CC BY
42
УДК 616.153.915-074:616.12-005.4+616.379-008.64 ОС1: 10.22141/2224-0721.7.79.2016.86418
ПАНЬК1В 1.В.
Буковинський державний медичний унверситет, м. Чернiвцi, Украна
ВМЮТ ВПАМНУ й i СТАН КiСТКОВОГО МЕТАБОЛiЗМУ ПРИ СИНДРОМi ТИРЕОТОКСИКОЗУ (огляд лiтератури)
Резюме. В оглядi лтератури наведен данi досл'1джень вм^сту вiтамiну О / стану ксткового метаболiз-му у хворих iз синдромом тиреотоксикозу. П'щсумовуючи результати досл'щжень, проведених рiзними авторами, слд вщзначити важливсть нормального балансу гормонiв щитоподiбноíзалози для розвитку скелета й забезпечення мiнеральноí щльност кiстковоí тканини. Ключовi слова: тиреотоксикоз; вiтамiн О; юсткова тканина; огляд
0 ■ Fi f ® Обзор литературы
L. /Literature Review/
International journal of endocrinology
Зниження ыстково1 маси при остеопорозi на суча-сному еташ розглядаеться як результат комбшування двох чинниюв: недостатнього формування шка ыстко-во1 маси в молодому вщ та штенсивно'1 втрати мщносп кiстки впродовж життя. Процес формування пiка ыст-ково1 маси здебiльшого е генетично детермшованим, однак на цей процес впливае чимало чинникiв, до яких належать i захворювання щитоподiбноl залози (ЩЗ) [1].
Спектр клiнiчних проявiв у разi надлишку тирео1д-них гормошв досить широкий i охоплюе як випадки ендогенного гiпертиреозу (дифузний токсичний зоб (ДТЗ), вузловий токсичний зоб, токсична аденома ЩЗ), так i ятрогенш форми (прийом препаратав тирео'1дних гормонiв при гiпотиреозi, автоiмунному тиреощип, прийом супресивних доз левотироксину тсля видален-ня карциноми ЩЗ). Новi чутливi методи дослiдження тирео'1дно1 функци й сучаснi методи мониторингу ыст-ково1 маси й метаболiзму ыстково1 тканини дозволили встановити тюний зв'язок мiж кiстковою масою, ризи-ком виникнення переломiв кiсток i тривалим надлиш-ком тирео'1дних гормошв в оргашзмь
Тиреотоксикоз у дорослих супроводжуеться зни-женням на 12—15 % мшерально! щiльностi кiстки, зде-бiльшого в 11 кортикальному шарi [2]. При цьому вдвiчi збтьшуеться ризик перелому шийки стегна, особливо в жшок постменопаузального вiку [3]. Разом з цим тиреотоксикоз поеднуеться з негативним кальщевим балансом, що зумовлений зниженням абсорбци кальцiю
© <^жнародний ендокринологiчний журнал», 2016 © Видавець Заславський О.Ю., 2016
в кишечнику й тдвищенням його екскреци iз сечею й калом [4]. При тиреотоксикозi змiнюються активнiсть остеобластав i остеокластiв з порушенням сшввщно-шення мiж резорбцiею й утворенням ыстково1 тканини i швидкiсть ремоделювання юстково1 тканини, тобто спостерiгаються вщмшносп в активностi остеобластiв i остеокластав. Якщо час резорбци юстково1 тканини шдтримуеться на вихiдному рiвнi, то 11 утворення зни-жуеться наполовину [5].
Тиреотоксикоз — вщомий чинник ризику виникнення переломiв у подальшому життi людини [6]. Проспективне когортне дослiдження 686 жшок втэм понад 65 роыв упродовж чотирьох роив дозволило ощ-нити ризик i частоту виникнення переломiв [7]. Рiвень тиреотропного гормону (ТТГ) нижче вщ 0,1 мМО/л сприяв збiльшенню ризику перелому хребта у 4,5 раза, перелому шийки стегново1 ыстки — у 3,6 раза [8]. У цьому ж дослщженш вказано, що наявшсть тиреотоксикозу в анамнезi (безвщносно до тривалостi й ступеня тяжкосп) залишаеться незалежним чинником ризику переломiв шийки стегново1 кiстки. Аналогiчнi результати отримаш в недавньому перехресному дослщженш (п = 6722), у якому ризик виникнення переломiв був на 31 % вищий у пащенпв iз рiвнем ТТГ < 0,1 мМО/л порiвняно з показниками ТТГ 1,0—1,49 мМО/л [5].
Тиреощш гормони активують остеобласти й осте-окласти, але 1х погоджена дiя дисоцiюеться за умов гiпертиреозу й призводить до зниження юстково1 маси.
© «International Journal of Endocrinology», 2016 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2016
Для кореспонденцп': Паньюв 1ван Володимирович, Вищий державний заклад Укра'ши «Буковинський державний медичний уыверситет», пл. Театральна, 2, м. Черывць 58002, Укра'ша; е-mail: [email protected]
For correspondence: Ivan Pankiv, Higher State Education Institution of Ukraine «Bukovinian State Medical University», Theatralna sq., 2, Chernivtsi, 58002, Ukraine; е-mail: [email protected]
Попри уявну стабтьнють юстково! маси, у нш постiйно вiдбуваються локальнi процеси резорбци або деструкци й новоутворення в цих дшянках ыстково! тканини. Процеси активаци-резорбцп й утворення ново! ыстково! тканини вiдбуваються циктчно, i кожний такий цикл тривае 150—200 днiв (менше вiд семи мюящв) у певних дискретних мюцях, якi називають шстко-вими ремодулюючими одиницями [8]. Час резорбци, вГдкладання нового матриксу та його мшерал1зацп (фаза новоутворення кiстки) вкорочуеться при тиреотоксикоз^ а частота фази активацп збiльшуеться. При цьому тривалють циклу становить майже половину вГд фiзiологiчного часу (3—4 мiсяцi). Диспропорцшш змiни остеокластiв й остеобластiв призводять до переважан-ня фази активаци й резорбци, що супроводжуеться втратою ыстково! маси тканини на 9,6 % при кожному ремоделюючому ци^ [9]. При гiпотиреозi, навпаки, пролонгуеться процес ремоделювання, зменшуеться кiстковий обмш i на 17 % зростае ысткова маса внасль док 700-денного циклу [10].
