CC BY
363
Ким М.Е.1, Олейникова Т.А.2, Евсеева С.Б.3 ©
1Докторант, к.фарм.н., кафедра технологии, Пятигорский медико-фармацевтический институт, ФК «Ромат»; аспирант, кафедра технологии, Пятигорский медикофармацевтический институт; 3научный сотрудник, к. фарм. н., фармацевтическая компания
«Ромат»
СИРОПЫ С ФИТОПРЕПАРАТАМИ: НОМЕНКЛАТУРА, РАЗРАБОТКА, ОСОБЕННОСТИ СОСТАВА, ТЕХНОЛОГИИ (ОБЗОР)
Аннотация
В статье дан обзор современной номенклатуры сиропов с фитопрепаратами. Рассмотрены вопросы разработки сиропов с фитопрепаратами, вспомогательные веществ и специфика технологии, критерии оценки качества. Отдельное внимание уделено вопросам коррекции органолептических характеристик извлечений из сырья.
Ключевые слова: сиропы, фитопрепараты, вспомогательные вещества, исследования, технология.
Keywords: syrups, herbal extracts, auxiliary substance, research, technology.
Сиропы - жидкая лекарственная форма для внутреннего применения, представляющая собой концентрированный, густой водный раствор различных сахаров с лекарственными веществами, экстрактами, настойками, плодово-ягодными соками или без них [14].
Одной из разновидностей лекарственных сиропов являются сиропы с фитопрепаратами. В общем случае лекарственные сиропы с фитопрепаратами получают путем добавления лекарственных веществ (настойки, экстракты) к сахарному сиропу.
Сиропы с фитопрепаратами имеют ряд особенностей, которые необходимо учитывать при проведении технологических исследований:
• специфики химического состава исходного лекарственного растительного сырья (комплекс БАВ, извлекаемых из сырья, с различными физико-химическим характеристиками),
• наличия специфических органолептических (вкус, цвет, запах) характеристик извлечений из растений,
• технологии получения полупродуктов (использования извлечений из сырья, с использованием, в том числе, спирта этилового),
• повышенной подверженности микробной контаминации [1, 3, 12].
В настоящее время сиропы рассматриваются как одна из перспективных и эффективных лекарственных форм лекарственного растительного сырья. Исследования в области создания сиропов с фитопрепаратами проводятся в соответствии со схемой, в которой можно выделить выбор технологии получения экстракционных препаратов, выбор корригентов, биофармацевтическое исследование in vitro, разработка технологии получения сиропа и критериев оценки качества, исследование стабильности сиропа, фармакологические исследования [4, 23, 24, 28].
Один из характерных для сиропов этапов исследования - технология корригирования, заключающаяся в создании композиции с приятными органолептическими свойствами: вкусом, запахом и цветом. На этом этапе необходимо используются различные оценочные шкалы органолептических свойств (методики Тенцовой А.И., Андреевой И.Н.) [1, 3].
Параллельно проводятся биофармацевтические исследования по выявлению степени влияния корригентов (преимущественно вязких растворов подсластителей) на
© Ким М.Е., Олейникова Т.А., Евсеева С.Б., 2015 г.
эффективность высвобождения основных лекарственных веществ. Практикуется проведение исследования высвобождения действующих веществ методом диализа через полупроницаемую мембрану [6, 15]. В случае биофармацевтической оценки лекарственных препаратов из фитокомплексов, представленных сложным многокомпонентным составом, этот метод не всегда позволяет объективно её провести [18]. Тем более, что высвобождение таких БАВ как флавоноиды, эфирные масла затруднено в среды, моделирующие ЖКТ, т.к. флавоноиды в форме агликонов плохо растворимы в воде, терпеноиды не растворимы. Проникновение через мембрану полисахаридов содержащихся, например, в сиропе алтея, под вопросом из-за их высокой молекулярной массы.
При создании фитосиропов на этапе проведения технологических исследования можно использовать оценочные тесты (токсичность, протективные свойства) на одноклеточной модели Paramecium caudatum для выбора комбинации фитокомпонентов и подсластителя [5, 17, 18, 20].
