CC BY
134
БИОХИМИЯ И БИОТЕХНОЛОГИЯ
УДК 547,233;542,91
Р. З. Гильманов, И. Ф. Фаляхов, Е. С. Петров,
Ю. В. Филиппов, Б. С. Федоров
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ГИДРОКСИ-2,4,6-ТРИМЕТИЛПИРИДИНА -
АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ НИТРОСУКЦИНАТА 3-ГИДРОКСИ-2,4,6-ТРИМЕТИЛПИРИДИНА -ПЕРСПЕКТИВНОГО ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКОГО СРЕДСТВА
Ключевые слова: нитрование, восстановление, диазотирование, серно-азотная кислотная смесь, коллидин,
нитросукцинат, 3-гидрокси-2,4,6-триметилпиридин.
Предложен новый метод получения 2,4,6-триметил-3-гидроксипиридина - физиологически активного компонента перспективного противоишемического средства.
Keywords: nitration, reduction, Diazotization, sulfur-nitric acid mixture, collidine, nitrosuktsinat,
3-hydroxy-2,4,6-trimetilpiridin.
A new method for obtaining 2,4,6-trimethyl-3-hydroxypyridine - physiologically active component of perspective antiischemic funds.
В настоящее время значительный интерес для синтеза биологически-активных веществ, лекарственных препаратов и энергоемких соединений представляют
производные пиридина [1]. Так, на основе
производных 3-гидроксипиридина,
никотиновой кислоты синтезирован ряд эффективных лекарственных препаратов для лечения онкологических заболеваний,
СПИДа, туберкулеза, сердечно-сосудистых заболеваний [2].
Неудовлетворенность практической кардиологии современными имеющимися лекарственными средствами фармакотерапии
ишемической болезни сердца (ИБС)
обуславливает необходимость поиска новых лекарственных средств. Одним из эффективных препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, последствий инсульта является «мексидол» или «мексикор» - сукцинат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, который
производится в РФ [3,4]. Исследованиями института химической физики (г.Черноголовка) был исследован аналог мексидола -нитросукцинат 3-гидрокси-2,4,6-
триметилпиридина «Н-3-ГОП», который по эффективности может превосходить мексидол.
нитросукцинат 3-гидрокси-2,4,6-триметилпиридина
«Н-3-ГОП» перспективное
противоишемическое средство с вазодилаторным эффектом, способное проявлять выраженное защитное действие при баротравматических повреждениях и огнестрельных ранениях за счет торможения процессов возникновения и развития вторичного некроза. По данным лаборатории физикохимии биосистем ИПХФ РАН, препарат обладает высокой
антиангинальной активностью (отношение зоны некроза к зоне ишемии составляет 11±3,4%) и может быть использован в медицине в качестве физиологически активного соединения, обладающего противоишемической
активностью. Предварительное введение препарата перед механоакустическим воздействием на кроликов и крыс позволяет полностью защитить легкие животных от кровоизлияния [5]. Однако отсутствие
доступного метода получения данного продукта сдерживает развитие работ в этом направлении.
Анализ способов получения показал, что один из вариантов его синтеза является метод Ледичке [6]. Синтез исходных продуктов осуществляется из 2-метилфурана
ацетилированием которого получают 2-метил-6-карбоксиметилфуран, далее, путем аммонолиза при повышенных температурах и давлении, образуется 2,6-диметил-3-гидроксипиридин. Следующей стадией является
аминометилирование с последующим
гидрированием диметиламинопроизводного 3-гидрокси-2,6-диметилпиридина, приводящее к 3-гидрокси-2,4,6-триметилпиридину. Однако
данный метод предполагает использование высоких температур и давления, что существенно ограничивает возможности получения препарата. Кроме того, суммарный выход продукта составляет всего 20%.
Для синтеза 3-гидрокси-2,4,6-триметилпиридина нами предложен метод получения исходя из более доступного 2,4,6-триметилпиридина:
Первой стадией является нитрование 2,4,6-триметилпиридина с образованием 3-нитропроизводного. Нитрование незамещенного пиридина идет в очень жестких условиях с использованием олеума при температуре 300оС
[7]. Наличие метильных групп способствует повышению активности в реакциях электрофильного замещения. Поэтому, нами для нитрования была использована серно-азотная кислотная смесь с высоким фактором нитрующей активности. Однако выход продукта реакции не превышал 50%. Тогда в качестве нитрующего агента были выбраны соли нитратов (калия, натрия). Нитрование коллидина в 18-20%-м олеуме нитратом калия при температуре 110 - 1300С позволило поднять выход до 85 -90%. Выделение продукта нитрования осуществляли экстракцией реакционной массы после ее нейтрализации. Температура плавления выделенного нитропродукта -380С совпадает с литературными данными [ 6 ]. В ИК спектре соединения присутствуют полосы поглощения, характерные для нитрогруппы, а также связей С=С и С=Ы ароматического кольца.