В органнiй культурi трийодтиронiн (Т3) стимулюе резорбцiю ыстково! тканини, однак дослiдження, виконанi на культурi iзольованих остекластiв, показу-ють, що для вияву такого ефекту необхГдна присутнiсть остеобластiв. Хоча в рiзних дослiдженнях описаний стимулюючий, шпбуючий або нейтральний вплив Т3 на пролiферацiю остеобластiв, бiльшiсть авторiв прий-шли до консенсусу стосовно того, що Т3 стимулюе ак-тивнють остеобластiв [11]. Цей процес супроводжуеться шдвищенням утворення остеокальцину, колагенази третього типу (матриксна металопротешаза-13), тка-нинного шпбггору металопротешази-1, лужно! фос-фатази (ЛФ), iнсулiноподiбного фактора-1, штерлей-ыну-6 та iнтерлейкiну-8. Зазначений вплив тирео!дних гормонiв на ысткову тканину опосередкований а-рТГ i Р-рТГ, що експресуються в кiстковiй ткaнинi [12].
Крiм цього, встановлено, що Т3 чинить бюлопчний вплив на остеобласти через взаемодш з рецептором першого типу фактора росту фiброблaстiв (FGFR1). Рецептори до фактора росту фiброблaстiв належать до мембранних тирозиныназних рецепторiв, що експресуються в багатьох тканинах у перюд ембрюгенезу. Розрiзняють три iзоформи таких рецепторiв, основни-ми е рецептори першого й другого титв до фактора росту фiброблaстiв, необхГдш для розвитку скелета, з подальшою експресiею в мезенхiмaльнiй тканиш, перихондральнш i перюстеощнш дiлянкaх [13].
Збтьшення резорбци ыстково! тканини, ймовiрно, е причиною гшеркальщеми, що трапляеться майже в 50 % хворих iз синдромом тиреотоксикозу. У той же час рiвнi ПТГ i кальцитрюлу зниженi при зменшеннi кишково! абсорбци кaльцiю [14]. Гiпертиреоз обумов-люе посилення функци остеоблaстiв, що виражаеться в збтьшенш в кровi вмiсту остеокальцину й пiдвищеннi активност ЛФ.
Однак посилення кiсткоутворення при тиреотокси-козi не компенсуе рiзке пiдвищення ыстково! резорбци. У результат зменшуеться кiстковa маса й мшеральна щiльнiсть ыстково! тканини (МЩКТ) у проксимальних
вГддГлах стегново! кiстки й хребт (особливо в жiнок). СлГд зауважити, що при надлишку тирео!дних гормонiв найбiльш схильнi до остеопорозу жшки в перiод мено-паузи, пащенти з тривало нелiкованим ендогенним тиреотоксикозом, а також особи, яы отримують препарати тирео!дних гормошв у супресивних дозах (понад 150 мкг левотироксину шсля операцГ! з приводу раку ЩЗ) [15]. Важливим терапевтичним заходом у цiй ситуацГ! е усунення дефiциту D-гормону (кальцитрюлу) за ра-хунок призначення про^-гормону альфакальцидолу в середньотерапевтичних дозах (1 мкг/добу). Призначення звичайного вггамшу D у цш ситуацГ! недостатньо ефективне, осыльки спостерiгаеться порушення його бютрансформацГ! в активну форму — D-гормон на рiвнi нирок [16].
Дефщит вiтамiну D пов'язаний з багатьма ав-тоiмунними захворюваннями. Однак взаемозв'язки мiж тирео!дним автоiмунiтетом при ДТЗ i дефiцитом вiтамiну D не з'ясоваш. Метою дослiдження Н. Zhang i спiвавт. [17] було встановлення асощацГ! пiдвищених титрiв антитт до ЩЗ з дефiцитом вггамшу D у 70 хворих на ДТЗ. Рiвень 25(OH)D у сироватщ пацiентiв Гз ДТЗ i пГдвищеними титрами антитГл до ЩЗ був вГрогГдно нижчим, нГж у сироватщ здорових ошб або пащенпв з ДТЗ без пГдвищеного титру антитт. У той же час у таких ошб був пГдвищений рГвень ПТГ порГвняно з контрольною групою. Частота дефщиту вГтамшу (< 50 нмоль/л) у пащенпв з ДТЗ на тлГ пГдвищеного титру антитт до ЩЗ була значно вища, нГж у здорових ошб або пащенпв з ДТЗ без пГдвищеного титру антитт. При цьому авторами не встановлена кореляцГя мГж рГвнем 25(OH)D i титрами антитт до тирео!дно! перок-сидази, тиреоглобулшу, вмютом втьного T3, вГльного тироксину (T4) i ТТГ.
ВибГр початково! тиреостатично! терапГ! для корекцГ! функцюнального стану ЩЗ мае кшшчне значення, що пгдтверджено дослГдженнями подальшого ризику ви-никнення переломГв. При тривалому спостереженш за 617 пацГентами з токсичним зобом встановлено, що пащенти на тлГ лГкування радГоактивним йодом мали збГльшений ризик перелому хребта [18]. При лГкуванш тиреостатичними препаратами (метимазол) збГльшення ризику виникнення переломГв не спостерГгалося.
Проведення адекватно! тиреостатично! терапГ! й досягнення еутирео!дного стану може призвести до зво-ротного розвитку змГн у ыстковш тканинГ, спричинених явним тиреотоксикозом [19]. У численних дослГдженнях вказуеться на покращення показникГв МЩКТ шсля устшного лГкування гГпертиреозу й повГдомляеться про Гстотне, хоча й неповне вГдновлення щГльностГ кГстки впродовж перших роив пГсля початку терапГ! [20—23]. Попри вГрогГдне збГльшення МЩКТ у поперековому вщдш хребта, шийцГ стегново! кГстки й променевГй кГстцГ через 9—12 мюящв антитирео!дно! терапГ!, щГль-нГсть кГстки залишалася зниженою на 5—16 % порГвняно з групою контролю протягом 18—24 мюящв спостере-ження [24].