Сиропы с фитопрепаратами на отечественном фармацевтическом рынке представлены двумя группами: лекарственные препараты и БАД к пище [7]. Сиропы - лекарственные препараты представлены следующими группами: отхаркивающие, как монокомпонентные (сиропы алтея, солодки, «Пертусин», «Проспан»), так и комплексные («Гербион», «Стоптуссин»); желчегонные («Холосас»); адаптогенные, общетонизирующие (сироп алоэ с железом); диуретические (Пилозурил); слабительное (крушины сироп), седативные (Пассифит). При этом стоит отметить, что отхаркивающие средства - самая большая группа фитосиропов.
Следует отметить, что отечественные препараты - преимущественно
монокомпонентные составы (сироп солодки, сироп алтея, сироп крушины, холосас, сироп алоэ с железом). Эта номенклатура довольно традиционна и преемственна со времен СССР [11].
Анализ номенклатуры сиропов БАД к пище представлены преимущественно многокомпонентными составами, часто обогащены витаминами и микроэлементами. В состав сиропов входит лекарственное растительное сырье - источники полисахаридов, витаминов, оксикоричных кислот, флавоноидов, антоцианов, органических кислот, дубильных веществ, глицирризиновой кислоты, панаксозидов, элеутерозидов, кофеина, производных антрацена. Распространенные виды сырья в составе БАД к пище: черника, шиповник, облепиха, солодка, эхинацея, малина, элеутерококк, валериана, боярышник, лимонник, чай, рябина [19, 22].
Как показал анализ состава сиропов с растительными сырьем, фитопрепараты представлены следующими извлечениями:
- сухими экстрактами (термопсиса трава, алтея корень), густыми (солодки корень, шиповника плоды),
- жидкими спиртовыми экстрактами (чабреца, тимьяна трава, первоцвета весеннего корневища, плюща листья),
- настойками (гринделии трава, чабреца трава, пимпинеллы корень, шиповника цветки, боярышника плоды, мяты перечной листья),
- жидкими водными экстрактами (подорожника ланцетовидного листья, мальвы лесной цветки, крушины кора),
- соки (алоэ, плодово-ягодные сиропы в БАДах к пище).
Выбор вида извлечения (настойка, экстракт жидкий, сухой, густой), а также экстрагента связан с химическим составом сырья, обуславливающим его фармакологическую активность. Так отхаркивающее, разжижающее мокроту, смягчающее действие алтея, подорожника, мать-и-махечи связано с наличием полисахаридов, извлекаемых водой. Флавоноиды и эфирные масла чабреца, тимьяна, мяты перечной обладающие противовоспалительным, антимикробным и отхаркивающим действием, экстрагируются спиртом этиловым 70%. Сапонины солодки извлекаются водным раствором аммиака. Антрахиноны из крушины извлекаются водой [27].
Спецификой формирования вкуса сиропов с фитопрепаратами является наличие собственных органолептических характеристик (вкуса, цвета, запаха), обусловленных наличием в составе извлечений БАВ растений. Так все эфирномасличное сырье характеризуется определённым запахом, который для многих видов является диагностическим признаком (валериана, мята перечная, аир, мелисса, девясил и др.). Отвары, настои, экстракты лекарственного сырья имеют характерную окраску, обычно различных оттенков желтого, коричневого или зеленого [8, 9, 10]. Но наибольшую «проблему» при корригировании фитопрепаратов представляют вкусовые характеристики сырья, которые обобщенно представлены в таблице 1.
Таблица 1
Характеристика вкуса БАВ растительного сырья
Вкус Наименование БАВ Сырье (примеры)
Сладкий Приторно- сладкий Моно-, олиго-, полисахариды Алтей, первоцвет (корни), анис, фенхель, черника, малина, лопух
Г лицирризиновая к-та Солодка
Г орький Эфирные масла Тимьян, чабрец, имбирь, пижма, полынь, гвоздика, хмель, мята
Антрагликозиды Крушина, алоэ, жостер
Иридоиды (горечи) Одуванчик, подорожник, пустырник, валериана
Флавоноиды Софора японская
Алкалоиды Термопсис, перец горький
Кислый Органические кислоты, аскорбиновая кислота Плодово-ягодное сырье - шиповник, клюква, малина, черника и др.
Вяжущий Дубильные вещества Черника, лапчатка, кровохлебка
Как следует из данных таблицы, самая обширная группа - БАВ с горьким вкусом. Следует также выделить специфический кислый вкус плодово-ягодного сырья. Как правило, препараты растительного сырья характеризуются сочетанием этих вкусов, т.к. содержат комплекс веществ. Так отвары шиповника имеют кисло-сладко-вяжущий вкус; имбиря, калины, рябины - горько-сладкий [2, 10].
