CC BY
143
УДК 547,233;542,91
И. Ф. Фаляхов, Р. З. Гильманов, Ф. Г. Хайрутдинов,
Е. С. Петров, Т. Н. Собачкина
СИНТЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ
НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНОВОГО РЯДА
Ключевые слова: биологическая активность, олеум, 3-гидрокси-2,4,6-тринитропиридин.
Впервые синтезированы и изучена биологическая активность 2,4,6-нитропроизводных пиридина. Установлено, что по активности они превосходят нитропроизводные, имеющие нитрогруппы в 3-положении пиридинового кольца.
Key words: biological activity, oleum, 3-hydroxy-2,4,6-trinitropiridin.
For the first time been synthesized and studied the biological activity of 2,4,6-nitro derivatives of pyridine. Found that the activity they are superior to nitro derivatives having the nitro group in the 3-position of pyridine ring.
Значение класса производных пиридина для создания биологически-активных веществ и лекарственных препаратов огромно. Этот класс сам по себе уникален, так как производные пиридина в виде различных модифицированных составляющих присутствуют в живых системах, и в качестве лекарственных средств могут быть использованы для лечения самых разнообразных болезней [1-4].
В этой связи интересны сообщения о применении производных 3-гидроксипроизводных и 3-гидроксиникотиновой кислоты как препаратов значительно улучшающих работоспособность организма [1] , как препаратов способных бороться с ВИЧ [2] и онкологией [4].
В литературе описан метод получения 3-гидроксипиридина (3-ГОП) сульфированием пиридина 60%-ным олеумом и последующим сплавлением аммониевой соли 3-пиридинсульфокисдоты со щелочью с получением 3 ГОП [5]. Данный метод получения 3- ГОП значительно осложнен использованием 60%-го олеума. Дозирование пиридина в олеум такой концентрации является длительной операцией и сопровождается сильным разогревом и осмолением реакционной массы, что не позволяет надежно регулировать температуру процесса. Кроме того, работа с 60% олеумом сопряжена с большими технологическими трудностями и повышенной опасностью. Указанные особенности исключают возможность использования больших количеств пиридина и позволяют препаративную наработку проводить малыми порциями.
Проведенная серия опытов по сульфированию пиридина олеумом с постепенно понижающимся содержанием свободного SOз показала, что при одинаковой выдержке при использовании олеума с пониженным содержанием свободного SO3 выход уменьшается.
Известно, что скорость реакции сульфирования ароматических соединений находится в прямой зависимости от концентрации олеума [6]. Принимая это во внимание, мы увеличили время реакции в опытах с олеумом пониженной концентрации и установили, что при этом можно добиться выхода, равного выходу при сульфировании 60%-ым олеумом (75%).
Наиболее удобным является метод сульфирования с использованием олеума с 13,9% свободного SO3. При смешивании компонентов в этом случае не наблюдается такого сильного разогрева, как в случае использования высококонцентрированного олеума, а возможность работы с большими количествами и значительное снижение опасности процесса компенсирует увеличение времени выдержки с 8 до 16ч. Разработанный нами метод синтеза 3-ГОП сульфированием пиридина в низкопроцентном олеуме и последующим сплавлением 3-
пиридинсульфокислоты со щелочью сразу, позволяет получать 3-ГОП и его производные в достаточных количествах. Аналогично сульфированием 3-метилпиридина низкопроцентным олеумом была получена 3-метилпиридин-5-сульфокислота, на основе которой синтезирована 3-гидроксиникотиновая кислота, амиды которой являются эффективными препаратами против СПИДА [4].
Известно, что нитропроизводные 3-гидроксипиридина обладают высокой биологической активностью [7]. В ходе исследований был разработан метод получения 3-гидрокси-2,4,6-тринитропиридина нитрованием 3-гидрокси-2-нитропиридина смесью азотной кислоты с уксусной. В литературе есть сообщения о синтезе 3-гидрокси-
2.4.6-тринитропиридина, выход которого не превышает 1% [8]. Разработанный нами способ позволяет получать его с выходом 70%, считая на 3-ГОП [9]. В последние годы интерес к этому соединению и нитро-производным 3-гидроксипиридина возрос, так как комплексы 3-гидроксинитропиридинов с основаниями обладают высокой биологической активностью [7]. Хлорированием 3-гидрокси-2,4,6-ТНП нами впервые синтезирован новый реагент 3-хлор-
2.4.6-ТНП на основе которого были синтезированы
2.4.6-тринитропризводные пиридина с различными заместителями в 3-положении пиридинового кольца [10]. В Казанской государственной академии ветеринарной медицины была изучена биологическая активность (антимикробная активность - микробная среда Staph. Aureus) 3-замещенных-2,4,6-тринитропиридинов, а также других изомерных нитропиридинов.