Щонайменше у двох повГдомленнях вказуеться на можливГсть нормалГзацГ! показникГв МЩКТ в осГб
з остеопорозом, шдукованим тиреотоксикозом, через декшька роыв тсля досягнення еутирео'1дного стану [20, 25]. Крiм того, спостерiгалося повернення до нормального рiвня показниыв МЩКТ пiсля усшшно1 терапи ДТЗ упродовж перюду вiд трьох до шести роив пдтримання стану еутиреозу [26].
В експериментальних дослщженнях встановле-но, що терапiя бiсфосфонатами запоб^ае надмiрнiй втратi ыстково1 щiльностi при тиреотоксикозi [27]. Дослiдження на людях дозволило оцшити МЩКТ i ризик виникнення переломiв iз використанням ре-зультатiв монотерапи антитирео1дними препаратами порiвняно з лiкуванням комбiнацiею бiсфосфонатiв i тиреостатикiв. G. Lupoli i спiвавт. [28] дослiдили вплив призначення алендронату на додачу до метимазолу в 40 жшок iз ДТЗ пре- i постменопаузального вiку. Проведено оцшку МЩКТ i рiвня остеокальцину до й через 6 i 12 мiсяцiв пiсля призначення метимазолу або метимазолу в поеднанш з алендронатом. Результати показали статистично значиму перевагу комбшовано1 терапи: збiльшення показникiв МЩКТ i зменшення вмiсту маркера ысткового метаболiзму остеокальцину. Рiвень естрогенiв у обстежених жшок не впливав на по-кращення дослiджуваних показниыв. 1ншими авторами [29] дослiджено ефект комбшовано1 терапи в чоловiкiв старшого вшу з гiпертиреозом i остеопорозом. Результати не вiдрiзнялися вiд даних описаного вище досль дження в жшок: спостериалося вiрогiдне збiльшення показниыв МЩКТ у поперековому вщдш хребта й шийш стегново1 кiстки в пащентав на тлi призначено1 комбшацп метимазолу з алендронатом (на 6,2 i 2,1 % вiдповiдно) порiвняно з монотерапiею метимазолом (на 2,0 i 1,4 % вiдповiдно).
Нещодавно проведено аналiз ефективностi iншого бюфосфонату — ризендронату в комбiнованiй терапи у 27 чоловiкiв iз ДТЗ (середнш вiк 43,7 року). Порiвняно з попереднiми дослiдженнями встановлено вiрогiдне збiльшення показникiв МЩКТ у поперековому вщдш хребта, шийцi стегново1 ыстки й променевiй кiстцi через 12 мюящв лiкування [30].
Терапiя тиреотоксикоз-шдукованого остеопорозу полягае в адекватному забезпеченш органiзму вiтамiном D i призначенш бiсфосфонатiв на тлi антитирео1дних препарапв. Тривала кiсткова резорбцiя й шдвищеш рiвнi сироваткового кальцiю у хворих на тиреотоксикоз призводять до зниження рiвня виамшу D, у такий спошб пiдтверджуючи його терапевтичне значення. У дослщженш [31] встановлено взаемозв'язок мiж рiв-нем вгтамшу D i МЩКТ у пащенпв з уперше виявленим ДТЗ. Авторами доведено вiрогiдне зниження показниыв МЩКТ у пацiентiв зi зниженим рiвнем вiтамiну D порiвняно з групою хворих з адекватним його рiвнем.
Упродовж останнього десятилiття тривають до-слiдження змiн метаболiзму ыстково1 тканини при субклiнiчному гiпертиреозi. СубклМчний гiпертиреоз визначаеться на пiдставi бiохiмiчних показникiв: зниження рiвня ТТГ на тлi нормально1 концентраций Т3 i Т4. Захворюванiсть на субклШчний гiпертиреоз зростае з вiком, особливо в жшок; його частота досягае 1,5 %
серед жшок вшом понад 60 роыв [32]. Рiвень сироваткового ТТГ в ошб iз субктшчним гiпертиреозом може спонтанно повернутися до нормальних показникiв або прогресувати до явного тиреотоксикозу, що частше спостериаеться в пацiентiв з багатовузловим зобом [32]. При надмiрному надходженш в органiзм препаратiв тирео1дних гормонiв розвиваеться екзогенний (ятро-генний) гшертиреоз, наприклад, при тривалому лшу-ваннi хворих на диференцiйований рак ЩЗ. При ощнщ асощаци мiж наявнiстю субклiнiчного гiпертиреозу й ризиком розвитку остеопорозу отримаш суперечливi результати в багатьох невеликих дослщженнях. Тому вивчення показниыв МЩКТ у таких ошб проводять у жiнок, як перебувають в пре- або постменопаузаль-ному перiодах.
При субклiнiчному гiпертиреозi вiдзначаеться кореляцiя зменшення МЩКТ зi збiльшенням ризику [33, 34]. J. Foldes i спiвавт. [35] провели перехресне дослщження за участю 37 жшок з ендогенним суб-кшшчним гiпертиреозом. Встановлено, що МЩКТ вiрогiдно не змiнювалася в жiнок пременопаузального вiку на противагу показникам жшок, яы перебували в постменопаузальному перюдь Змiни стосувалися насамперед шийки стегново1 кiстки, променево1 кiстки, тобто ысток кортикально1 будови.
У чисельних дослщженнях ж^нок пременопаузального вiку iз субклiнiчним гiпертиреозом порiвняно iз здо-ровими людьми або особами постменопаузального вшу були виявлеш нормальнi або наближеш до нормальних показники МЩКТ. При цьому неможливо виключити похибки, пов'язаш з вiком обстежених, осыльки жiнки постменопаузального перiоду бiльш тривалий перiод мали низький рiвень ТТГ [31, 34].
Два невелиы дослщження вказали на вiрогiдне зниження МЩКТ у шийщ стегново1 кiстки, але не в поперековому вщдш хребта в жiнок репродуктивного вшу порiвняно з вiрогiдним зниженням показниыв у постменопаузальних ж^нок в обох зазначених дтянках [36, 37].
