CC BY
101 - А м и но-3-( 2-морфол и н озти л )~2,7-*д и-тдро-ЗН-нафгго(1,23^1«ииолин-2Л“ДИО« (VIHb). Выход: 0.57 г (65%), Тм = 222-224°С. Спектр ЯМР *Н, 5, м.д.: 2,6 с (4Н, Нм0|ф,лиш), 2.74-
2-78 т (2Н, СИуСНШ 3.71-3.75 (4Н, Н.«^шид), 4.57-4.62 т (2Н, C&CHjN), 5.59 с (2Н, NH2), 7,53-7.58, 7.65-7.68, 7.74-7.78, 8.33-8.35, 8.50-8.60 (7Н, НВроМ»ичО- Найдено,%: С 69.73; Н 5,50; N 10.68. Cj-sHsiiNjC};!. Вычислено, %: С 7035; Н 5,66; N 11,0!.
1-Амин<ьЗ-(ацстл-2-оксют)1)-2,7-дипад-рс^ЗН-11афгго(1Д3^1хинолин~^7-дион (IX). 1 г
(0.002 моль) соли ШЬ растворяли в 5 мл этилового спирта, добавляли ! мл морфолина, перемешивали ори 70°С 3 ч. Выпавшим желтый осадок фильтровали, промывали водой, этиловым спиртом. Очищали перекристаллизацией из толуола. Выход: 0,42 г (55%), Тпя - 220-221°С Спектр ЯМР 'Н, 5, м.д.: 2.10 с (311, СНД 4,50-4.60 т (2Н, СЬЬСЬЬО). 4.70-4.90 т (21-1, CHjCHiO), 6.00 с (2И, NH2), 7.50-7.57, 7,71-7.77, 8.26-8.31, 8,45-8.54 (7Н, И*»*,™.). Найдено, %: С 67.58; Н. 4.87; N 8,73. C30Hl6N2O4. Вычислено, %: С 67.08; Н 4.34; N 8.69
1-Амино-3-(2-гидрокеиэтил)-^»7-ДИГндро-
ЗН*11афтв(С2*3*“^|^н**^лип-2,Д“ДМвиы (X), I г (0,002 моль) соли ШЬ растворяли в 5 мл этилового спирта, добавляли 1 мл циклогексиламина, перемешивали при 70°С 3 ч. Выпавший желтый осадок фильтровали, промывали водой, этиловым спиртом. Очищали перекристаллизацией из толуола, Выход: 0.54 г (70%), Тщрт 219-256°С. Спектр ЯМР 'Н, 5, мд: 4.13-4Л6 т (2Н9 СН2СН2С)), 5,85 с (Ж МНЯ, 4,65*4,70 уш с СН>СН2Р). 7.60-8.60 (7Н, Наромзш* )- Найдено, %: С 69,88; Н 4.57; N 9.63. CigHi4N2Oj. Вычислено, %: С 70,51; Н 4,57; N 9.14
Л И т Е Р А Т V Р А
1. Казанков М.В., Уфимцев В.Н. ХГС, 1970. С.373.
2. Казанков M.li, Пуна Г.И., Мухина ЛЛ, ХГС. 1972. С1651.
3. Stefanska В, Dzteduszycka М, J.Mcd. Chcm. 1993. У.36. Р. 38-4I.
Кафедра химии
УДК 547.057-7/8
Н.А, Орлова, С.А. Ивановский, М.В. Дорогой СИНТЕЗ СУЛЬФОПРОИЗВОДН ЫХ НА ОСНОВЕ 4Н-БЕНЗО(1,4)ОКСАЗИН-3-ОНА
(Ярославский государственный педагогический университет нм. К.Д. Ушинского)
Разработан метод синтеза комбинаторной библиотеки структурыых аналогов -&рттмттых сул ь фам иди ых производных, содержащих фрагмент 4Н~бет@(1,47шстгм-Зчта, путем проведений реакций сульфохлорирования 4Й-бет&(1>4)®кстып-3-тт и его производных, получения соответствующих сульфамидов, проведения кислотного гидролиза сложноуфирных групп и синтеза амидов на основе полученных кислот. Исследовано влияние заместителей в ароматическом ядре 4Н-бепзо{1,4)оксазин-3-она на направление протеттт реакции су ль фохлорирован и я.