Еще одним заслуживающим внимания моментом, является то, что сочетание БАВ растений с этанолом, если он используется в качестве экстрагента, приводит к появлению целой гаммы привкусов на фоне основного вкуса: терпкого, царапающего, обжигающего, холодящего и др. Возможность использования корригентов вкуса и запаха в сиропах с фитопрепаратами позволяет замаскировать эти ощущения и обеспечить приемлемые органолептические свойства.
Приемлемыми считаются органолептические свойства лекарственного препарата, заключающиеся в быстрой их идентификации; быстром и полном их проявлении; коротком послевкусии и в отсутствии нежелательных ощущений. В технологии лекарств существует несколько способов решения этого вопроса. Для приготовления приемлемого препарата, в котором минимизирован неприятный вкус, используют добавление корригентов. Так горький вкус исправляют сладостью в сочетании с ароматом, который вызывает чувство горького: какао, шоколад, апельсин. При корригировании горького вкуса используют также эссенции мяты, абрикоса, мёда, вишни, корицы. Иногда добавляют лимонную кислоту.
Сладкий вкус труднее всего корригировать, и наиболее подходит коррекция карамелью или ванильным ароматом, ароматом банана. При высоких концентрациях сладостей используют, так называемый, "Salt effect" - улучшение вкуса малым добавлением хлорида натрия. Кислый вкус корригируют сладостью в сочетании с ароматом лимона, апельсина, черники, абрикоса, вишни. К аскорбиновой кислоте - вещество со вкусом апельсина.
Добавление корригента со слабосоленым вкусом может уменьшить кислоту и увеличить сладость лекарственного препарата [21].
В составе сиропов с фитопрепаратами используются вспомогательные вещества: подсластители (корригенты вкуса), корригенты запаха (ароматизаторы), красители, стабилизаторы (стабилизаторы химической структуры веществ, рН среды; коллоидной стабильности - регуляторы вязкости; микробиологической стабильности - консерванты). Их номенклатура в соответствии с составом зарегистрированных сиропов представлена в таблице 2 [7, 19, 21, 22].
Таблица 2
Вспомогательные вещества в составе фитосиропов
Вспомогательные вещества Наименование
Подсластители Сахароза, сорбит, мальтоза, фруктоза мед, декстроза, глицин*, кукурузный мальтодекстрин*, сироп стевии*, крахмально-мальтозная патока*, глюкоза*, стевиозид*
Ароматизаторы Апельсиновая эссенция, левоментол, эфирные масла апельсина, аниса, мяты перечной, эвкалипта; вишневый, ананасовый ароматизаторы, корица*, фруктовые эссенции*
Стабилизаторы
Химической стабильности Лимонная кислота, аскорбиновая кислота, хлористоводородная кислота
Коллоидной стабильности Г идроксиэтилцеллюлоза, камедь ксантана, макроголглицерингидроксистеарат, пектин*
Консерванты Калия сорбат; нипагин, нипазол, натрия бензоат, спирт этиловый, бензойная кислота*
Растворители Глицерин, пропиленгликоль
Красители Краситель BQ Супра, краситель Е 150, краситель церестар карамель 15750, сахарный колер*
Примечание: * отмечены вспомогательные вещества, входящие в БАД
Как следует из данных таблицы 2, в качестве подслатителей в составе сиропов с фитопрепаратами используются сахароза, мед, мальтозный сироп, фруктоза, сорбит и их комбинации. Несколько шире номенклатура подсластителей в составе БАДов, в которых дополнительно используются глицин, глюкоза, кукурузный мальтодекстрин, крахмально-мальтозная патока, сироп стевии, стевиозид. Сладким вкусом обладает также глицерин, входящий во многие сиропы [21].
В составе сиропов с фитопрепаратами имеются корригенты запаха - апельсиновая эссенция, левоментол, эфирные масла (апельсиновое, мятное, анисовое, эвкалиптовое). Эфирные масла одновременно являются и действующими компонентами, обладающими антимикробным и отхаркивающим действием. В ряд препаратов включены красители.
Стабилизаторы или регуляторы вязкости в составе сиропов - это макрогол, ксантановая камедь, эфиры целлюлозы, пектин. Определённую вязкость сиропов обеспечивают также концентрированные растворы подсластителей - сахарозы, фруктозы, мальтозы.
