CC BY
34
№ 5 - 2014 г.
14.00.00 медицинские и фармацевтические науки УДК 617.723-006.81:616-002-074
СОДЕРЖАНИЕ МАРКЕРОВ ВОСПАЛИТЕЛЬНО ПРОЦЕССА ИЛ-4 И ИЛ-6 В СЛЕЗНОЙ ЖИДКОСТИ БОЛЬНЫХ С МЕЛАНОМОЙ ХОРИОИДЕИ
М. А. ЧернявскаяА. В. ЕфремовВ. В. Черных2
1ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава
России (г. Новосибирск) 2Новосибирский филиал ФГБУ «Межотраслевой научно-технический комплекс „Микрохирургия глаза" имени академика С. Н. Фёдорова» Минздрава России
(г. Новосибирск)
Цель — изучить содержание интерлейкина-4 (ИЛ-4) и интерлейкина-6 (ИЛ-6) в слезной жидкости у пациентов с меланомой хориоидеи для оценки активности воспалительного процесса на локальном уровне. Материалы и методы. Исследование проводилось у 36-ти больных в возрасте от 34 до 83 лет с меланомой хориоидеи. Результаты. Концентрация ИЛ-4 достоверно ниже, а ИЛ-6 достоверно выше показателей контрольной группы как в глазу с меланомой хориоидеи, так и в «здоровом» парном глазу, р < 0,05. На ранних стадиях меланомы хориоидеи концентрация ИЛ-6 достоверно выше, чем на поздних (Т3—Т4), р < 0,05. Выводы. Развитие меланомы хориоидеи сопровождается активным воспалительным процессом, более выраженным на ранних стадиях заболевания.
Ключевые слова: меланома хориоидеи, провоспалительный цитокин, противовоспалительный цитокин, слезная жидкость, интерлейкин-4, интерлейкин-6.
Чернявская Мария Александровна — аспирант кафедры патофизиологии ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», врач 7-го офтальмологического отделения НФ ФГБУ «МНТК „Микрохирургия глаза" им. акад. С.Н. Федорова», г. Новосибирск, рабочий телефон: 8 (383) 340-42-58, e-mail: [email protected]
Ефремов Анатолий Васильевич — заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАН, профессор, заведующий кафедрой патофизиологии ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», рабочий телефон: 8 (383) 225-39-78, e-mail: [email protected]
Черных Валерий Вячеславович — доктор медицинских наук, профессор, директор НФФГБУ «МНТК „Микрохирургия глаза" им. акад. С.Н. Федорова», г. Новосибирск, рабочий телефон: 8 (383) 340-45-57
Актуальность. Внутриглазные опухоли занимают второе место среди новообразований органа зрения, уступая по частоте лишь опухолям век [1]. Увеальные меланомы (УМ) разделяют на меланомы радужки, цилиарного тела и хориоидеи. Наиболее распространенная локализация УМ — хориоидея (до 87,37 %) [6]. Общее количество больных с меланомой хориоидеи (МХ), ежегодно обращающихся к врачам за помощью, составляет 2-10 человек на 1000 000 населения [1, 2, 8, 9].
Интерлейкин-4 (ИЛ-4) играет важную роль в развитии аллергических и противовоспалительных реакций. Установлено, что клетки большинства опухолей человека продуцируют ИЛ-4, а также его рецепторы. Связывание ИЛ-4 с соответствующим рецептором приводит к подавлению роста опухоли. Механизм противоопухолевого действия ИЛ-4 недостаточно изучен. Полагают, что это может быть прямое антипролиферативное действие, обусловленное блокадой клеточного цикла, или обусловленное его способностью подавлять выработку некоторых цитокинов [4].
Влияние на течение опухолевого процесса в глазу оказывает ИЛ-6 — один из ключевых медиаторов патогенеза онкологических заболеваний [6, 7]. ИЛ-6 обладает как провоспалительными, так и антипролиферативными свойствами цитокинов.
Представленные данные указывают на чрезвычайно важное значение цитокиновых сигналов для функционирования многих процессов, в том числе и воспалительных, и дальнейшее изучение механизмов взаимодействия цитокинов и клеток-мишеней будет способствовать их клиническому применению, в том числе в онкологии [3].
