и продолжительности антиаритмического эффекта.
Ключевые слова: анилокаин, лидокаин, нейрогенная фибрилляция предсердий, антиаритмический эффект.
T. A. PETROPAVLOVSKAYA1,I. L. CHEREDNIK1, Yu. R. SHEIKH-ZADE1,
S. K. BOGUS2, O. A. DOL'SKAIY2, P. A. GALENKO-YROSHEVSKY2
COMPARATIVE APPRAISAL OF ANTIARRHYTHMIC INFLUENCE OF ANILOCAIN AND LIDOCAIN AT NEUROGENOUS ATRIAL FIBRILLATION
Chair of normal physiology1, chair of pharmacology2 of Kuban State Medical University,
Russia, 350063, Krasnodar, Sedina Str., 4, tel. 8 918 2940303
It was revealed in conditions of neurogenous atrial fibrillation in cats that the antiarrhythmic effect of anilocain is more caused by its vagolytic, but not a cardiotropic effect. Anilocain has an essential advantage in comparison with lidocain in evidence and duration of the antiarrhythmic effect.
Key words: anilocain, lidocain, neurogenous atrial fibrillation, antiarrhythmic effect.
Введение
Анилокаин (2-броманилид-3-диэтиламинопропано-вой кислоты гидрохлорид) является местным анестетиком амидной группы, синтезированным в Пермской
государственной фармацевтической академии и рекомендованным Фармакологическим комитетом МЗ РФ к применению в медицинской практике [4]. По сравнению с лидокаином анилокаин обладает не только в 1,5 раза
Кубанский научный медицинский вестник № 8 (113) 2009 УДК 612.172.2.08:615.22.03
Кубанский научный медицинский вестник № 8 (113) 2009
меньшей острой токсичностью, но и более выраженной местно-анестезирующей активностью [5].
Хорошо известно, что местно-анестезирующие средства способны оказывать на сердце антиарит-мический эффект, в основе которого лежит не только угнетение быстрого натриевого тока в кардиомиоци-тах [2, 6], но и выключение рефлекторных механизмов аритмогенного влияния вегетативной нервной системы [7]. Согласно этому подходу глубокое и продолжительное анестезирующее действие позволяет предполагать наличие высокой антиаритмической активности анилокаина.
С учетом вышеизложенного целью настоящей работы явилось исследование антиаритмического влияния анилокаина на нейрогенную фибрилляцию предсердий (НФП), а также сопоставление его эффективности с ли-докаином.
Методика исследования
Исследование проводилось на 25 искусственно вентилируемых кошках обоего пола массой 3,0-4,0 кг, находившихся под хлоралозо-нембуталовым наркозом (75+15 мг/кг внутрибрюшинно) в условиях автоматического поддержания температуры тела на уровне 37° С. Через яремную и бедренную вены животным вводили в правое предсердие 2 биполярных платиновых зонда, один из которых служил для раздражения миокарда, а другой - для регистрации внутрипредсердной ЭКГ.
Для получения НФП [3, 9] на эндокард правого предсердия наносили 2 электрических импульса (5 мс, 4 порога) с интервалом 40 мс на фоне ритмичной стимуляции шейного отдела правого блуждающего
нерва (БН) (2 мс, 40 Гц, 6 порогов), осуществляемой от универсального стимулятора ЭСУ-2 (Россия). Запись внутрипредсердной ЭКГ производили с помощью кар-диоинтервалометра на самописце Н338-2 (Россия), а визуальный контроль событий - с помощью 8-канального индикатора ИМ-789 (Литва).
