CC BY
125
Р. З. Гильманов, Ю. В. Филиппов, Е.С. Петров,
С. С. Петрова, Р. И. Шамилов
СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ АМИДОВ
5-БРОМНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ
Ключевые слова: биологическая активность, амид, никотиновая кислота, хлорангидрид.
Cинтезированы различные амиды 5-бромникотиновой кислоты, доказано их строение и определены физикохимических константы.
Key words: biological activity, amide, nicotinic acid, acid chloride.
Obtained by various amides of 5-bromnikotinovoy acid, including structural analogues kordiamina and nicorandil, identified physical and chemical constants and studied their biological activity.
Все более возрастающий интерес для синтеза биологически-активных веществ и лекарственных средств представляют производные пиридина. [1,2,3]. Большое число лекарственных средств получено на основе никотиновой кислоты и ее производных. Так, на основе амидов 3-гидроксиникотиновой кислоты синтезирован ряд эффективных лекарственных средств для лечения сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний, СПИДа и др. [4,5].
В этой связи, определенный интерес могли представить амиды 5-бромникотиновой кислоты. Целью настоящих исследований являлось получение производных никотиновой кислоты, которые по аналогии с известными препаратами, могли обладать свойствами кардиотоников,
противоишемическим действием, а также средств, проявляющих анти-ВИЧ активность. В качестве обьекта исследования нами была выбрана 5-бромникотиновая кислота, на основе которой планировалось осуществить синтез различных по строению амидов.
Синтез 5-бромникотиновой кислоты проводили через соответствующий хлор-ангидрид, так как исходная никотиновая кислота в реакцию бромирования вступает в очень жестких условиях. После стадии бромирования проводился гидролиз хлор-ангидрида с целью синтеза искомого продукта - 5-бромникотиновой кислоты. Для очистки субстрата использовали
перекристаллизацию его из смеси этанол-вода .
Первой стадией синтеза явилось хлорирование никотиновой кислоты хлотристым тионилом до хлорангидрида никотиновой кислоты в среде бензола и дальнейшее бромирование хлорангидрида до 5-бромпроизводного. Выделенный и очищенный хлорангидрид далее пускали в реакции замещения с различными нуклеофилами.
Так, взаимодействие хлорангидрида 5-бромникотиновой кислоты с диэтиламином при температуре 700С приводит к продукту, представляющему собой белые блестящие чешуйки с температурой плавления 2200С. После экстракции упаренного маточника ацетоном, суммарный выход 3-диэтиламида-5 -бромникотиновой кислоты
составил 60%. Для упрощения методики получения амидов, на хлорангидрид бромникотиновой кислоты, минуя стадию его выделения, действовали избытком диэтиламина. Однако конечный 3-диэтиламид-5-бромникотиновой кислоты получался загрязненным большим количеством примесей образовавшихся в реакции бромирования.
По такой же схеме были проведены реакции хлорангидрида-5- бромникотиновой кислоты с различными аминами: аммиаком,
моноэтаноламином, роданидом калия, гидразином, 2,4-динитрофенилгидразином, 1,2,4-триазолом. В
результате были выделены и идентифицированы соответствующие амиды 5-бромникотиновой кислоты. Структура полученных соединений была доказана элементным анализом и ИК спектрами. Чистота продуктов доказана методом ТСХ.
Некоторые синтезированные продукты представляют бром-аналоги пиридина известных лекарственных средств. Так синтезированный 3-диэтиламид-5-бромникотиновой кислоты
представляет аналог широкоприменяемого аналептика-«кордиамина». Амид-5-
бромникотиновой кислоты является аналогом «Ферамида», «Коамида»[6]. Все соединения могут потенциально представлять интерес как новые лекарственные средства.
В настоящее время образцы синтезированных соединений переданы на изучение биологической активности.
Экспериментальная часть
Получение хлор-ангидрида 5-бромникотиновой кислоты
В 3х горлую колбу на 500мл, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником, суспендируют 65г 5-
бромникотиновой кислоты в 100мл бензола, и при перемешивании и охлаждении ледяной водой прикапывают 75мл хлористого тионила. Прикапывание ведут таким образом, чтобы температура реакционной массы не превышала 200С. Далее, после 15 минут выдержки при данной температуре, начинают греть содержимое колбы до 800С (кипение бензола) в течение 13-15 часов. После из реакционной массы отгоняют бензол и избыток
хлористого тионила, примерно 200мл, а реакционную массу охлаждают до 250С, отфильтровывают на воронке Шотта, сушат. Выход продукта составляет 50г(70%), представляющего собой светло-желтые кристаллы с резким запахом, имеющие Тпл 177-1780С.