На протяжении последних лет в медицинской химии активно ведется поиск перспективных фармацевтических соединений, содержащих в своей структуре анмелированный к бензольному ядру гетероцикл [ I -5),
Объектом настоящего исследования является система 4Н-бензо(1,4)окса1ии-3-она, поскольку соединения на ещ основе представлены в ряде публикаций. Так, соединение I является 5~ НТЗ-антагонистом и применяется в неврологии
[6]. Соединение 2 проходит стадию доклинических испытаний в качестве препарата потенциально эффективного в терапии сердечно-сосудистых заболеваний [7]. Антагонист дофаминовых рецепторов 3 перспективен в лечении умственных расстройств [8], Соединение 4 вовлечено в доклинические испытания в качестве антибактериального препарата [9], Проведенный нами анализ литературных данных не выявил сведений по синтезу и и спол ьзо ван и к> сул ьфо о ро и звод н ы х 4' Н -
беизо(1,4)оксазин-3-она, хотя известно, что соединения, содержащие сульфамидный фрагмент , весьма актуальны а фармакологии. Таким образом, полученные новые сульфопронзводные 4Н-бензо{1,4)сжсазш|"3-она мшуг стать перспективными объектами в исследовании различных видов ф и зиолопIческой активности.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Си нте з 4 Н ~б е н зо( 1,4 )о к саз щ! -3 о н а и его про и звод 11 ы х 7а-е ос у щсств ля л ся вза и ы оде н ств ! л -см различных о-амшгофенодов 5а-в с хдорангид-рилами хлоруксусной 6а и 2-бромпрогаюновой 66 кислот (схема 1}.
5 Ш'пь & 1
%, о^4п^к щ “ пт, ъ-ч&з, х * vumu шншк
Схема I
На основании квантовохимнчсских расчетов н экспериментальных данных спегфоекогшн 5 И ЯМР и jH-jH NOESY усгановлено, что сульфо-хлорирование 4Н-бензо(1,4)оксазин-3-она 7а и 2~ метил-4Н-бензо( 1,4)окса/зшьЗ-ош 7г хлорсульфо-новой кислотой в выбранных условиях идет- строго в положение б-. В случае наличия в положении 6-кажогодшбо заместителя (соединения ТСцщща) судьфохлорироаанне идет в положение 7-(схема 2).
Шй 7^ зим-
R^CHsi5m»hO тп r.-h fi,m. »мад
Схема 2
Полученные сульфохлориды 8а,б и 9а-г
далее использовались для получения различных сульфамидных производных, В качестве реагентов использовались различные амины 10(а-ж)
ароматического, алифатического, гетероциклического строения (рис.2). Структурные аналоги, содержащие бетокеазояш-зоновый цикл, получали путем осуществления ряда реакций, представленных на схемах 3, 4. Условия проведения указанных реакций описаны в экеп ер и м е i !тал ь н о й части.
Рис Л* Вшотгшч^хт ттттыс соединения, содержащие фрагмент 4М-&сн:ю{ I
Fig, !, Riisbtogieally active eompoomls including 4И-
benzo( 1А>ожжт~Зчт.
ns
соог.щ
ns
ns
ns
ж лч
10 я
<хш\щ
ICII 10 & ,0r
su
s
A?"1
о
У”СН(
Юл
10 e
19 ж
Рме. 2. Эфиры Ш!исрй;ш"йкарбоновУх кислот !0(а,б) и амины
10{в-?к). используемые » синтезе.
Fig.2. Piperedinc‘C(irboxi!ic аса! esrers 10(а,б) am! amines 10(я-ж) used in the syntesis of sulfcmyl amide derivatives,
Сульфамиды, подучешше на основе эфиров пиперидш-шарбоновых кислот 10(а,б), могут быть переведены в соответствующие кислоты е помендыо щелочного гидролиза. Такие кислоты могут быть использованы в качестве исходных реагентов для получения дополнительного количества структурных аналогов на основе 7. Данный путь был нами апробирован на примере этилового эфира 1 -{2,6-диметил-З-оксо-З,4-дигидро-2И-бенз[! ,4]оксази н-7 -суд ьфон ил)-пи переди н-4 -карбоновой кислоты Ива {схема 4).