В качестве стабилизаторов рН и окислительно-восстановительного потенциала в сиропы входят лимонная, аскорбиновая, хлористоводородная кислоты [27]. Лимонная и аскорбиновая кислота одновременно могут являться и корригентами вкуса [21].
Результаты микробиологического анализа показали, что сиропы нестерильны, но количество микроорганизмов минимально и не увеличивается в процессе хранения. Растворы подсластителей обеспечивают высокую степень микробиологической чистоты, но добавление в них фитопрепаратов ведёт к разбавлению концентрации сахаров и снижению их антимикробной активности, поэтому в каждом конкретном случае необходимо проводить исследования по обеспечению микробиологической чистоты этой лекарственной формы [1, 13]. В качестве консервантов используются калия сорбат, нипагин, нипазол, бензойная кислота, натрия бензоат, спирт этиловый и комбинации консервантов (нипагин-нипазол, нипазол-натрия бензоат).
Технологические подходы получения лекарственных сиропов в случае использования в качестве сырья лекарственных растений определяется тем, в каком виде сырье используется - свежем или высушенном. Для высушенного сырья предусмотрено два варианта: первый заключается в варке сиропа непосредственно на предварительно полученном водном экстракте. Второй способ предусматривает предварительную спиртовую экстракцию сырья спирто-водной смесью с последующим удалением экстрагента и добавление экстракта в готовый сироп подсластителя. В случае получения сиропа из свежего сырья возможна схема, предусматривающая экстракцию с сахарозой, отжим, сбраживание и варку сиропа на полученном соке [1].
К критическим параметрам процесса производства фитосиропов относятся: рН среды (в случае использования подсластителя сахарозы кислая среда может привести к инверсии); температурный режим - повышение температуры выше 60 °С может привести к карамелизации сиропа на сахарозе, а также отрицательно повлиять на стабильность термолабильных БАВ экстракта; число оборотов мешалки (влияет на растворение веществ и однородность сиропа); содержание твердой фазы (сахаров) - вязкие растворы могут препятствовать растворению экстрактов и вспомогательных веществ; снижение концентрации подсластителей может привести к повышению микробной контаминации; микробиологическая чистота.
Стандартизация сиропов согласно ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» проводится по показателям: описание, рН, плотность, показатель преломления, микробиологическая чистота, подлинность, содержание действующих веществ (органические кислоты, флавоноиды и др.) [14, 25, 26]. Оценка качества сиропов БАД к пище осуществляется в соответствии с ТУ и включает показатели: подлинность, предел содержания действующих веществ (флавоноидов, дубильных веществ, органических кислот, антоцианов, салидрозида и др.); токсичных элементов (ртуть, кадмий, свинец, мышьяк), микроорганизмов, пестицидов, радионуклидов [16].
Литература
1. Андреева И.Н. Теоретическое и экспериментальное обоснование создания корригированных и трансдермальных лекарственных и парафармацевтических систем для коррекции процессов адаптации в организме: автор. дис. ... докт. фармац. наук - Пятигорск, 2000. - 345 с.
2. Государственная Фармакопея СССР: в 2-х вып. - 11-е издание / МЗ СССР. — М.: Медицина, 1990. - Вып. 2:- 400 с.
3. Грядунова Г.П., Лебеденко В.Я., Сорокина Н.С. Сиропы: метод. указ. / Под ред. А.И. Тенцовой -М., 1994. - 20 с.
4. Изучение фармакологической активности и стандартизация сиропа листьев смородины / С.А. Кулешова и др. // Разработка, исследование и маркетинг фармацевтической продукции.-Пятигорск, 2005. - Вып. 60. - С. 366 -367.
5. Использование экспресс - методов оценки биологической активности на культуре клеток при разработке фитопрепаратов адаптогенного действия / Степанова Э.Ф. и др. // Фармация на современном этапе - проблемы и достижения: Науч. тр. - М.: 2000. - Т. 39, ч. 1. - С. 299-302.
6. Исследование по созданию иммуномодулирующего лекарственного средства - сиропа с настойкой эхинацеи пурпурной / Вельмяйкина и др. // Известия Самарского научного центра Российской академии наук . - 2009. - №1(6), т. 11.- С. 1265-1268.
7. Клифар. Intemet-версия Государственного Реестра ЛС [Электронный ресурс]. - М., 2012. -Режим доступа: http: //www.drugreg.ru.