Приблизно половина випадыв остеопорозу в чо-ловiкiв мае вторинш причини. Вплив ендогенного субкишчного гiпертиреозу на показники МЩКТ у чоловшв на сьогоднi вивчений недостатньо. Не-щодавнiй ретроспективний аналiз ризику перелому шийки стегново1 кiстки встановив сшввщношення ризику (СР) 4,91 у чоловшв з ендогенним субклiнiчним гшертиреозом порiвняно з показником 2,42 у жшок у постменопаузальному перiодi з аналопчним дiагнозом [38]. Причини збтьшеного ризику перелому в чоловiкiв не з'ясоваш, необхiдний подальший статистичний аналiз вмiсту андрогенiв, ТТГ, Т4 i Т3, що, можливо, прояснить вплив зазначених чинниыв.
Субклiнiчний гiпертиреоз впливае на зб]льшення ча-стоти переломiв будь-яко1 локалiзацil. Ретроспективне вивчення за участю 2004 ошб встановило ризик пере-ломiв при субклiнiчному гiпертиреозi [39]. Результати виявили спiввiдношення ризику виникнення остеопо-ротичних переломiв 1,25. Однак ця асощащя була втра-чена, коли пацiенти впродовж перюду спостереження
(медГана 5,6 року) перейшли в групу явного гГпертиреозу або досягнули стшкого еутирео!дного стану [39].
Поширенють екзогенного субклГнГчного гГпертире-озу набагато перевищуе частоту ендогенних форм уна-слГдок використання препарапв тирео!дних гормонГв з метою супресГ! ТТГ при рГзних захворюваннях [31]. Близько 3 % жшок вГком понад 60 рокГв отримують препарати левотироксину за медичними показаннями з метою супресГ! ТТГ або для замюно! терапГ! гшотире-озу рГзного генезу [31].
Повна замюна доза левотироксину становить близько 1,6 г/кг. У популяцшному дослГдженш за участю 1210 осГб на замюнш терапГ! вГком понад 60 роив J.V. Parle i сшвавт. [40] провели оцГнку частоти тирео!дно! дис-функцГ!. При цьому у 24 % обстежених встановлено передозування препарат тирео!дних гормонГв на rai низького рГвня ТТГ. В оглядГ лГтератури, присвяченому субклГнГчним розладам ЩЗ [32], низький рГвень ТТГ встановлено у 20—40 % пащеипв, яы перебували на за-мГснГй терапГ! левотироксином. Зазначеш дослГдження пГдкреслюють значну частоту випадыв субклГнГчного гГпертиреозу.
У пащентав у станГ еутиреозу незалежно вГд наяв-ностГ менопаузи, яким проводилося лГкування левотироксином i в яких були досягнутГ цшьовГ рГвнГ ТТГ, не вГдзначалося змш з боку МЩКТ [41]. УнаслГдок значних вГдмГнностей у показниках жшок пре- i постме-нопаузального вшу визначення рГвня втрати ыстково! маси на rai екзогенного введення левотироксину досль джуеться ГндивГдуально в межах зазначених груп жшок.
ЖГнки постменопаузального перГоду з екзогенним субклГнГчним гшертиреозом належать до групи ризику розвитку порушень ысткового метаболГзму [39]. У ба-гатьох дослГдженнях встановлено вГрогГдне зниження показниыв МЩКТ у жшок постменопаузального перГоду на rai лГкування левотироксином [42, 43].
У метааналГзГ [44] повГдомляеться про вГрогГдне зниження показниыв МЩКТ — на 9 % — через 10 рокГв лГкування левотироксином у жшок у постменопа-узальному перюдГ порГвняно з контрольною групою. ЦГ результати пГдкреслюють, що субклГнГчний гГпертиреоз, спричинений введенням левотироксину, призводить до втрати ыстково! маси щорГчно в 1 % жшок у пост-менопаузальному перГодГ. В. Uzzan i сшвавт. [45] опу-блГкували подГбнГ результати стосовно втрати МЩКТ: на 7 % — у дГлянщ хребта, на 5 % — у шийщ стегново! истки. Щ показники вказують на збГльшення ризику перелому шийки стегна на 12—44 % упродовж життя внаслГдок втрати ыстково! маси на 6—10 % за 10-рГч-ний перГод [45], що мае важливе клГнГчне значення для оптимГзацГ! тактики лГкування.
Основна причина мИмально! втрати кГстково! маси в жшок пременопаузального вГку полягае в збереженш продукцГ! естрогенГв, тому вплив надмГрно! дози левотироксину на МЩКТ у них менше виражений, нГж у жГнок постменопаузального перГоду [42]. Бшьшють авторГв вказують на вГдсутшсть вГрогГдного зниження показникГв МЩКТ у жГнок пременопаузального перГоду на тлГ супресивних доз левотироксину [31, 38].
Метaaнaлiз встановив, що МЩКТ у пременопаузальних жшок, як! отримували левотироксин упродовж 8,5 року (у 90 % — з рiвнем ТТГ нижче референсних значень), у середньому знижувалася на 2,7 % (щорiчнa втрата ыстково! маси становила 0,3 %) [46].
У деклькох дослГдженнях за участю чоловтв також вивчався супресивний вплив препарапв левотироксину на показники МЩКТ При цьому вiрогiдного впливу тако! терапГ! в метaaнaлiзaх i оглядах лГтератури не вГд-значалося [47, 48].
1снуе збiльшений ризик переломiв исток в ошб, у яких вГдзначаеться передозування екзогенного левотироксину. Ризик перелому прямо залежить вiд ступе-ня супресГ! ТТГ (< 0,1 мМО/л проти 0,1-0,5 мМО/л) i такого чинника, як вiк [49]. У жiнок з рiвнем ТТГ у нормальних межах зaмiснa терашя левотироксином не впливае на збшьшення ризикiв переломiв [49]. В обсервацшному когортному дослiдженнi встановили ризик перелому у 17 684 пащентав вшом понад 18 рокiв (середнiй вш 60,3 року в ж1нок i 61,8 року — у чоловшв) при тривaлiй терапГ! левотироксином упродовж 4,5 року [50]. У пащеипв з низькими концентрацГями ТТГ (0,040,4 мМО/л) не встановлено збшьшення ризику пере-ломiв порiвняно з особами з нормальним вмiстом ТТГ (0,4-4,0 мМО/л). Однак вГдзначаеться, що в пащеипв з низьким вмютом ТТГ (< 0,03 мМО/л) ризик виникнен-ня переломiв зростае вдвiчi [50]. У подальшому ризик переломiв хребта й шийки стегново! ыстки зростае в 4 рази в жшок постменопаузального вшу iз супресованим рiвнем ТТГ (< 0,1 мМО/л) при терапГ! левотироксином порiвняно з групою жшок з нормальним рiвнем ТТГ (> 0,5 мМО/л). Отже, найбшьший ризик виникнення переломiв спостериаеться при нижчих значеннях ТТГ i в жiнок у постменопаузальному перiодi.
