3-хлорсульфонил-фторбензойные кислоты - новые реагенты для комбинаторной химии Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

А.С. Три филе и мов, A.IL Ильин, M.BL Дорогое, Д.В. Кравченко, С.Е. Ткаченко, А.В. Иващенко

З-ХЛОРСУЛЬФОНИЛ-ФТОРБЕНЗОЙНЫЕ КИСЛОТЫ - НОВЫЕ РЕАГЕНТЫ ДЛЯ

КОМБИНАТОРНОЙ ХИМИИ

(Ярославский государственный педагогический университет им, К,Д.Ушинского, Исследовательский институт химического разнообразия, г. Химки, Московской обд,}

Описано получение новых замещенных арилсульфониламидов методом жидко-фазного параллельного синтеза т исходных фторзамещенных хлорсульфонилбензонных кислот. Разработанные методы синтеза отличаются удобством проведения реакций и выделения целевых продуктов, а также возможностью использования большого разнообразия исходных реактантов. Как следствие, они удобны для синтеза больших библиотек новых соединений. Строение всех синтезированных соединений подтверждено ме-тодалш I7MP и масс-спектроскопии.

В процессе разработки лекарстве иных препаратов широкое распространи и е получил высокогироизводительпый скрининг (ВПС) биологической активности синтезированных органических соединений. В связи с этим постоянно возрастает интерес к комбинаторным библиотекам новых органических веществ, в том числе гетероциклических молекул. Одним из наиболее эффективных путей повышения разнообразия комбинаторных библиотек является химическая модификация полифункциональных химических соединений, Классическими примерами последних могут с л ужить 4 -х л ор( фтор) - 3-н итробен зон н ые к исл оты, молекулы которых содержат три позиции для введения заместителей. Эти соединений успешно использовал ись в еысокопроизводительном твердофазном [1.-3] и жидкофазном [4-7] синтезе многочисленных комбинаторных библиотек,

Недавно нами была предложена серия новых подобных исходных реагентов, в том числе фторзамещеиные 5-ннтроаншшны, содержащие заместители в положениях 2 и 4 бензольного кольца [8, 9], 4-хдор-3-ни'1.робеизолсульфоннл-хлорид [10], а также 2,6-дифторзамещашая, 2- и 4-мо нофторза м е ще н н ы е 3 -хл орс ул ьфо н ил б е той -мые кислоты [11-13]. Подобные реагенты открывают новые возможности в синтезе разнообразных комбинаторных библиотек для разработки лекарств.

В настоящей работе был и исследованы некоторые возможности использования упомянутых ранее 3-хлорсул ьфон и л бензойных кислот в жидкофазном параллельном синтезе различных комбинаторных библиотек замещенных арилсульфа-мидов, а также некоторые пути их превращения в i I о в ы е производи ы е.

В ходе настоящей работы было получено большое количество новых циклических еудьфа-монлзамещепных производных. Структуры исходных реагентов, а также общие формулы полученных соединений представлены на рис. 1 (верхняя и нижняя части рисунка, соответственно).

R‘ = фтор, а л кип- и ариламино, «зрбзмо ил, алкилтио, циано и т.п. R", Ft* = алхип, арил, гетероарил ш т.п.

Рис. 1. И с холя we реагенты и соединения, полученные в настоя шей раСЬте.

Fig. 1. Initial reagents and compounds synthesized in this work.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Фторзамещенные 3-хлорсульфонидбешой-ные кислоты 2а-в были получены методом суль-фохлорировання соответствующих коммерчески

доступных фторзамещенных бензойных кислот la-в. Было обнаружено, что образующиеся кислоты 2а-в, использованные далее в работе в качестве исходных соединений, под действием тионидхло-рнда превращаются в хлорат идриды За-в (схема 1).

Необходимо отметить, что ранее в литературных данных имелось лишь упоминание о еульфонилхлориде 2а [14], а остальные соединения 26,в и За-в впервые были получены в ходе настоящего исследования, так же как и упомянутые в работе соответствующие производные.