Анилокаин вводили внутривенно в дозе 5,0 (п=10) и 3,5 (п=5) мг/кг, лидокаин - в дозе 3,5 мг/кг (п=10). В начале эксперимента, а также через 5, 30, 60 и 120 минут после введения вещества определяли интервалы Р-Р и Р^ ЭКГ, порог возбуждения и эффективный рефрактерный период предсердий, время синоатриального проведения возбуждения [11], порог возбуждения БН и компоненты его хронотроп-ного эффекта (ХЭ) [8], длительность НФП. Синхронизирующий компонент хронотропного влияния БН оценивали по скачкообразному удлинению текущего интервала Р-Р при нанесении на нерв 3 электрических импульсов (2 мс, 6 порогов, 40 Гц) синхронно с зубцом Р ЭКГ. Выраженность тонического компонента ХЭ БН определяли по максимальному приросту предсердного цикла после исчезновения синхронизирующего компонента.
Полученные результаты обрабатывали статистически с определением средней арифметической (М), стандартной ошибки (±т) и показателя достоверности различий (р) [1].
результаты исследования и их обсуждение
Исходные параметры деятельности сердца, а также динамика ваго- и кардиотропного действия анилокаина представлены в таблице 1.
Таблица 1
Влияние анилокаина (5,0 мг/кг) на физиологические свойства предсердий, ХЭ БН и длительность НФП у кошек (п=10, M±m)
Изучаемые показатели Исходные значения (100%) Динамика показателей во времени (мин) после введения вещества
5 30 60 120
Интервал Р-Р ЭКГ, мс 350±5 433±13 (123)* 367±12 (105) 357±7 (102) 351±5 (100)
Порог раздражения миокарда, мВ 430±30 620±50 (144)* 510±38 (119)* 460±20 (107) 460±30 (107)
Эффективный рефрактерный период миокарда, мс 133±5 156±5 (117)* 146±7 (110)* 139±5 (105)* 134±5 (101)
Время синоатриального проведения возбуждения, мс 23±1 30±3 (130)* 26±1 (108)* 25±1 (104) 23±1 (100)
Интервал Р^ ЭКГ, мс 75±2 82±2 (109)* 77±2 (103)* 78±3 (104) 75±2 (100)
Порог раздражения БН, мВ 380±40 540±46 (142)* 430±60 (113)* 370±39 (97) 380±40 (100)
Синхронизирующий компонент ХЭ БН, мс 244±22 37±15 (15)* 108±14 (44)* 213±17 (87)* 241±21 (99)
Тонический компонент ХЭ БН, мс 84±7 11±4 (13)* 37±4 (44)* 70±4 (83)* 79±7 (94)
Длительность НФП, с 164±16 8±6 (5)* 68±7 (41)* 141±11 (86)* 162±16 (99)
Примечания: в скобках - значения в процентах относительно исходного уровня; * - р<0,05 по сравнению с исходными данными.
Сразу после поступления анестетика в кровь отмечено резкое снижение продолжительности НФП при одновременном подавлении параметров автома-тии, возбудимости и проводимости миокарда. Через 5 минут после введения в 5 экспериментах продолжительность НФП достигала даже нулевого уровня. Через 1 час почти все показатели кардиотропного влияния восстанавливались, за исключением незначительного удлинения эффективного рефрактерного периода миокарда предсердий, тогда как выраженность НФП продолжала оставаться сниженной по сравнению с исходным уровнем. На всех этапах эксперимента антиаритмический эффект анилокаина был четко сопряжен с нейротропным влиянием, про-
являвшимся угнетением обоих компонентов ХЭ БН, особенно резко выраженным через 5 минут после ин-фузии вещества (рисунок).
Анализируя полученные результаты, следует отметить высокую противофибрилляторную эффективность анилокаина, ключевую роль в которой играет холиноблокирующее влияние анестетика на нервный аппарат сердца. Обращает внимание отчетливая корреляция динамики антиаритмичес-кого эффекта с ваголитическим действием ани-локаина, поскольку постепенное восстановление резко сниженных компонентов вагусного ХЭ сопровождалось неизменным увеличением длительности НФП.