Адекватне дозування левотироксину в пащенпв у стaнi еутиреозу, якi шдтримують рiвнi ТТГ у межах цшьових значень, не впливае на зниження показниыв МЩКТ. Тому титрування супресивно! дози левотироксину належить до зaсобiв профiлaктики негативних скелетних ефеклв субклiнiчного гiпертиреозу [32]. У клМчному дослiдженнi М. АррйессЫа [51] вивчався вплив супресивно! терапГ! левотироксином на МЩКТ у 200 жшок пре- i постменопаузального вшу з вузловим зобом. Встановлено, що титрування левотироксину до доз, яы нормалГзували рiвнi ТТГ (0,27-4,20 мМО/л), не мало жодних негативних впливiв на МЩКТ, незва-жаючи на вш обстежених [51]. Отже, першочерговим у менеджмент таких пащенпв е монГгоринг дози екзогенного левотироксину з метою профшактики втрати маси ыстково'! тканини.
Супресивна терашя левотироксином широко використовуеться в пащенпв iз раком ЩЗ попри недостатню ыльысть даних щодо оптимально! кон-центрацГ! ТТГ, необхГдно! для зменшення ризику рецидиву раку й мшишзацГ! несприятливого впливу субклМчного тиреотоксикозу. В одному з дослГджень [52] проведена оцiнкa користi й негативного впливу на серцево-судинну й ысткову системи супресГ! ТТГ при високодиференцшованому раку ЩЗ. 771 пащент
(596 жшок) i3 низьким або середшм ризиком рецидиву вшом 48 ± 14 роыв, яы перенесли тиреошектомш, спостерiгалися впродовж 6,5 року. Учасники були ро-здiленi на групи, що отримували супресивну терапш (медiана ТТГ < 0,4 мМО/л) i не отримували li (медiана ТТГ > 0,4 мМО/л). Ощнювалася частота виникнення рецидиву раку ЩЗ, фiбриляцil передсердь i остеопорозу в обох групах. На наявнiсть остеопорозу обстежувалися тшьки жшки. У 43/771 (5,6 %) пащенпв виник рецидив, у 29/739 (3,9 %) пащенпв дiагностований остеопороз i в 17/756 (2,3 %) — фiбриляцiя передсердь. Незважаю-чи на подiбну частоту рецидивiв (СР = 1,02, р = 0,956 (Д1 0,54-1,91)), пащенти з медiаною ТТГ < 0,4 мМО/л мали бiльший ризик фiбриляцil передсердь i остеопорозу (СР = 2,1, р = 0,05 (Д1 1,001-4,3)) порiвняно з групою без супресивно! терапй (СР = 3,5, р = 0,023 (Д1 1,210,2)). Ризик остеопорозу швелювався при медiанi ТТГ близько 1 мМО/л. Отже, супресiя ТТГ значно шдвищуе ризик остеопорозу без зменшення ризику рецидиву раку в пащенпв iз початковим низьким i середшм ризиком високодиференцшованого раку ЩЗ [52].
Проспективне дослщження A.W.C. Kung i S.S. Yeung [53] дозволило оцшити роль препаратiв кальцiю в 46 жь нок постменопаузального вiку, яких лшували супресив-ними дозами левотироксину. Жшки були розподiленi на групи, яким було призначено впродовж двох роив або 1000 мг кальцш щоденно, або плацебо. Через 6 мюящв i наприкiнцi дослiдження визначали показники МЩКТ. Результати показали, що пащенти на тлi додат-кового прийому кальцш мали бшьш стабшьш показники МЩКТ порiвняно з пащентами групи прийому плацебо, у яких спостериалося вiрогiдне зменшення ыстково! маси на 5 % у поперековому вщдш хребта, на 6,7 % — у стегновш истщ. Дослiдники рекоменду-ють доповнення супресивно! терапй' левотироксином препаратами кальцш з метою запобиання зниженню показникiв МЩКТ [53].
Вплив екзогенного субкишчного гшертиреозу на кiсткову тканину мшмальний у пременопаузаль-них жiнок унаслiдок позитивного впливу естрогешв на кiстковий метаболiзм. У перехресному дослiдженнi D.L. Schneider i спiвавт. [54] оцiнено вплив додатково-го призначення естрогенiв у 991 постменопаузально! жiнки на rai замiсно! або супресивно! терапй левотироксином. У жшок за умов комбiнованоi терапй вшзначалися вiрогiдно вищi показники МЩКТ, нiж у груш, яка отримувала монотерапiю левотироксином. Показники МЩКТ перевищували на 17,7 % результати при монотерапи в променевш кiстцi, на 8,1 % — у стегновш ыстш i на 7,8 % — у поперековому вщдш хребетного стовпа [54]. З урахуванням вшу, шдексу маси тша, супутнього прийому кортикостерощв i тiазидiв показники МЩКТ у жшок, яш отримували левоти-роксин у поеднанш з естрогенами, були порiвняннi з результатами застосування в жшок естрогешв без препарапв гормошв ЩЗ.
Позитивнi ефекти естрогенiв також сприяють усу-ненню негативного балансу кальцш, що трапляеться при гшертиреоз^ шляхом збшьшення абсорбци й змен-
шення екскреци кальцiю [55]. При цьому також слщ взяти до уваги прямий вплив естрогешв на остеобласти й збшьшення кальцитоншу шд впливом призначення естрогенiв. Хоча естрогени ефективш в модуляцп шсткового метаболiзму й призначалися вiдповiдно до Women's Health Initiative, на сьогодш питання про ix призначення з шею метою е доволi сшрним. З огляду на ефективнiсть альтернативно:!.', негормонально'i терапй' бiсфосфонатами не рекомендуеться призначення естрогешв виключно для профшактики або лiкування остеопорозу [56].