Цель — изучить содержание ИЛ-4 и ИЛ-6 в слезной жидкости у пациентов с МХ для оценки активности воспалительного процесса на локальном уровне.
Материалы и методы. Исследование противовоспалительного цитокина ИЛ-4 и провоспалительного цитокина ИЛ-6 проводилось в слезной жидкости (СЖ) у 36-ти больных в возрасте от 34 до 83 лет (средний возраст — 60,45 года) с МХ, находившихся под наблюдением с 2010 по 2013 год в Новосибирском филиале ФГБУ «МНТК „Микрохирургия глаза" им. акад. С. Н. Федорова». Из них женщин было 21 (58,33 %), мужчин — 15 (41,67 %). Высота МХ составляла от 1,68 до 15 мм, в среднем — 6,6 мм, максимальный диаметр от 4,73 до 20 мм, в среднем — 12,83 мм. Распределение МХ было следующим: стадии Т1аШМ0 соответствовало 8 опухолей (22,22 %), для стадии Т2аШМ0 — 9 опухолей (25 %), 10 опухолей (27,78 %) соответствовали стадии Т3аШМ0 и 9 опухолей (25 %) — стадии Т4а,сШМ0.
Всем пациентам с МХ осуществлялся забор СЖ с обоих глаз микроканюлей из нижнего конъюнктивального свода глаза до хирургического вмешательства.
В качестве нормативных значений были использованы данные обследования 20-ти «практически здоровых» доноров СЖ — добровольцев. Определение концентраций ИЛ-4 и ИЛ-6 проводилось при помощи метода иммуноферментного твердофазного анализа (ELISA).
Для статистической обработки данных были использованы методы описательной статистики и методики межгруппового сравнения. Количественные характеристики представлены как медиана (25; 75 процентиль).
Результаты. Концентрация ИЛ-4 глаза пораженного МХ составила 12,4 (11,3; 13,6) пг/мл, а парного «здорового» глаза равнялась 13,1 (11,2; 13,8) пг/мл и достоверно друг от друга
не отличалась. Для сравнения среднее содержание ИЛ-4 в СЖ контрольной группы составило 14,3 (12,7; 17,0) пг/мл.
Уровень концентрации ИЛ-4 в СЖ у пациентов с МХ достоверно ниже ф < 0,05) как глаза с МХ (п = 36), так и парного «здорового» глаза (п = 36), по сравнению с ИЛ-4 контрольной группы (рис. 1).
Рис. 1. Концентрация ИЛ-4 (пг/мл) в СЖ пациентов с МХ (больной глаз и парный «здоровый»), в сравнении с нормативными показателями контрольной группы, * — р <
0,05 по сравнению с контролем
Концентрация ИЛ-6, как в глазу с МХ (13,4 [12,4; 14,8] пг/мл), так и в «здоровом» парном глазу (13,9 [12,4; 14,8] пг/мл) достоверно превышает нормативные показатели (9,9 [8,2; 10,9] пг/мл), p < 0,05. Графические данные представлены на рис. 2.
Рис. 2. Концентрация ИЛ-6 (пг/мл) в СЖ пациентов с МХ (больной глаз и парный «здоровый»), в сравнении с нормативными показателями контрольной группы, * — р <
0,05 по сравнению с контролем
Значения ИЛ-6 в СЖ пораженного опухолью глаза при Т1—Т2 стадиях развития процесса (14,2 [12,4; 14,8] пг/мл) были достоверно выше показателей при Т3—Т4 стадиях (12,9 [11,2; 14,1] пг/мл), р < 0,05 и контрольных значений (9,9 [8,2; 10,9] пг/мл), p < 0,05 (рис. 3).