выход 85-90% ТПл-38°С
Следующей стадией химических
превращений являлось восстановление нитроколлидина до аминопроизводного.
Восстановление железными опилками в среде ледяной уксусной кислоты привело к
образованию аминоколлидина - сырца с
выходом 30%, который представлял собой смесь продуктов восстановления и аза-сочетания. Восстановление хлористым оловом в среде соляной кислоты позволило получить аминоколлидин с выходом 50%. Однако узким местом процесса являлось выделение продукта из реакционной массы. Был также опробован процесс восстановления нитроколлидина гидразином на катализаторе -бориде никеля . Выход продукта - сырца, в данном случае, составил 90%. К достоинствам метода следует отнести высокий выход и простоту выделения продукта. Температура плавления (600С) совпадает с литературными данными. В ИК спектре присутствует полоса поглощения, соответствующая аминогруппе. Данные ЯМР Н1 спектра также подтверждают структуру молекулы.
Получение 3-гидроксиколлидина
планировалось осуществить через образование промежуточного диазопроизводного и его гидролиз. Диазотирование с использованием нитрита натрия в среде 5% серной кислоты с последующим гидролизом при температуре 700С позволило получить 3-гидроксиколлидин с выходом 25%. По литературным данным и нашим исследованиям [ 1,6 ] особенностью 3-диазопиридинов является их повышенная стойкость к разложению. Поэтому, гидролиз диазопроизводного проводили при повышенной температуре. Диазотирование в среде 10% соляной кислоты с последующим гидролизом позволило получить 3-гидроксиколлидин с выходом 49-50%. Температура плавления полученного образца (1360С) совпадает с литературными данными [ 7 ]. Структура
синтезированного соединения подтверждалась элементным анализом и данными ИК и ЯМР Н1 спектров.
Достоинством разработанного способа получения 3-гидрокси-2,4,6-триметилпиридина, по сравнению с ранее известным, заключается в простоте химических превращений и высоких выходах на всех стадиях, в доступности сырья, технологичности процесса и хорошей воспроизводимости превращений.
В настоящее время на основе производных 3-гидроксипиридина продолжается целенаправленный синтез биологически активных соединений [8].
Литература
1. Гильманов, Р.З. Синтез нитропроизводных пиридина с функциональными группами в 3- и 3,5-положениях как реагентов для создания ТВВ: дис.канд. хим. наук / Р.З. Гильманов. -Казань, 1981.- 167 с.
2. Лукевиц, Э. Производные пиридина в арсенале лекарственных средств / Э. Лукевиц // Х.Г.С.. -1995.- № 6. - С. 723-734.
3. Эффективность применения мексидола при
экспериментальной ишемии головного мозга. Авторы :Нечипуренко Н. И., Василевская Л. А., Грибоедова Т. В., Щербина Н. Ю., Мусиенко Ю. И. — Бюллетень экспериментальной
биологии и медицины, 2006, приложение 1
4. Журнал "Медицинский совет", 2008, №1-2 -С.43-46
5. Пат. РФ № 2250210. Нитросукцинат 2,4,6-
триметил-3-оксипиридина и способ его получения. Б.С.Федоров, М.А.Фадеев,
A.М.Синяшин, Г.Н.Богданов, Д.В.Мищенко,
B.Н.Варфоломеев.
6. Leditschke H. Chem.Ber., 1952.- 85(3).- Р. 202204
7. Kirpal, A. 3-Nitropiridine and its derivatives / A.Kirpal // Ber. - 1925. - V. 58. - S. 699.
8. .Фаляхов И.Ф. Синтез биологически активных веществ и лекарственных субстанций на основе производных пиридинового ряда./ И.Ф. Фаляхов, .Р.З. Гильманов, В.Г. Никитин, Б.С. Федоров, Ю.В. Филиппов,Ф.Г. Хайрутдинов / Клиническая фармакология и терапия. - 2010.-Т 19.- №6.- С.269-270.
© Р. З. Гильманов - д-р хим. наук, проф., зав. каф. химической технологии органических соединений азота КНИТУ; И. Ф. Фаляхов - д-р хим. наук, проф. той же кафедры; Е. С. Петров - асп. той же кафедры, [email protected]; Ю. В. Филиппов - канд. хим. наук, асс. той же кафедры; Б. С. Федоров -д-р хим. наук, проф. ИПХФ РАН г. Черноголовка.