На сьогодш для лiкування остеопорозу, шдукованого явним гiпертиреозом, використовують бюфосфонати. У рандомiзованому дослiдженнi H.N. Rosen i сшвавт. [57] оцiнили ефектившсть бiсфосфонатiв у пацiентiв, якi отримували супресивш дози левотироксину, сто-совно бiоxiмiчниx критерй'в субклiнiчного гiпертиреозy Чоловши й постменопаузальнi жiнки були рандомь зованi в групи прийому левотироксину й плацебо або левотироксину з внутршньовенним введенням 30 мг памщронату кожш три мiсяцi впродовж двох рошв. У представникiв групи з комбшованим лiкуванням вiдзначалося вiрогiдне збшьшення МЩКТ у хребт (на 4,3 %) i стегновш ыстщ (на 1,4 %) порiвняно з патентами на монотерапй' левотироксином [57].
Пдсумовуючи результати проведених рiзними авторами дослщжень, слiд вiдзначити важливе значення нормального балансу гормонiв ЩЗ для розвитку скелета й забезпечення МЩКТ Експериментальш роботи вказують на роль як тирео'дних гормошв, так i гшофь зарного ТТГ у регуляцп кiсткового ремоделювання. При цьому залишаеться не з'ясованим, чи T3, ТТГ або 'х комбiнацiя вiдповiдають за посилення метаболiзму й подальший розвиток остеопорозу при гшертиреозь Явний гiпертиреоз призводить до виникнення остеопорозу й збшьшення ризику переломiв у пащенпв, незважаючи на ''х вiк або стать.
При цьому лише в окремих дослщженнях вивчався стан юстково' тканини в жшок, хворих на тиреотоксикоз, за умов йодного дефщиту, що виявило найбiльшу частоту остеопенiчного синдрому серед жшок постменопаузального перюду [58]. Висока ймовiрнiсть розвитку необоротних змш кiстковоi' тканини й зни-ження працездатностi хворих обГрунтовують необ-xiднiсть вирiшення питання ранньо'' дiагностики змiн МЩКТ у хворих на тиреотоксикоз, особливо в жшок за умов йодного дефщиту. Лггературш даш дискусшш й не вказують на характер впливу надлишку тирео'дних гормошв на стан ысткового метаболiзму в жшок у вшо-вому аспект з урахуванням впливу йодного дефщиту в конкретному репош
Профiлактика переломiв унаслiдок низько'' МЩКТ у пащенпв iз синдромом тиреотоксикозу розпочи-наеться з адекватно'' тиреостатично' терапй', оскшьки оборотнiсть розвитку тиреотоксикоз-iндукованого остеопорозу очевидна через декшька рокiв пiсля до-сягнення еутирео'дного стану. Додаткове призначення вггамшу D i бiсфосфонатiв надалi сприяе збiльшенню МЩКТ у таких пащенпв. Значення впливу гормонiв
ЩЗ на истковий метаболГзм також пщкреслюе феномен субклГнГчного гГпертиреозу, при якому збтьшуеться ри-зик виникнення переломГв кусток, особливо в чоловГкГв i постменопаузальних жшок на тлГ прийому супресив-них доз левотироксину. У жшок постменопаузального вГкового перГоду й чоловГкГв з ендогенним субктшчним гшертиреозом слГд визначати показники МЩКТ i при-значати вГдповГдну терапГю.
Конфлжт iHTepeciB. Автор заявляе про вГдсутшсть конфлГкту ГнтересГв при пГдготовцГ дано! стагп.
Список лiтератури
1. Поворознюк В.В. Захворювання шстково-м'язовог си-стеми в людей рiзного вку (вибрат лекци, огляди, cmammi): У3 т. — К., 2009. — 664 с.
2. Gorka J., Taylor-Gjevre R.M., Arnason T. Metabolic and clinical consequences of hyperthyroidism on bone density // Int. J. Endocrinol. — 2013: 638727. Published online 2013 Jul 22. doi: 10.1155/2013/638727
3.Масалова Н.Н., Захаренко Р.В. Состояние фосфорно-кальциевого обмена и костного метаболизма в норме и при нарушении функции щитовидной железы//Дальневосточный медицинский журнал. — 2009. — № 2. — С. 122-125.
4. Lee M.S., Kim S.Y., Lee M.C. et al. Negative correlation between the change in bone mineral density and serum osteocalcin in patients with hyperthyroidism // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 1990. — Vol. 70(3). — P. 766-770.
5. Svare A., Nilsen T.I.L., Bjoro T. et al. Hyperthyroid levels of TSH correlate with low bone mineral density: the HUNT 2study// European Journal of Endocrinology. — 2009. — Vol. 161(5). — P. 779-786.
6. Cummings S.R., NevittM.C., Browner W.S. et al. Risk factors for hip fracture in white women // New England Journal of Medicine. — 1995. — Vol. 332(12). — P. 767-773.
7. Bauer B.C., Ettinger B, Nevitt M.C, Stone K.L. Risk for fracture in women with low serum levels of thyroid-stimulating hormone // Annals of Internal Medicine. — 2001. — Vol. 134(7). — P. 561-568.
8. Raggatt L.J., Partridge N.C. Cellular and molecular mechanisms of bone remodeling // Journal of Biological Chemistry. — 2010. — Vol. 285(33). — P. 25103-25108.
9. Boyce B.F. Advances in the regulation of osteoclasts and osteoclast functions // J. Dent. Res. — 2013. — Vol. 92(10). — P. 860-867.
10. Melsen F., Mosekilde L. Trabecular bone mineralization lag time determined by tetracycline double-labeling in normal and certain pathological conditions // Acta Pathologica et Microbio-logica Scandinavica. — 1980. — Vol. 88(2). — P. 83-88.
11. Harvey C.B., O'Shea P.J., Scott A.J. et al. Molecular mechanisms of thyroid hormone effects on bone growth and function // Molecular Genetics and Metabolism. — 2002. — Vol. 75(1). — P. 17-30.
12. Дедух Н.В. Костная ткань в норме и при остеопоро-зе: препараты кальция и витамина D (обзор литературы) / Н.В. Дедух, Е.А. Побел// Ортопедия, травматология и протезирование. — 2013. — № 3. — С. 92-98.