Рис. 3. Концентрация ИЛ-6 (пг/мл) в СЖ пораженного глаза в зависимости от стадии процесса и по сравнению с контролем, # — р < 0,05 по сравнению с 3-4-й стадией процесса, * — р < 0,05 по сравнению с контролем
При анализе результатов обследования выявлена прямая положительная связь между концентрациями ИЛ-4 и ИЛ-6 в СЖ пораженного и парного «здорового» глаза (для ИЛ-4 коэффициент регрессии 0,92 (0,52; 1,31), р < 0,05; коэффициент корреляции 0,63 (0,37;
0.79., р < 0,05. Для ИЛ-6 коэффициент регрессии составил 0,83 (0,64; 1,03), р < 0,05; коэффициент корреляции 0,83 (0,67; 0,91), р < 0,05. Это свидетельствует о том, что
на 1 пг/мл повышения концентраций ИЛ-4 и ИЛ-6 в СЖ пораженного глаза приходится в среднем 0,92 и 0,83 пг/мл соответственно возрастания концентрации маркера в СЖ интактного органа.
По современным представлениям формирование иммуносупрессии в процессе онкогенеза вероятно связано с дисфункцией иммунных процессов, также проявляющееся нарушением синтеза цитокинов, которые влияют на своевременный иммунный ответ к опухолеассоциированным антигенам. Дисбаланс цитокинов на локальном уровне необходим не только для воспалительного процесса, но и для успешного канцерогенеза, который достигается патологическим синтезом интерлейкинов не только здоровыми клетками, но и неопластическими, тем самым стимулируя размножение и миграцию эндотелиальных клеток, что способствует неоангиогенезу.
Выводы
1. МХ характеризуется активным локальным хроническим воспалительным процессом, сопровождающимся низким уровнем противовоспалительного цитокина ИЛ-4
и высоким уровнем концентрации провоспалительного цитокина — ИЛ-6 по сравнению с показателями группы контроля.
2. У пациентов с МХ выявлена прямая положительная связь между концентрациями ИЛ-4 и ИЛ-6 в СЖ глаза с МХ и парного «здорового» глаза.
3. Начальные стадии МХ (Т1—Т2) характеризуются более выраженным воспалительным процессом относительно более поздних стадий (Т3—Т4), проявляющимся повышенным содержанием провоспалительного цитокина ИЛ-6.
Список литературы
1. Бровкина А. Ф. Офтальмоонкология : руководство для врачей / А. Ф. Бровкина. — М., 2002.
2. Гришина Е. Е. Организация офтальмоонкологической службы в Москве / Е. Е. Гришина
// Сб. научн. Тр. научн.-практ. конф. «Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения». - М., 2010. - С. 191-193.
3. Кадагидзе З. Г. Цитокины / З. Г. Кадагидзе // Практ. онкология. — 2003. — Т. 4, № 3.— С. 131-139.
4. Телетаева Г. М. Цитокины и противоопухолевый иммунитет / Г. М. Телетаева // Практ. онкология. — 2007. — Т. 8, № 4. — С. 211-218.
5. Clinical and histopathological characteristics of uveal melanoma in Asian indians. A study of 103 patients / J. Biswas, S. Cabra, S. Krishnakumar [et al.] // Ind. J. Ophthalmol. — 2004.
— Vol. 54. — P. 41-44.
6. Interleukin 6 in bile as an indicator of liver after hepatectomy in patients with biliary tract carcinoma / A. Maeda, M. Nagino, E. Takeuchi, T. Sano // Br. J. Surg. — 1999. — Vol. 86, N 4.
— P. 458-464.
7. Cell cycle regulation and induction of apoptosis by IL-6 variants on the multiple myeloma cell line XG-1 / M. T. Petrucci, M. R. Ricciardi, C. Ariola, C. Gregori // Ann. Hematol. — 1999.
— Vol. 78, N 1. — P. 13-18.
8. Incidence of uveal melanoma in Europe / G. Virgili, G. Gatta, L. Ciccolallo [et al.] // Ophthalmology. — 2007. — Vol. 114 (12). — Р. 2309-15.
9. Petousis Vasileios. Current Methods for the Diagnosis and Treatment of Choroidal Melanoma / Vasileios Petousis, Paul T. Finger // Touch Briefings. — 2012. — P. 62-69.