Полученные соединения 2а-в были использованы для жидкофазного параллельного синтеза комбинаторных библиотек фтор-3-с уль-фамоилбензойных кислот ба-с и соответствующих им амидов 7а-в. Сульфамоилбензойные кислоты ба с были получены взаимодействием исходных сульфон ил хлоридов 2а-и с аминами 4. При взаимодействии образовавшихся кислот 6а-в с CDI и аминами 4 были получены фтор-3-еульфамошь бензамнды 7а-в, где сульфамидная и карбоксамидная группы содержат различные ал к ил - и ари-ламмониевые заместители. При взаимодействии суд ьфо н ил хлоридов За-в с аминами 4 также образуются фтор-З-сульфамоидбензамиды 5, однако реакция протекает неепецифнчно, и на одну и ту же аминогруппу замещаются оба атома хлора карбоксильной и еульфогрупп. Причем реакция протекает при использовании как минимум четырехкратного избытка амина 4, в противном случае образуется трудноразделимая смесь продуктов.

О.И

и$Ор

4{ЬЩ

sop

iX

$(: ыу u&m %\

Ы{ЬЩ, Wff-Щ.

(т-т %$

(

V_/

8 I» 2X. ЙЩЩ «

/ 4 s'® b

« №. Г x « №

C..V.,./ 4v" {\ \ /

Rs ■» 4-F. ЩЩЩ <чГ~*Х m

U —^

ш —щьбщ- (m~m %} и ^

«- я1 * &f. % w * m * t&m-?

Схема 1, Синтез исходных кислот, их хлорат идрнло» и амидов, а также синтез комбинаторных библиотек фтор-3-сул ьфа мои лбен зон и ы х кислот и их амилов.

Schcme 1. Synthesis of mjtial acids, their chlorides and amides as well as synthesis of fl uoro-3 - suit a moy! benzoic acids and their

amides combinatorial libraries.

Разнообразие комби натори ых библ истек было обеспечено использованием серин аминов 4, репрезентати вные при меры которых прсдставл е-ны на рисунке 2, В качестве первичных и вторичных. аминов в настоящей работе были использованы различные амины алифатического, ароматического о гете роаромати чес ко го рядов.

т

л\

т

€0

т т

со

т т *т

S

Ряс. 2. Репрезентативные амины, использованные s настоящей работе.

Fig. 2, Representative amines used in this work.

Все продукты реакций были выделены в индивидуальном виде и проанализированы е помощью жидкостной хроматомасс-спектрометрии (ЖХМС). В случаях, когда чистота, полученных продуктов была ниже 95%, они подвергались перекристаллизации из растворителей, указанных в методиках получения соответствующих соединений,

В ходе настоящей работы было установлено, что фтор-З-сульфамоилбензойные кислоты <ш# легко вступают в реакцию с меркаптанами 8 е образованием ал килтиобензойных кислот 9а#, которые были использованы нами для получения комбинаторных библиотек еудьфошшзамещениых З-сульфамоидбензамидов 10а# с помощью карбо-диимидазольного метода (схема 2),

Выло также обнаружено, что при взаимодействии кислот 6а# е аминами 4 получаются амнно-сульфамош|бензойнь1С кислоты 11а#, которые взаимодействуют с тион ил хлоридом и аминами 4 с образованием комбинаторных библиотек аминозамещенных сульфамоилбензам*щов 1.2а#.

Также в ходе работы было установлено, что сульфамоилбензойные кислоты 11а# подвергаются реакции этерификации спиртами 13, в результате которой образуются различные сложные эфиры 14.

т w * 4*

тптн

ЦГ-Щ

оо,н

ят$*

:о шл#%-

R4R,VWN

w-w

со*

т-т %}

trS

mm " i ^

‘isd/spw

гщ*-ц Mvm-й тш %$

га*ои

ms

im-m %)

%ф-Щ %)

€%%мш 2, Синтез супьфтпт- и шмтю-3-суд ьфа щш пСж и ю ш ш х киело1\ их амидов и эфиров. Scheme 2. Syothes^s ofmlfnnyh and mnmo-J-siMmnoylbmj.oic

жЫ%ч their ш'miles ami e^ierK,

В результате исследования было установлено, что при взаимодействии 2-фтор-5-сульфа-моилбензойной кислоты 6а с аминами 4 образуются амиды IS, которые при нагревании с дегидратирующим агентом превращаются в нитрилы 16. Последние могут использоваться для получения замещенных 4-амшю~3~циан0"бензоеуд]ь-фонамидов 17, синтез которых может быть осуществлен нуклеофильным замещением атома, фтора на аминогруппу при взаимодействии с аминами 4.