Найдено, %: С 32,44; 32,61 ; Н 1,30; 1,47; N 6,43; 6,52; О 7,38; 7,41; С1 16,14; 16,20; Вг 36,30; 36,47. СдПдШСІ.
Вычислено, %: С 32,65 ; Н 1,36; N 6,34; О 7,28; С1 16,09; Вг 36,28.
ИКС^, см-1): 1800, 1710, 1650, 670.
Получение диэтиламида 5-бромникотиновой кислоты
В 3х горлую колбу на 100мл, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником, поместили 2,6мл диэтиламина, 10 мл бензола, и при перемешивании присыпали 2г хлорангидрида 5-бромникотиновой кислоты. Температура реакционной массы при этом повысилась до 350С, дается выдержка при данной температуре 20 минут, после чего нагревается на водяной бане до 800С в течение 2 часов, охлаждается ледяной водой, отфильтровывается на вакуум-фильтре и промывается небольшими порциями ацетоном. Продукт представляет собой белые блестящие кристаллы-чешуйки, имеющие ТПл=2200С.
Найдено, %: С 49,60; 49,81 ; Н 5,03; 5,24; N 10,75; 10,82; О 6,11; 6,23; Вг 31,20; 31,34.
СюИ^ОВг.
Вычислено, %: С 49,69 ; Н 5,05; N 10,89; О 6,25; Вг 31,12.
ИКС^, см-1): 2960, 2880, 1710,1650,1360,670.
Получение этилнитрата 5-бромникотиновой кислоты
В 3х горлую колбу на 100мл, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником, поместили 2мл моноэтаноламина, 20 мл этанола, и при перемешивании присыпали 4г хлорангидрида 5-бромникотиновой кислоты. Далее дается выдержка при без нагревания 30 минут, после чего нагревается на водяной бане до 780С в течение 2 часов, охлаждается ледяной водой, отфильтровывается на вакуум-фильтре и
промывается небольшими порциями ацетоном.
Продукт представляет собой светло-серый
мелкодисперсный порошок.
Далее в трехгорлую колбу, снабженную
и термометром,
механической
мешалкой
помещается охлажденная до 0 С серно-азотная кислотная смесь в соотношении 12:1. После подсушивания моноэтаноламид 5-бромникотиновой кислоты при перемешивании и охлаждении небольшими порциями присыпается к серноазотной кислотной смеси таким образом, чтобы температура не превышала 00С. Дается выдержка 1 час при данной температуре, и еще час - при комнатной. Далее реакционная масса разбавляется 1:5 дистиллированной водой, и после подщелачивания до рН=5-6 выпадают белые кристаллы, температура плавления которых составляет 1600С с последующим разложением.
Найдено, %: С 35,14; 35,21 ; Н 2,85; 2,94; N 15,25; 15,41; О 17,51; 17,63; Вг 29,20; 29,32. СН^ОэВг.
Вычислено, %: С 35,03 ; Н 2,91; N 15,32; О 17,55; Вг 29,19.
ИКОу, см-1): 3430, 2920, 2850, 1710, 1650, 1630,1280, 670.
Литература
1. Лукевиц, Э. Производные пиридина в арсенале лекарственных средств./Э. Лукевиц.//ХГС..-1995,-№6.-С.723-734.
2. Гильманов Р.З., Фаляхов И.Ф., Петров Е.С., Филиппов Ю.В., Федоров Б.С.Способ получения 3-гидрокси-2,4,6-триметилпиридина-активного вещества для получения нитросукцината-3-гидрокси-2,4,6-триметилпиридина-перспективного противоишемического средства // Вестник Казан. технол. ун-та. 2012. Т. 15, №1 - С.82-84.
3. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия/А.П. Арзамасцев - 2004. - 640 с.
4. Заявка № 2005119520 Российская Федерация, С07Д213/65. Ингибиторы метастазов и средства повышающие химиотерапевтическую активность противоопухолевых препаратов (Россия); Б.С.Федоров, М.А.Фадеев, Н.П. Коновалова, С.М.Алдошин, А.Е.Сашенкова; опубл. 24.06.2005 г
5. Человек и лекарство: Российская научная конференция. - М.: 1998. - 59 с.
6. Машковский - Государственая фармакопея, ч.2, М.: «Медицина», 1992. 129 с.
© Р. З. Гильманов - д-р хим. наук, проф., зав. каф. химическая технология органических соединений азота КНИТУ; Ю. В. Филиппов - канд. хим. наук, доц. той же кафедры; Е. С. Петров - асп. той же кафедры; С. С. Петрова - асп. той же кафедры; Р. И. Шамилов - асп. той же кафедры.