Результаты представлены в табл. 1.
Таблица 1 - Биологическая активность 2,4,6-тринитропиридинов___________________________
№ соед. Структурная формула St. au-rens. МБСК, % As. Niger. МФСК, %
1 №2 \"t{/ & t"' O2N N NO2 0,005 —
2 А. 0,0062 5 0,2
3 хЯ rY'O ЛА HN^ o2n ^n no2 \ OCH3 >0,05 >0,5
4 N/4N N°2 Xi rVNH~0 °2N^^N^^N°2 0,0006 25 0,007
5 N°2 /xNH-0 0,0125 -
6 N°2 \\ // rVH""0 0,05 >0,5
7 О N°2 \ / O2N ^^N ^^N°2 0,0002 0,003
8 °2^^^^Ss^N°2 '''""'N N—^ ^ SO2NH2 H \_J >0,05 >0,05
9 O2N^^^-\/NO2 N N >0,05 >0,05
10 «креолин» 0,07 -
Как видно из табл. 1, 2,4,6-
тринитропроизводные пиридина обладают высокой биологической активностью. По антимикробной активности они превосходят широко применяемые «креолин», а также нитропроизводные пиридина с нитрогруппами в 3 и 5 положениях. Проведенные исследования показывают, что синтез 3-замещенных-2,4,6-тринитропиридина дает весьма активные антимикробные и антигрибковые препараты.
Литература
1. Bodor, N. Drugs of the future / N. Bodor // 1981. - V.6. - S. 165-183.
2. Р.З. Гильманов, И.Ф.Фаляхов, Е.С.Петров и др. Вестник КТУ, №1, 15 (2012).
3. Лукевиц, Э. Производные пиридина в арсенале лекарственных средств / Э. Лукевиц // Х.Г.С.. - 1995. - № 6. - С. 723-734.
4. Заявка № 2005119520 Российская Федерация,
С07Д213/65. Ингибиторы метастазов и средства повышающие химиотерапевтическую активность противоопухолевых препаратов (Россия); Б.С.Федоров,
М.А.Фадеев, Н.П. Коновалова, С.М.Алдошин, А.Е. Сашенкова; опубл. 24.06.2005 г.
5. Препаративная органическая химия. - М.: Химия, 1959.
- 275 с. - 446 с.
6. Duden, P., Ponndorf, J. Ueber ad-Dinitroalkohole / Duden, P., Ponndorf, J. // Ber. - 1905. - V.38. - S. 2031.
7. Пат 3409630 США. С07Д213/65. Водорастворимые соли нитро-3-пиридолов.
8. И.Ф.Фаляхов, Р.З.Гильманов, Ф.Г.Хайрутдинов и др. Вестник КТУ №10, 2010.
9. Фаляхов, И.Ф.Нитрование 3-гидроксипиридина и его
производных./И.Ф.Фаляхов, Г.П.Шарнин,
Р.З.Гильманов, Т.Г.Большакова. // Х.Г.С. - 1998. - № 7.
- С. 958-961.
10. .Гильманов Р.З., Фаляхов И.Ф.,Шарнин Г.П., Большакова Т.Г. Синтез и реакции нового реагента-3-хлор-
2,4,6-тринитропиридина с нуклеофилами. Материалы XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Казань. 2003.-С.438-439.
© И. Ф. Фаляхов - д-р хим. наук, проф. каф. химической технологии органических соединений азота КНИТУ; Р. З. Гильманов - д-р. хим. наук, проф., зав. каф. химической технологии органических соединений азота КНИТУ; Ф. Г. Хайрутдинов -канд. хим. наук, доц. той же кафедры; Т. Н. Собачкина - канд. хим. наук, доц. той же кафедры; Е.С. Петров - асп. той же кафедры, [email protected].