Также было обнаружено, что соединения 15 могут быть использованы для получения замещенных бензо[4,5]тиено[3,2ч1]пиримилинов 19 и 6ешо[&]гаофенов 2L Соединения 19 были получены действием форм амида на эфиры 18, образующиеся в результате взаимодействия соединений 15 с ал к ил меркаптоацетатом. В свою очередь, бензо[6]тиофены 21 были получены из эфиров 18, которые был и сначала гидролизованы в присутствии NaOH до кислот 20, а затем последние карбо-д и и м идазо л ь н ы м методом превращены в амиды 21 (схема 3).

Схема 3* Синтез замешенных арилсульфамнлов.

Scheme 3, Synthesis of substituted aryl suitors amides.

Репрезентативные примеры соединений, синтезированных при помощи описанных превращений, а также выход образующихся продуктов и данные хроматомасс-спектрометрии представлены в таблице.

Строение всех полученных в настоящей

работе соединений подтверждено данными хроматом асе- и ЯМР !Н спектров,, По данным хроматом асс-спектро в синтезированные соединения имеют сигналы, соответствующие молекулярным ионам, а чистота веществ, как было установлено, более 95 %. В ПМР спектрах указанных соединений наблюдаются сигналы, отвечающие всем имеющимся протонам в соответствующих молекулах.

•V

Таблица.

Структура и выход репрезентативных а рил сульфамидов

Table. Structure and the yield of arvlsulfamtdes.

ff! Р {{I I YIY-W Ja«-!-SY4M-YT—'IM-YiY V K444W<<<<<<<<<<<< Y-Y.-.Y.Y.-^AMAMAMAMA» У.У.У.У.У.У.У.У.У.У.У.У.У.У.У.У.У.У-У.У.У.У-У.ет

Ле Структура Выход, % Данные ЖХМС m/z, (МОГ)

5/1/ Мууо 64 359

76/// аж, .. , адф о>». 61 492

7в/// ( 1 о *■ с 73 359

10а/// о /-«О етч 9 сЦ \ттЕ/ щу 69 394

12а/// та и-4' ГЛ Ж w fl ^ \j \....а(Л./ |л._/ 68 508

126/// ° V'VW уч ^ ж 63 494

21/7/ Г 1 г Щ O' Л » 0 I X УХ ■-»»*, *г'-ж п \ / ^ \ л1/ 75 43? |

В ходе настоящей работы были разработаны методы жидкофазного синтеза комбинаторных библиотек новых замещенных армяеуяьфамидов. Вследствие простоты проведенных синтезов, доступности исходных реагентов п хорошего общего выхода описанных превращений, разработанные методы представляют собой ценный практический подход к синтезу комбинаторных библиотек новых органических соединений для биоскрининга.

3 КС П Е Р И М Е Н ТАЛ Ь Н А Я Ч А СТ Ь

Тонкосдойкал хроматография (ТСХ) проводилась на алюминиевых листах, прсдварш,ельно покрытых силикагелем (Merck, Kicselgel 60 F-254). lH ЯМР спектры растворов исследуемых веществ в ДМСОчЦ бьши записаны на спектрометре Varian-400 (400 МГц, 27°С) е иатльзованием ТМС в качестве внутреннего стш-щарта в ИИХР (г. Химки, Московская область). Хроматомасс-спекзры бьши записаны с помощью жидкостного хроматографа РЕ SCIEX API I50EX с исполь'зованием колонки Сш (100 х 4

мм). Детектирование осуществлялось на спектрофо-гометричееком детекторе при длинах волн 215 и 254 нм. Согласно данным хромагомасс’спестро-метрии, чистота всех подученных соединений превышала 95 %. Все растворители и реагенты, исполь-

:юг*анные в работе* . реактивы фирм “Acros

Organics”* ^Aickieh” и “ChemDiv”* применялись без дополнш'елыюй очистки. Продукты, сишггшроваи-иые в ходе жидкофазных параллельных синтезов соединений, были выделены в кшичеетах 50-200 мг.

Общая методика получении фтор:** ме-щенных З-хлорсульфоннлбензонных кислот 2а-в* К соответствующим фторбензойным кислотам 1а~в (0,1 мол) по каплям добавлял и CISO.iH (20 мл, 0,3 мол) при 65-135 °С в течение 0,5-6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 500 г мел ко измельчен но г о льда. Образующийся осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили на вакууме. Продукты пере-кристалл и зов ы вал и из смеси бензол ~~ петролен-ный эфир в виде белого порошка. Выход продукта составил 63-80 %.