CONTENT OF IL-4 AND IL-6 MARKERS
OF INFLAMATORY PROCESS IN LACHRYMAL FLUID AT PATIENTS WITH HORIOIDEA MELANOMA
M. A. Chernyavskaya11. A. V. Efremov1. V. V. Chernykh2
1SBEIHPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health» (c. Novosibirsk) Novosibirsk branch FSBE «Intersectoral Scientific and Technical Complex „Eye Microsurgery" n. a. the academician S. N. Fedorov» of Ministry of Health (c. Novosibirsk)
The objective of research is to study content interleukin-4 (IL-4) and interleukin-6 (IL-6) in lachrymal fluid at patients with choroid melanoma for an assessment of activity of inflammatory process at the local level. Materials and methods. Research was conducted at 36 patients aged from 34 till 83 years with choroid melanoma. Results. Concentration of IL-4 it is reliable below, and IL-6 is reliable above indicators of control group both in an eye with a choroid melanoma, and in a «healthy» pair eye, p < 0,05. IL-6 concentration is reliable higher at early stages of choroid melanoma, than on late (T3-T4), p < 0,05. Conclusions. Development of choroid melanoma is followed by the active inflammatory process which was more expressed at early stages of disease.
Keywords: choroid melanoma, proinflammatory cytokine, antiinflammatory cytokine, lachrymal fluid, interleukin-4, interleukin-6.
About authors:
Chernyavskaya Maria Aleksandrovna — post-graduate student of pathophysiology chair at SBEI HPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health», doctor of the 7th ophthalmologic unit at Novosibirsk branch FSBE «Intersectoral Scientific and Technical Complex „Eye Microsurgery" n. a. the academician S. N. Fedorov» of Ministry of Health, office phone: 8 (383) 340-42-58, e-mail: [email protected]
Efremov Anatoly Vasilevich — honored scientist of the RF, corresponding member of the RAMS, professor, head of pathological physiology and clinical pathophysiology chair at SBEI HPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health», office phone: 8(383) 225-39-78, e-mail: e-mail: [email protected]
Chernykh Valery Vyacheslavovich — doctor of medical science, professor, director of Novosibirsk branch FSBE «Intersectoral Scientific and Technical Complex „Eye Microsurgery" n. a. the academician S. N. Fedorov» of Ministry of Health, office phone: 8 (383) 340-45-57
List of the Literature:
1. Brovkina A. F. Ophthalmooncology: guidance for doctors / A. F. Brovkina. — M, 2002.
2. Grishina E. E. Organization of ophthalmooncological service in Moscow / E. E. Grishina // Col. of scient. works. scient. — pract. Koconfe^. «Tumors and tumor like diseases of vision
organs ». - M, 2010. - P. 191-193.
3. Kadagidze Z. G. Cytokines / Z. G. Kadagidze // Pract. oncology. - 2003. - V. 4, № 3. - P. 131-139.
4. Teletayeva G. M. Cytokine and antineoplastic immunity / G. M. Teletayeva // Pract. oncology.
- 2007. - V. 8, № 4. - P. 211-218.
5. Clinical and histopathological characteristics of uveal melanoma in Asian indians. A study of 103 patients / J. Biswas, S. Cabra, S. Krishnakumar [et al.] // Ind. J. Ophthalmol. - 2004.
- Vol. 54. - P. 41-44.
6. Interleukin 6 in bile as an indicator of liver after hepatectomy in patients with biliary tract carcinoma / A. Maeda, M. Nagino, E. Takeuchi, T. Sano // Br. J. Surg. - 1999. - Vol. 86, N 4.
- P. 458-464.
7. Cell cycle regulation and induction of apoptosis by IL-6 variants on the multiple myeloma cell line XG-1 / M. T. Petrucci, M. R. Ricciardi, C. Ariola, C. Gregori // Ann. Hematol. - 1999.
- Vol. 78, N 1. - P. 13-18.
8. Incidence of uveal melanoma in Europe / G. Virgili, G. Gatta, L. Ciccolallo [et al.] // Ophthalmology. - 2007. - Vol. 114 (12). - P. 2309-15.
9. Petousis Vasileios. Current Methods for the Diagnosis and Treatment of Choroidal Melanoma / Vasileios Petousis, Paul T. Finger // Touch Briefings. - 2012. - P. 62-69.