®анг
12г(»~ж)
Схема 3
У ЫЛШ
“и » *Ох
т*гщ
Н *'»
Схема 4
Синтез амидов 14 проводили через стадию образования соответствующих имидазолидов кислоты 13, путем их взаимодействия с 1,1-карбонилдиимидазолом (КДИ) в безводном растворителе.
Дня определения точного направления введения еуяьфогругшы в процессе сульфохлори-рования 7 был снят двумерный корреляционный |Н~|Н NOESY-спектр сульфамида liar (рис. 3,4; цифровые условные обозначения на спектре !Н-'Н NOESY для Наг и далее в тексте приведены со-гласно обозначениям, представленным на рис, 3).
Рис, 3. Соединение 11 аг е нумерацией атомов, принятых для
интерпретации спектров.
fig. 3. The structure of compound liar' with atomic numeraiEioii convenient for spectra interpretation.
В 'Н-'Н NOESY спектре соединения liar (рис. 4) наблюдаете» кросс-пик, характеризующий взаимодействие протона группы NH (хим. сдвиг 10,94 м.д.) с одним ароматическим протоном (протон при s€, 7,25 м.д.).
шешвд
‘Ш ЩЯ-р. ШМ№&
5 S
Рис. 4. Двумерный корреляционный спектр 1Н-1Н NOESY
Наг»
Fig,. 4. 'Н-'Н NOESY spectra of liar.
Сигнал этого протона представляет собой дублет с константой J=l,8 Гц, характеризующей его дата-взаимодействие с еще одним протоном (протон при ?С, 7,27 м.д., дд* J(—8,3 Гц, 72=4,8 1ц). Последнее было бы невозможным в случае местонахождения сульфогруппы в положении 7-. Одновременно в спектре NOESY наблюдается кросс-пик, характеризующий взаимодействие этих, двух протонов. Кроме того, на спектре присутствует кросс-пик, характеризующий взаимодействие протонов при 5С и !С с протонами €Ну групп аминного фрагмента (s С, 2,84 м.д.). Таким образом, на оснований, квантовохимических расчетов и экспериментальных данных спектроскопии !В71И NOESY можно считать,, что сульфохлорирование
1 а,г хлорюульфоновой кислотой в выбранных условиях протекает селективно и приводит к получению соответствующих 6-сульфохдоридов.
Что касается сульфохдори'рования соединений ? б*в*яце, то в спектрах соединений 12 наблюдаются два синлета в области ароматики что соответствует двум протонам; находящимся в пара- положении друг относительно друга, Это свидетельствует о том, что что сульфохлорирование 7
протекает в положение 7-.
Данные по выходу и температурам плавления, а также описание спектров “Н ЯМР некоторых синтезированных соединений приведены в з ксп ер и ы ентад ья ой части.
3 КС Л Е Р И М Е И Т А Л Ь Н А 51 Ч А СТ Ь
Общая методика получения 4Н~ беизо(1,4)оксазин-Зи>на и его производных {7а-
е): К раствору, содержащему I моль аминофсиола (5а-в) в 300 мл диоксана, добавляли 1 моль соот» вегствующего хлорангидрнда (6а,б) и перемешивали при температуре 20 °С, Оставляли на ночь, затем выделяли в воду, осадок отфильтровывали, сушили, растворял и в 300 мл ДМФА, добавляли К2С03 в количестве 1,5 мол и перемешивали при 130 °С в течение 3 ч„ После охлаждения реакционную массу выливали е воду, продукт отфильтровывали, перекристаллизовывали из изопропилового спирта.
Общая методика получения сульфохло-ридов (8,9): К хлорсульфоновой кислоте в количестве 5 мол прибавляли 1 мол 1 при 10 СС Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 50 °С. После охлаждения реакционную массу выделяли на 500 г измельченного льда, продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили.
Общая методика получения сульфамидов (11,12): К 0,01 мол амина и 1,7 мл трмзтшиа-мина (0,012 мол) в 30 мл осушенного диоксана добавляли при перемешивании 2.5 г (0,01 мол) соответствующего сульфохлорида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем при 60 °С в течение 3 ч, оставляли на ночь при комнатной температуре. После этого реакционную массу выливали в воду, продукт отфильтровывали, промывали водой и перекристаллизовывали из изопропилового спирта.