Фторзамещенные З-хлорсул ьфонил бензоил хлориды За-s были получены взаимодействием кислот 2а-в с $ОСГ по методу, описанному в [15, стр. 111].

Обща» методика исшучемиш фторзаме-щепных З-сульфамоилбензамидов ${1-4}. Смешивали 4-кратный избыток амина 4 (1,5 ммол), пиридин (1,45 мл, 1*8 ммол) и ДМФА (3 мл), К

полученному раствору при интенсивном перемешивавши прибавляли хлориды За-в при температуре 10 °С. Реакционную смесь перемешивали при 55 °С в течение 1 ч, затем приливали охлажденную до комнатной температуры воду (50 мя)„ Выпавший осадок отфильтровывали и перекриетал-лизовывали из метанола. Целевые соединения были получены с выходом 30-80 %.

Спектральные данные для репрезентативных соединений:

5/1/: выход 64 %; спектр ЯМР 1Н, Й, мд (J, Гц): 2,92 (д* J -11,4 Гц, 2Н, СИ>); 3*5-3*82 (м* 1011, 5С:И2); 7,4 (т(1ф 8,1 Гц, 1Н, АгН); 7,77 (т<Р),*/= 8,1

Гц, 1Н* АгН); 7,84 (с, 1Н, АгН); ЖХМС (НГ‘): 359.

Общая методика получения фгорзаметенных 3-суль фа мои л бензойных кислот 6а//-30}, 66(1-43}, бв//-6/. В стакан емкостью 2 л помещали 1 л водного раствора КОН (1*54 мол), 0,62 мол амина 4 и 500 г мелко измельченного льда. Затем при интенсивном перемешивании прибавляли небольшими порциями 0,62 мол кислоты 2а-в. Смесь перемецншали 3 ч и оставлял» на ночь

при 20 °С. Далее реакционную массу подкисляли 15% НС1 до достижения нейтральной среды. Выпавший осадок отфил ьтро вы вал и, промывали водой я перекристаллизовывали из этанола. Выход полученных продуктов составил 60-65 %.

Общая методика получения карбоксамидов 7 ш(1-1792}, 16(1-674}, 1в{1-!0}; Ш(1-П3}, 166(1,2}; 1.5(1-4} и 21(1-9}, К растворам кислот ба-в; 9а,б; 20 (ОД мол) в ДМФА (100 мл) порциями добавляли CDI (0,11 мол). Полученные смеси перемешива» ли при 80-90 °С в течение 3 ч, затем охлаждали до 20 °С. Полученные растворы (по 3 мл) переносили в реакторы для параллельного синтеза, добавляли к каждому раствору 3* 1 ммол шина 4. Реакционные смеси выдерживали при 70 °С в течение 4 ч, затем охлаждали до 20 °С К полученным растворам добашшш воду (50 мл), образующийся осадок отфил ьтровы вал и и перекрискшлигювывшш т смеси этанол - ДМФА. Выход 60-80 %.

Спектральные данные для репрезентативных соединений:

76/1/: выход 61 %; спектр ЯМР Д|* 6, мд Гц): 2,22 (с, ЗН, ОД); 4,05 (к, 3 = 10*7 Гц, 2Н, €Н,); 6,9 (д* J = 8 J Hi* 2Н, АгН); 7*0-7,12 (тд, J =■ 8,0 Га, 3 - 8,0 Гц, ЗН, АгН); 7,23 (к* J - 7,8 Гц* ЗН, АгН); 7,71 (д* 3 = 7,8 Гц, 2.Н* АгН); 8,2 (с* 1Н, АгН); 8,4 (д, 3 = 7,6 Гц, 2Н, 2N1I); ЖХМС (IT1): 492.

выход 73 %; спектр ЯМР 1Н, б, мд (J, Гц): 1,5-1,91 (м, 811* 4СН2); 3,31 (т, 3 = 10,3 Гц, 4Н* 2СН3); 3,9 (т,3^ 11,1 Гц, 2Н* СН3); 5,1 (л*3= 9*5 Гц* 1Н* СН); 5,2 (д, 3 = 9,5 Гц* 1Н, СН); 5,88 (м, 1 И, СН); 7,14 (ifF), 3 - 7,8 Гц, 1Н, АгН); 7*9 (ifF),,/ = 7,8 Гц, 1Н, АгН); 8,8 (уш. с., 1Н, NH); ЖХМС (Нн): 359.