Ваголитическое действие анилокаина. На каждом фрагменте сверху вниз показаны внутрипредсердная ЭКГ, отметка раздражения БН (2 мс, 40 Гц, 6 порогов, 3 импульса в залпе),
1 - исходный ХЭ БН, 2 - ХЭ БН через 5 минут после введения анилокаина в дозе 5,0 мг/кг.
Калибровка: 1 мВ; 0,5 с
Таблица 2
Влияние анилокаина (п=5) и лидокаина (п=10) в дозах 3,5 мг/кг на функциональное состояние сердца и длительность НФП (М±т)
Изучаемые показатели Анестетик Динамика показателей после введения анестетиков (мин)
5 30 60 120
Интервал Р-Р ЭКГ, % Анилокаин Лидокаин 129±10* 112±5* 111±4* 105±5* 102±1 102±4 101±1 102±7
Порог раздражения миокарда, % Анилокаин Лидокаин 155±22* 176±16* 105±13 115±15* 102±12 110±10 110±15 105±10
Эффективный рефрактерный период миокарда, % Анилокаин Лидокаин 125±11* 116±7* 103±4 107±5* 101±4 106±6* 100±5 103±7
Время синоатриального проведения возбуждения, % Анилокаин Лидокаин 125±5* 117±4* 110±5* 112±4* 105±4 113±9* 100±2 109±9
Интервал Р^ ЭКГ, % Анилокаин Лидокаин 112±3* 111±4* 107±1* 109±4* 101±3 102±3 101±3 101±3
Порог раздражения БН, % Анилокаин Лидокаин 152±12* 117±3*х 103±10 110±3 99±9 114±3 100±10 107±7
Синхронизирующий компонент ХЭ БН, % Анилокаин Лидокаин 15±2* 59±11*х 62±11* 76±14 85±11* 83±16 99±10 80±18
Тонический компонент ХЭ БН, % Анилокаин Лидокаин 14±2* 61±9*х 76±17* 82±14 80±20* 83±17 101±18 90±22
Длительность НФП, % Анилокаин Лидокаин 3±1* 11±4*х 65±16* 62±15 85±25* 74±13 97±7 93±31
Примечание: * - р<0,05 по сравнению с исходными данными (100%); х - р<0,05 по сравнению с анилокаином.
Кубанский научный медицинский вестник № 8 (113) 2009
УДК 612.273+615 Кубанский научный медицинский вестник № 8 (113) 2009
В следующих сериях экспериментов проводилась сравнительная оценка антиаритмического влияния анилокаина и лидокаина в дозе 3,5 мг/кг. Исходные параметры физиологических свойств миокарда, хронотропного влияния БН и продолжительности аритмии недостоверно отличались в обеих группах, поэтому для большей наглядности показатели функционального состояния сердца и длительности НФП представлены в процентах по отношению к фоновому уровню в каждой серии опытов, принимаемому за 100% (табл. 2).
Сравнительный анализ полученных результатов показал, что в условиях НФП анилокаин существенно превосходит антиаритмическую активность лидокаина в течение 5 минут после введения веществ. На этом этапе исследования аналогичная динамика наблюдалась и в отношении холиноблокирующего влияния, сыгравшего ключевую роль в преимуществе антиаритмического эффекта анилокаина.
Сопоставляя временную динамику показателей функционального состояния сердца, следует признать более продолжительное кардиотропное влияние ли-докаина. Антиаритмический эффект анилокаина по сравнению с лидокаином оказался более пролонгированным, сохраняясь в течение часа, в то время как про-тивофибрилляторное и холиноблокирующее влияние лидокаина уже через полчаса после инфузии носило недостоверный характер.
Таким образом, полученные результаты не только подтверждают предположение о высокой анти-аритмической активности анилокаина, но и хорошо согласуются с выдвинутой нами гипотезой [10], согласно которой реализация терапевтических свойств антиаритмиков осуществляется через блокирование нервного аппарата миокарда, дисфункция которого является первопричиной естественных тахиаритмий сердца.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гланс С. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. -М.: Практика, 1998. - 459 с.