1-{2,6-Диметил-3-окссьЗ,4-дигйдро-2Н-
бенз(1,4]оксазии-7-сул1»фонил)-пипередин-4-
карбоновая кислота (13). К раствору, содержащему 39,3 г (0,1 мол) эфира кислоты 12ва в 200
мл диоксана добавляли при перемешивании 200 мл соляной кислоты (36 %), Реакционную смесь нагревали до 100 °С и перемешивали в течение 2
ч. Затем охлаждали до комнатной температуры. Продукт отфильтровывали, промывали водой и перекристаллизовывали из изопропилового спирта. Выход соединения 13 - 29,2 г (80 %), т. пл. 25СГС
Общая методика получения амидов 14.
К смеси, содержащей 0,0011 мол кислоты и 0,001 мол КДИ, добавляли 5 мл осушенного диоксана. Смесь перемешивали при 40-60 °С до полного растворения. Затем добавляли 0,0011 мод соответствующего амина 10(а-ж) и перемешивали в течение 1,5-2 ч при температуре 100 °С. После охлаждения реакционную массу выливали в воду, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и перекриетшшюовывали из этанола.
Спектры ЯМР Н 5%-ных растворов соединений в ДМСО-<16+СС14 (27 °С), записаны на приборе “Brucker-300" 8 Исследовательском институте химического разнообразий, г, Химки Московской об л.
Описание некоторых спектров *Н ЯМР:
Эшшювый эфир !-(3-оксо-3.4-дигидро-2Н-
бен з[ 1.4] оке а зин-б-сульфотт) - п и перш) ин-4-кщМзонотй кислоты (Пав): 1,2 (т, ЗН, СН3 J=7,3 Гц), 1,7 (м, 2Н, ГСН2, ах), 1,92 (м, 2Н, ГСН2, ах), 2,2 (м, Ш, 4 СН), 2,4 (м, 2Н,3 СН2, eq), 3,5 (м, 2Н, ГСН2, eq), 4,05 (к, 2Н, СН2СН* J- 7,3 Гц), 4,55 (с, 2Н, 2СН2), 6,95 (д, Ш, *СН 3=8,3 Гц), 7,2 <дд, III, 7СН, 11=8,3 Гц, J2=U Гц), 7,25 (д, 1Н, 5СН, 3=1,8), 10,9 (с, 1Н, NH).
Эт имты и эфир I - (2,6-д wuem ил-3-оксо -3,4-дмгидро-2Н- бет[ 1.4/оксй тт - 7-сульфонт) -ттеридии-4-карбоновой кислоты (12 ва): 1,2 (т, ЗН, СН} 3=7,3 Гц), 1,5 (д, ЗН, 2СНСН* 3=6,4 Гц),
1,6 (м, 2Н, 3*СН2, ах), 1,9 {м, 2Н, ГСН2, ах), 2,2 (м. 1Н, "СИ), 2,49 (с, ЗН, 6ССНД 2,72 (м, 2Н, 3СН;, eq), 3,5 (м, 2Н, rCH2, eq), 4,55 (к, Ш, 2СН, 3=6,4 Гц). 6,8 (с, Ш, 5СН), 7,31 (с, 1Н, 8СН), 10,88 (с, 1И, NH).
1-(2, б-Димет ил-3 - оксо-3,4-дигидро - 2И-бет( 1,4/оксазин-7-сульфонил)-пиперидин-4-карбоновая кислота (13): 1,5 (д, ЗН, "CHCHj 3=6,4 Гц), 1,6 (м, 2Н,3 СИ2, ах), 1,9 (м, 2Н, ГСН2, ах), 2,2 (м, Ш, 4СН), 2,49 (с, ЗН, 6CCHj), 2,72 (м, 2Н, ГСН2, eq), 3,5 (м, 2Н, rCH2, eq), 4,05 (к, 2Н, СН2СН3 3- 7,3 Гц), 4,55 (к, 1Н, 2СН, 3=6,4 Гц), 6,8 (с, 1Н, 5СН), 7,31 (с, 1Н, 8СН), 10,88 (с, IH, NH), 12,0 (с, 1Н,СООН).