10а///: выход 69 %; спектр ЯМР 1Н, 5, мд (А Гц): 3*15-3,26 (м, 4Н, 2СН2); 3*61-3*77 (м, 411, 2СН2); 6,6 (т* J = 7,8 Гц, 1Н, АгН), 6,8 (д, 3 = 7,6 Гц* Ш, АгН); 7,21 (т, J - 7,8 Гц, Ш, АгН); 7,3 (д,,/ = 7,6 Гц* 1Н, АгН); 7,5 (д* / = 7,8 Гц, 2Н* АгН); 7*6 (уш. с., 2Н, NH,); 7,78 (с, 1Н, АгН); 8*1 (уш. с., 1Н. NH); ЖХМС (НФ|): 394.

21/1/: выход 75 %; спектр ЯМР ‘Н, 5, мд (J, Гц): ГО-1*2 (м, 2Н, СН,); 1,2-2*2 (м, ЮН, 5СН7); 1*8 -2,0 (м, 4Н, 2СН2); 2*21 (т* J = 12*3 Гц* 2Н, СН2); 2,8-3,1 (м, ! Н, СН); 3,2-3,55 (м, 4Н, 20Ф); 5,4 (с, 1Н, NH); 7* 1 (с, 2Н, К1Ф); 7,6 (д, J = 8.0 Гц, 1Н, АгН); 7,8 (д,,/ = 8.0 Гц, Ш* АгН); 8,5 (с, Ш, АгН); ЖХМС (Н*1): 437.

Общая методика получения сульфонил-замещенных 3-сульфамоилбензойных кислот 9ш(1-13}, 96(1,2}. В коническую колбу объёмом 500 мл помешали 8 (0,4 мол) и ацетат натрия (0,6 мол), приливали 300 мл воды и перемани вал и.

Затем добавляли 0,6 мод фторбенгюшшх кислот 6а,б. Смесь перемешивали ори температуре 60-70 “С в течение 12 ч. Реакционную массу подкисляли 20 % соляной кислотой до достижения нейтральной среды. Выпавшие кислоты отфильтровывали и дважды промывали водой. Выход 50-60 %.

Общая методика получения аминоэа-мещсшшх кислот И а//-5Д 116/1-/2/ и ннтрн-лов 17/1,2/* В коническую колбу объёмом 500 мл помещали 0,4 мол амина 4 и 0,6 мод ацетата натрия, растворяли в 300 мл воды и добавляли 0,6 мод кислот 5а,б или 16. Смесь перемешивали при температуре 60-70 УС в течение 12 ч. Реакционную массу подкисляли 20 % соляной кислотой до достижения нейтрального pH,. Выпавшие целевые соединения отфильтровывали и дважды промывали водой. Выход 55-70 %.

Аминозамещенные амиды 12а//-7/, 126//-82} были получены при взаимодействии кислот 11а*б с 5СХЛ2 и аминами 4 в присутствии Ei2N в хлорсфор-ме по методу, описанному в [ 15, стр. 372].

Спектральные данные для репрезентативных соединений:

12а///: выход 68 %; спектр ЯМР ‘Н, 6, мд (J, 1"ц): 2,9-3,31 (м, 12Н, 6СН2); 33-3,53 (м, 4Н, 2СН2); 6,7 (т, J - 8,0 Гц, 1Н, Aril); 6,8 (д, J = 7,6 Гц. 2Н, АгН); 7,2 (т, „/ = 7,8 Гц, 2Н, АгН), 7,33 (д,3= 7,8 Гц, 2Н, АгН); 7/3 (д, J = 8,0 Гц, 1Н, АгН); 7,15 (т, J = 7,8 Гц, 1Н, Arl I); 8,1 (с, 1Н, N11); ЖХМС (ГГ1); 508.

126///: выход 63 %; спектр ЯМР !Н, 5, .мд (J, Гц): 2,15 (д 6Н, 2СН,); 2,4-2,6 (м, 411,2СН3); 2,833 (м, 8Н, 4СН2); 3,66 (м, 4Н, 2СЩ; 7,12 (т, J = 7,8 Гц, Ш, АгН); 73-7,28 (м, 2Н, АгН); 8,2 (д,У= 7,8 Гц, Ш, АгН); 8,43 (с, Ш, АгН); 10,1 (с, 1Н, NH); ЖХМС (ЬГ ’): 494.