8. Куркин, В.А. Фармакогнозия: Учебник для студентов фармацевтических вузов- Самара: ООО «Офорт», ГОУВПО «СамГМУ», 2004. -1180 с.
9. Левченко В.И., Гармаш Т.В. Корригирование вкуса лекарственных веществ // Состояние и перспективы создания новых готовых лекарственных средств и фитохимических препаратов: Тез. докл. Всесоюз. науч.-технич. конф. 3-7 октября 1990 г. - Харьков, 1990. - С. 142-143.
10. Лекарственное растительное сырье. Фармакогнозия: учебное пособие / Под ред. Г.П. Яковлева и К.Ф. Блиновой. - Спб.: СпецЛит, 2004. -765с.
11. Муравьев, И.А. Технология лекарств: изд. 3-е, перераб и доп. Т. 1 - М., 1980. - 704с.
12. Обоснование необходимости корригирования биодобавок к пище и разработка для них оценочных тестов / Степанова Э.Ф. и др. // Парентеральное и энтеральное питание: Тез. докл. 3 Междунар. конгр. 18-20 окт. 1999г. - М., 1999. - С. 26.
13. Опълченова Г. Изследване на фармацевтични сиропи за микробно садържание // Farmacija. -1988. - Бр. 2. - Р. 23-26.
14. ОСТ 91500.05.001-00. Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. - М.: МЗ РФ, 2000 - 38 с.
15. Попов И.В. Разработка и стандартизация лекарственных форм кровохлебки лекарственной для лечения желудочно-кишечных заболеваний: автореф. дис. ... канд. фармац. наук. - Пятигорск, 2003. - 24 с.
16. СанПиН 2.3.2.1078-01. Гигиенические требования безопасности и пищевой ценности пищевых продуктов. - М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора МЗ РФ, 2001. - 248 с.
17. Серегина О.Б., Леонидов Н.Б. Простейшие как альтернативный биологический тест- объект в фармации / Серегина О.Б., Леонидов Н.Б. // Фармация. - 2003. - №4. - С. 43-45.
18. Сиропы, содержащие фитопрепараты - технология, методологические принципы исследования / Андреева И.Н. и др.// Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: Тез. докл. 5 Междунар. съезда.5-7 июля 2001г. - СПб, 2001. -С.59-62.
19. Справочник лекарств, гомеопатии, БАД [Электронный ресурс]. Электрон. дан. - М., 2009. -Режим доступа: http: // www.allergist.ru- Загл. с экрана.
20. Темирбулатова А.М., Степанова Э.Ф. Разработка сиропа и технологические исследования на базе корней и корневищ родиолы розовой // Успехи современного естествознания. - 2006. - №3.
- С. 58-59.
21. Технология и стандартизация лекарств: В 2т./ Под ред. В.П. Георгиевского, Ф.А. Конева. -Харьков: Рирег, 1996. - Т. 1. - 778с.
22. Федеральный реестр разрешенных БАД: сайт «О БАД.ру» [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://obad.ru/.
23. Федорова Е.П., Благоразумная Н.В. Получение и анализ сиропа с биологически активными веществами растений // Естествознание и гуманизм: Сб. науч. трудов - Т. 3, вып.1 -М., 2006.
24. Федорова О.С., Пантюхин А.В. Разработка состава, технологические исследования корригированных сиропов из лекарственного растительного сырья, содержащего витамины // Актуальные проблемы фармацевтической науки и практики: Сб. научн. тр. Сев.-Осет. гос. ун-т им. К.Л. Хетагурова. - Владикавказ: изд-во СОГУ, 2010. - С. 111-114.
25. ФС 42-1430-87. Пертуссин. - М.:МЗ СССР, 1987. - 4с.
26. ФС 42-2341-99. Холосас. - М.: МЗ РФ, 2000. - 5с.
27. Чуешов В.И., Чернов Н.Е. Промышленная технология лекарств: В 2 т. - Харьков: Основа, 1999.
- Т. 2. - 704 с.
28. Якусевич Р.В., Евсеева С.Б. Разработка состава и технологические исследования корригированной лекарственной формы на базе цветков пижмы // Нано- и супрамолекулярная химия в сорбционных и ионообменных процессах: Материалы Всерос. конф. с элементами научной школы для молодежи (14-17 сент. 2010 г.). - Белгород, 2010. - С. 163.