2. Метелица В. И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. - М.: Медпрактика, 1996. - 784 с.
3. Каверина Н. В., Бердяев С. Ю., Кищук Е. П., Пасхина О. Е. Экспериментальное изучение новых антиаритмических средств // Ведомости фармакологического комитета. - 1998. - № 2. - С. 11-18.
4. Панцуркин В. И. Анилокаин. Состояние и перспективы внедрения // Фармобозрение. - 2000. - № 15-16. - С. 35-36.
5. Панцуркин В. И., Алексеева И. В. Анилокаин, поиск, свойства. Начальный опыт применения лекарственных форм в медицинской практике. - Пермь: ГОУ ВПО «ПГФА Росздрава», 2006. - 174 с.
6. Фогорос Р. Н. Антиаритмические средства: Пер. с англ. -М. - СПб: БИНОМ-Невский Диалект, 1999. - 190 с.
7. Шейх-ЗадеЮ. Р., Галенко-ЯрошевскийП. А., Вислобоков А. И. и др. Влияние этацизина и этмозина на трансмембранные ионные токи в нейронах брюхоногого моллюска Lymnaea stagnalis // Бюл. экспер. биол. и мед. - 2001. - Приложение 2. - С. 106-108.
8. Шейх-Заде Ю. Р., Чередник И. Л. Компоненты отрицательного хронотропного влияния блуждающего нерва на сердце и способ их определения // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. - 1996. -Т. 82. № 10. - С. 58-63.
9. Шейх-Заде Ю. Р., Чередник И. Л. Методика получения нейрогенной фибрилляции предсердий у теплокровных животных // Вестник аритмологии. - 1998. - № 8. - С. 121.
10. Шейх-Заде Ю. Р., Чередник И. Л., Галенко-Ярошевский П. А. Значение нейротропного компонента в терапевтическом действии антиаритмических средств // Бюл. экспер. биол. и мед. -1999. - Т. 127. № 3. - С. 353-356.
11. Strauss H. G., Bigger J. T., Saroff A. L., Giardina E.-Y. V. Electrophysiologic evaluation of sinus node function in patients with sinus node dysfynction // Circulation. - 1976. - Vol. 53, № 5. -P. 763-776.
Поступила 22.09.2009
Н. Н. САМОЙЛОВ1, Н. П. КАТУНИНА1, С. А. ЛЕБЕДЕВА1, П. Н. ОДРИНСКИй1, З. Х. БАБАНИЯЗОВА1, Н. Ф. ПЕТУХОВА1, О. А. ТАРАСОВА2, С. К. БОГУС3
изучение антигипоксической активности новых производных имидазола на модели гипоксии с гиперкапнией
Кафедра основ медицинских знаний Брянского государственного университета имени академика И. Г. Петровского,
Россия, 241036, г. Брянск, ул. Бежицкая, 14. E-mail: [email protected], тел. 8-920-600-88-68; 2Иркутский институт химии имени А. Е. Фаворского СО РАН,
Россия, 664033, г. Иркутск, ул. Фаворского, 1. E-mail: irk inst [email protected], тел. (3952) 51-14-31, факс (3952) 41-93-46;
3 кафедра фармакологии Кубанского государственного медицинского университета,
Россия, 350063, г. Краснодар, ул. Седина, 4.
E-mail: [email protected], тел. 8-928-429-21-22 Среди новых производных имидазола выявлены соединения, противогипоксический эффект которых превышает действие известных антигипоксантов.
Ключевые слова: гипоксия, производные имидазола, антигипоксанты.
N. N. SAMOILOV, N. P. KATUNINA1, S. A. LEBEDEVA1, P. N. ODRINCKIV1, Z. H. BABANIYAZOVA1, N. F. PETUHOVA1, O. A. TARASOVA2, S. K. BOGUS3