Эфиры 4-а ми н о-*5-еульфамоил бензой-

ных кислот 14//-/2/ были получены путем взаимодействия кислот 12а,б со спиртами в присутствии каталитического количества серной кислоты по методу, описанному в [15, стр. 84-86].

Общая методика получения З-Циано-4-фторбеизол сул ьфам ндов 16//-5/. К 0,1 мол соединения 15 в 300 мл диоксина при перемешивании прикапывали 0,15 мол трихлорид-оксида фосфора. Реакционную смесь кипятили 6 часов, охлаждали до 0 °С и при интенсивном перемешивании выливали в 10-кратный объем льда. Выпавший осадок трижды промывали водой и пере-кристаллизовывали из этанола. Выход 85-90%.

Общая методика получения метиловых (этиловых) эфиров З-амино-5-сульфамоил-беизо[Ь]тнофен-2-карбоксильных кислот 18//-

Кафелра органической химии

б/. В атмосфере азота при интенсивном перемешивании к раствору 0,1 мол субстрата 16 в 150 мл абсолютного ДМ СО добавляли 3 зке. триэтила-мина, затем прикапывали 0,11 экв. этилового или метилового эфира тиогликолевой кислоты, при этом реакционная смесь разогревалась до 70 °С. Реакционную смесь интенсивно перемешивая.и в течение 5 часов, поддерживая температуру около 90-95 °С, затем охлаждали до комнатной температуры и выливали в 10-кратиый объем льда. Выпавший осадок отфильтровывали, трижды промывали водой, сушили на воздухе и перекристалди-зовывали из этил ацетата. Выход целевых соединений составил 65-75%.

Общая методика получения 4~оксо-3,4~ дигидрсьбеюо(4»5)тие1т!3,2-с11пиримядин-8-сул ьфон а м идо в 19//-5/. В атмосфере азота 0,1 мол соединения 1.8 в 150 мл форма ми да перемешивали в течение 5 часов при температуре 100-120 ®С Затем реакционную смесь охлаждали, выливали в 10-кратный объем воды, отфильтровывали и перекристалличовывали из этанола. Выход конечных соединений составил 75-85%,

3 - А м и ш>-5~( п и п ер ид и и-1 -сул ьфонил)-бензо(Ь] тиофен-2-карбоксильные кислоты 20(1-4} были пол учеты щелочным гидролизом эфиров 18 по методу, описанному в [15, стр. 99].

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Purandare A.V. et al. Tetrahedron Lett. 2002. V. 12. P. 2171-2174.

2. Wu C.-Y.; Sun C.-M. Bioorg. Med. Chcm. Lett, 2002. V. 12, P. 959-962.

3. " Acharya A.N. ti al. J. Comb. Chem. 2002. V, 4. P. 214-222. 4., Трифилеиков A,€, н др, Иза, шуит, Химия и хим. технология. 2005. Т. 48. Вып. 5. С. 137-144.

5. Грнфиленков А.С. и др. Ичв. вузов. Химия и хим. технология. 2005. Т. 48. Вып, 6. С. 96-104.

6. Трифиденкчш А.С, н др. Из». вузов. Химия и хим. технология. 2005. Т, 48. Вып. 4. С. 101-112.

7. Ivachlchenko A.V., Sepetov N. Chimiea OGGI. 2000, June. P. 19-21.

8. Ivachtchenko A.V. ei al. CHI’s 5-th Annual Drug Discovery Japan Conference, Tokyo, Japan, 2001.

9. Ivachtchenko A.V., Klmhan A, CHI’s 5-th Annual Drag Discovery Japan Conference, Tokyo, Japan, 2001.

! 0. Triftlenkov A.S, el al, J. Comb. Chem,, 2006, in press.

11. Ivachtdienko A.V. et al. CHI's 5-th Annua! Drug Discovery Japan Conference, Tokyo, Japan. 2001,

12. Ivachtchenko A.V. et al ICOS UP AC 14-2002.

13. ivachtchenko A.V, et al. ACS-2002.

14. Shiro K. et al, Chem. and Pharm. Bull 1995. V. 43. N 4. P. 582-587,

15. Веккер X. и др. Органикум: В 2-х т. Т. 2: Пер. с нем. М.; Мир. 1992.