(4- Этокси-фенил)амид I-('2, б-диметил-З-оксо-3,4-дигидро- 2Н~бенз{ 1,4/оксазин- 7-сульфо-нил)-пиперидип-4-карбоновой кислоты (14д): 1,3 (т, ЗН, СН3 J—7,2 Гц), 1,5 (д, ЗН, 2СНСН, 3-6,4 Гц),
1,6 (м, 2Н, 3 СН2, ах), 1,9 (м, 2Н, ГСН2, ах), 2,2 (м, 1Н, 4'СН), 2,49 (с, ЗН, 6ССН3), 2,72 (м, 2Н, ГСНЬ eq), 3,5 <м, 2Н, rCH2, eq), 3,9 (к, 2Н, ОСН2 J= 7,2 Гц), 4,55 (к, 1Н, 2СН, 3=6,4 Гц), 6,6 (я, 2Н, г СН 3=8,3 Гц), 6,8 (с, 1Н, 5СН), 6,95 (д, 2Н, 2 СН 3=8,3 Гц), 7,31 (с, 111, *СН), 10,88 (с, 1Н, NH).
Работа выполнена при финансовой и интеллектуальной поддержке Исс л едовател ьс кого института химического разнообразия, г. Химки Московской об л.
ЛИТЕРАТУРА
1. Caitafter J. et al, ОРС-14597//J.Drugs Put 1995, Vo). 20. N 9. P. 884.
2. Mealy N. et al OPC-21268 /V j. Drugs Put. 1993. Vol. IS. N 10. P. 901.
3. E. Yo. et at. // J. Chem. Pharm. Bull. 1984. Vot. 32. N 6. P. 2100.
4. Castafier J. et al. // J. Drugs Put. 1977. Vol. 2. N 5. P 288.
5. T,Shone et al. // i. Org. Chem. 1981. N 46. P. 3719.
6. Prous JL, Castaner J. // J. Drugs Put. 1993. Vot.18, N 3. P 206.
?. Yamamoto T. et al. // J. Chem. Pharm. Bull. 1999. Vol. 47. N 1. P. 22.
S. Brink W, A, et al. // i. Med. Chem. 1999. Vol 42. N 25. P. 5181.
9. Shrldar D. R. et aL // Synthesis. 1982. P. 986.
10. Beilstein база данных органических соединений. URL: htlD ://www. bet 1 stein.com/
11. Гранин В.Г. Лекарства. ML; Вузовски книга. 200!„ 407 с.
Кафедра органическом химии
УДК 543.42
(ХМЛахарова, М.С. Захаров
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ДИЭТИЛДИТИОКАРБАМИНАТА НАТРИЯ МЕТОДОМ КАТОДНОЙ ИНВЕРСИОННОЙ ВОЛЬТАМПЕРОМЕТРИИ НА СЕРЕБРЯНОМ ЭЛЕКТРОДЕ
(Тюменский государственный нефтегазовый университет)
Показана возможность определения диэтилдитиокарбамината натрия (ДЭДТ) в водно-сп ирт овых растворах методом катодной инверсионной вольтамперометрии на серебряном электроде. Нижняя граница определяемых концентраций на фоне 0,05 М KNOj в 96%-ном растворе этилового спирта при относительном стандарт ном отклонении не более 5% составляет 5 Iff4 М, а верхняя 1-ПТ3 М при относительном стандартном отклонении не более 1% при электронакоплении в течение 5 мин. Определению ДЭДТ мешает сульфид-ион.
Растворы диэтилдитиокарбами ната натрия (ДЭДТ) применяются в качестве комплексующего реагента при экстракционном извлечении следов металлов и для разделения элементов. Для определения диэтилдитиокарбамината натрия предложен ряд способов [1-5]. Недостатками этих способов являются сложность выполнения анализов, необходимость использования специфических ре-
активов, высокая нижняя граница определяемых концентраций.
Для определения ДЭДТ представляет интерес применение метода катодной инверсионной вольтамперометрии (КИВ) с электронакогшением его на серебряном электроде в виде малорастворимых продуктов с материалом электрода (состав продуктов указан ниже). Этот метод широко ис-