13. Ornitz D.M., Marie P.J. FGF signaling pathways in endochondral and intramembranous bone development and human genetic disease //Genes Dev. — 2002. — Vol. 16(12). — P. 1446-1465.
14. Yasuda T., Okamoto Y., Hamada N. et al. Serum vitamin D levels are decreased and associated with thyroid volume in female patients with newly onset Graves' disease // Endocrine. — 2012. — Vol. 42(3). — P. 739-741.
15. Greenspan S.L.S, Greenspan F.S. The effect of thyroid hormone on skeletal integrity // Annals of Internal Medicine. —
1999. — Vol. 130(9). — P. 750-758.
16. Greenlund L.J.S., Nair K.S., Brennan M.D. Changes in body composition in women following treatment of overt and subclinical hyperthyroidism // Endocrine Practice. — 2008. — Vol. 14(8). — P. 973-978.
17. Zhang H., Liang L., Xie Z. Low vitamin D status is associated with increased thyrotropin-receptor antibody titer in Graves' disease //Endocr Pract. — 2015. — Vol. 21. — P. 258-263.
18. VestergaardP., RejnmarkL., Weeke J, Mosekilde L. Fracture risk in patients treated for hyperthyroidism // Thyroid. —
2000. — Vol. 10(4). — P. 341-348.
19. Vestergaard P., Mosekilde L. Hyperthyroidism, bone mineral, fracture risk — a meta-analysis // Thyroid. — 2003. — Vol. 13(6). — P. 585-593.
20. Karga H., Papapetrou P.D., Korakovouni A. et al. Bone mineral density in hyperthyroidism // Clinical Endocrinology. — 2004. — Vol. 61(4). — P. 466-472.
21. Lakatos P. Thyroid hormones: beneficial or deleterious for bone?//Calcified Tissue International. — 2003. — Vol. 73(3). — P. 205-209.
22. Siddiqi A., Burrin J.M., Noonan K. et al. A longitudinal study of markers of bone turnover in Graves' disease and their value in predicting bone mineral density // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 1997. — Vol. 82(3). — P. 753-759.
23. Udayakumar N., Chandrasekaran M., Rasheed M.H. et al. Evaluation of bone mineral density in thyrotoxicosis // Singapore Medical Journal. — 2006. — Vol. 47(11). — P. 947-950.
24. Jódar E., Muñoz-Torres M., Escobar-Jiménez, F. et al. Bone loss in hyperthyroid patients and in former hyperthyroid patients controlled on medical therapy: influence of aetiology and menopause // Clinical Endocrinology. — 1997. — Vol. 47(3). — P. 279-285.
25. Langdahl B.L., Loft A.G.R., Eriksen E.F. et al. Bone mass, bone turnover and body composition in former hypothyroid patients receiving replacement therapy // European Journal of Endocrinology. — 1996. — Vol. 134(6). — P. 702-709.
26. Murphy E., Bassett J.H.D., Williams G.R. Disorders of calcium // Practitioner. — 2006. — Vol. 250(1686). — P. 4-8.
27. Zeni S., Gomez-Acotto C., Mautalen C. The effect of ol-padronate in ovariectomized thyroxine-treated rats // Bone. — 1997. — Vol. 21(4). — P. 329-333.
28. Lupoli G., Nuzzo V., Di Carlo C. et al. Effects of alendronate on bone loss in pre- and postmenopausal hyperthyroid women treated with methimazole // Gynecological Endocrinology. — 1996. — Vol. 10(5). — P. 343-348.
29. Fittipaldi M.R., Fonderico F., Vitale G. et al. Osteoporosis treatment in elderly hyperthyroid male patients // Journal of Endocrinological Investigation. — 2002. — Vol. 25(10). — P. 98-100.
30. Majima T., Komatsu Y., Doi K. et al. Clinical significance of risedronate for osteoporosis in the initial treatment of male patients with Graves' disease // Journal of Bone and Mineral Metabolism. — 2006. — Vol. 24(2). — P. 105-113.
31. Dhanwal D.K., Gupta N. Bone mineral density trends in Indian patients with hyperthyroidism — effect of antithyroid therapy // Journal of Association of Physicians of India. — 2011. — Vol. 59(9). — P. 561-567.
32.Cooper D.S., Biondi B. Subclinical thyroid disease // The Lancet. — 2012. — Vol. 379(9821). — P. 1142-1154.
33. Grimnes G., Emaus N, Joakimsen R.M. et al. The relationship between serum TSH and bone mineral density in men and postmenopausal women: the Tromso study // Thyroid. — 2008. — Vol. 18(11). — P. 1147-1155.
34. Lee W.Y., Oh K.W., Rhee E.J. et al. Relationship between subclinical thyroid dysfunction and femoral neck bone mineral density in women // Archives of Medical Research. — 2006. — Vol. 37(4). — P. 511-516.
35. Foldes J., Tarjan G., Szathmari M. et al. Bone mineral density in patients with endogenous subclinical hyperthyroidism: is this thyroid status a risk factor for osteoporosis? // Clinical Endocrinology. — 1993. — Vol. 39(5). — P. 521-527.
36. Tauchmanova L., Nuzzo V., Del Puente A. et al. Reduced bone mass detected by bone quantitative ultrasonometry and DEXA in pre- and postmenopausal women with endogenous subclinical hyperthyroidism // Maturitas. — 2004. — Vol. 48(3). — P. 299-306.
37. Rosario P.W. Bone and heart abnormalities of subclinical hyperthyroidism in women below the age of 65 years // Ar-quivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia. — 2008. — Vol. 52(9). — P. 1448-1451.
38. Lee J.S., Buzkova P., Fink H.A. et al. Subclinical thyroid dysfunction and incident hip fracture in older adults // Archives of Internal Medicine. — 2010. — Vol. 170(21). — P. 1876-1883.
39. Vadiveloo T., Donnan P.T., Cochrane L., Leese G.P. The thyroid epidemiology, audit, and research study (TEARS): morbidity in patients with endogenous subclinical hyperthyroidism // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 2011. — Vol. 96(5). — P. 1344-1351.
40. Parle J.V., Franklyn J.A., Cross K.W. et al. Prevalence and follow-up of abnormal thyrotrophin (TSH) concentrations in the elderly in the United Kingdom // Clinical Endocrinology. — 1991. — Vol. 34(1). — P. 77-83.
41. Hanna F.W., Pettit R.J., Ammari F. et al. Effect of replacement doses of thyroxine on bone mineral density // Clinical Endocrinology. — 1998. — Vol. 48(2). — P. 229-234.
42. Heemstra K.A., Hamdy N.A.T., Romijn J. A., Smit J.W.A. The effects of thyrotropin-suppressive therapy on bone metabolism in patients with well-differentiated thyroid carcinoma // Thyroid. — 2006. — Vol. 16(6). — P. 583-591.
43. Cipriani C., Romagnoli E., Scarpiello A. et al. Phalangeal quantitative ultrasound and bone mineral density in evaluating cortical bone loss: a study in postmenopausal women with primary hyperparathyroidism and subclinical iatrogenic hy-perthyroidism // Journal of Clinical Densitometry. — 2009. — Vol. 12(4). — P. 456-460.
44. Faber J., Galloe A.M. Changes in bone mass during prolonged subclinical hyperthyroidism due to L-thyroxine treatment: a meta-analysis//European Journal of Endocrinology. — 1994. — Vol. 130(4). — P. 350-356.
45. Uzzan B., Campos J., Cucherat M. et al. Effects on bone mass of long term treatment with thyroid hormones: a meta-ana-
lysis // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 1996. — Vol. 81(12). — P. 4278-4289.
46. Faber J., Galloe A.M. Changes in bone mass during prolonged subclinical hyperthyroidism due to L-thyroxine treatment: a meta-analysis//European Journal of Endocrinology. — 1994. — Vol. 130(4). — P. 350-356.
47. Heemstra K.A., Hamdy N.A.T., Romijn J.A., Smit J.W.A. The effects of thyrotropin-suppressive therapy on bone metabolism in patients with well-differentiated thyroid carcinoma // Thyroid. — 2006. — Vol. 16(6). — P. 583-591.
48. Nicholls J.J, Brassill M.J., Williams G.R., Williams J.H.D. The skeletal consequences of thyrotoxicosis // The Journal of Endocrinology. — 2012. — Vol. 213. — P. 209-221.
49. Bauer D.C., Ettinger B, Nevitt M.C., Stone K.L. Risk for fracture in women with low serum levels of thyroid-stimulating hormone // Annals of Internal Medicine. — 2001. — Vol. 134(7). — P. 561-568.
50. Flynn R.W., Bonellie S.R., Jung R.T. et al. Serum thyroid-stimulating hormone concentration and morbidity from cardiovascular disease and fractures in patients on long-term thyroxine therapy // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 2010. — Vol. 95(1). — P. 186-193.
51. Appetecchia M. Effects on bone mineral density by treatment of benign nodular goiter with mildly suppressive doses of L-thyroxine in a cohort women study // Hormone Research. — 2005. — Vol. 64(6). — P. 293-298.
52. Wang L.Y., Smith A.W., Palmer F.L. et al. Thyrotropin suppression increases the risk of osteoporosis without decreasing recurrence in ATA low- and intermediate-risk patients with differentiated thyroid carcinoma // Thyroid. — 2015. — Vol. 25(3). — P. 300-307.
53. Kung A.W.C., Yeung S.S. Prevention of bone loss induced by thyroxine suppressive therapy in postmenopausal women: the effect of calcium and calcitonin // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 1996. — Vol. 81(3). — P. 1232-1236.
54. SchneiderD.L., Barrett-ConnorE.L., Morton D.J. Thyroid hormone use and bone mineral density in elderly women. Effects of estrogen // Journal of the American Medical Association. — 1994. — Vol. 271(16). — P. 1245-1249.
55. Олшник В.А. Вторинний остеопороз при ендокрин-нш патологи /В.А. Олшник, В.В. Поворознюк, Г.М. Терехова //Проблеми остеологИ. — 1998. — Т. 1, № 1. — С. 51-57.
56. Anderson G.L., Limacher M. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the women's health initiative randomized controlled trial// Journal of the American Medical Association. — 2004. — Vol. 291(14). — P. 1701-1712.
57. Rosen H.N., Moses A.C., Garber J. et al. Randomized trial of pamidronate in patients with thyroid cancer: bone density is not reduced by suppressive doses of thyroxine, but is increased by cyclic intravenous pamidronate // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 1998. — Vol. 83(7). — P. 23242330.
58. Анварова Ш.С., Ниязова Н.Ф. К оценке состояния костной ткани у женщин, больных тиреотоксикозом, в условиях йодного дефицита // Доклады Академии наук Республики Таджикистан. — 2010. — Т. 53, № 11. — С. 889-892.
Отримано 13.11.2016 ■
Панькив И.В.
Буковинский государственный медицинский университет, г. Черновцы, Украина
СОДЕРЖАНИЕ ВИТАМИНА D И СОСТОЯНИЕ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА ПРИ СИНДРОМЕ ТИРЕОТОКСИКОЗА
(обзор литературы)
Резюме. В обзоре литературы приведены данные исследований содержания витамина D и состояния костного метаболизма у больных с синдромом тиреотоксикоза. Подытоживая результаты исследований, проведенных различными авторами, следует отметить важность нормаль-
ного баланса гормонов щитовидной железы для развития скелета и обеспечения минеральной плотности костной ткани.
Ключевые слова: тиреотоксикоз; витамин D; костная ткань; обзор
Pankiv I.V.
Bukovinian State Medical University, Chernivtsi, Ukraine
VITAMIN D CONTENT AND THE STATE OF BONE METABOLISM IN PATIENTS WITH SYNDROME OF HYPERTHYROIDISM
(Review of Literature)
Abstract. The literature review presents data of researches on the content of vitamin D and the state of bone metabolism in patients with syndrome of hyperthyroidism. Overt hyperthyroidism is associated with accelerated bone remodeling, reduced bone density, osteoporosis, and an increase in fracture
rate. Summarizing the results of the studies conducted by different authors, there should be noted the value of normal balance of thyroid hormones for a skeletogeny and providing bone mineral density.
Keywords: hyperthyroidism; vitamin D; bone tissue; review
