Синтез ряда сульфамидных производных на основе зh-бензоксазол-2-она Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.057-7/8

H.A. ОРЛОВА, СЛ. ИВАНОВСКИЙ, MÄ ДОРОГОВ

СИНТЕЗ РЯДА СУЛЬФАМИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ НА ОСНОВЕ 3#-БЕН30КСА30Л-2-0НА

(Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского)

Разработан метод синтеза ряда новых комбинаторных библиотек сульфопроизводных ЗН-бепзоксазол-2-она путём последовательного проведения реакций N-wku-лирования9 сульфохлорирования, сульфамидирования} кислотного гидролиза сложно-эфирных групп в алифатическом и гетероциклическом фрагментах и получения амидов соответствующих кислот. Установлено, что сульфохлорирован не ЗН-бензоксазол-2-она и его N-алкильных производных хлорсульфоновой кислотой протекает селективно в по-ложен не 6

Среди публикаций последнего времени, отражающих основные тенденции развития направленного поиска биологически активных соединений, появляется все больше сведений о синтезе, фармакологических свойствах и применении в лечебной практике соединений, содержащих в своей структуре аннелированный к бензольному ядру гетероцикл [1-5]. Наше внимание привлекла система ЗН-бензоксазол-2-она, поскольку проведенный анализ литературных дан« ных показал, что имеется лишь незначительное число публикаций, касающихся вопросов синтеза и свойств соединений, содержащих бензокеазо-лоновый фрагмент. Так, соединение 1 (рис.!) было описано как антагонист а!-адренорецепторов [6]. Сообщается, что соединение 2 проходит вторую стадию клинических испытаний в качестве антидепрессанта [7], а соединение 3 вовлечено в доклинические испытания в качестве модулятора дофаминовых рецепторов, потенциально эффективного в терапии различных умственных расстройств [8], Следует отметить, что в литературе отсутствуют какие-либо сведения по синтезу и биоиспытаниям сульфопроизводных бензоксазо-лона [9], хотя известно, что ароматические и гетероциклические серосодержащие соединения представляют большой интерес с точки зрения медицинской химии. В частности, в современной фармацевтической практике находит применение широкий круг сульфамидных препаратов, являющихся ингибиторами ферментов бактериальных клеток [10],

В связи с вышеизложенным, настоящая работа посвящена разработке путей синтеза ряда новых сульфопроизводных ЗН-бензоксазол-2-она -перспективных кандидатов для испытаний на биологическую активность.

з

Рис.1. Физиологически активные соединения, содержащие аннелированный к бензольному ядру гетероцикл,

Fig. L Phisiobgica]!y active compounds including heierocycle

annelated to benzene,

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Синтез ЗН-6ензоксазол-2-она 5 осуществлялся взаимодействием 2-аминофенола 4 с мочевиной в присутствии соляной кислоты при нагревании (схема I) в условиях, изложенных в работе [11].

Схема 1.

Соединение 5 явилось исходным для осуществления двух схем мультистадийного синтеза (схемы 2,3), отличительной особенностью которых является возможность получения широкого круга производных, отличающихся большим разнообразием периферийных фрагментов, связанных с бензоксазоло-новым гетероциклом. Начальными стадиями обеих схем являются реакции алкилирования и сульфохло-рирования. Условия проведения указанных реакций описаны в экспериментальной части.

Что касается реакций N-алкилирования, то необходимо отметить, что протон при атоме азота в соединении 5 обладает ярко выраженными кислотными свойствами и легко отщепляется в щелочной среде. Поэтому реакция алкилирования 5 галоге-налканами по атому азота успешно проходит либо в водной щелочи, либо в апротонном растворителе, например, в ДМФА, в присутствии карбоната калия (в качестве депротонирующего агента).

Что касается реакции сульфохлорирования 5 и его производных, то важным вопросом, возникающим при рассмотрении схем 2 и 3, является установление положения сульфогруппы в сульфо-хлоридах 6, .10 и 15.

Для предварительного определения положения сульфохлорирования 5 и его А^алкильных производных 9 и 14 нами были проведены кванто-вохимические расчёты зарядов на атомах углерода ароматического кольца бензоксазолона (q) и вклад атомных орбита лей (С2ге) этих атомов в высшую занятую молекулярную орбиталь (расчеты проводились методом РМЗ, программа МОРАС 7.0). Результаты расчетов представлены в таблице.

Таблица -

Результаты квантовохимических расчетов молекул ЗЯ-бензоксазол~2-она и его N-алкильных производных *

Table*

Results of semi empirical calculations of 3H-benzooxazol-2-one and its N-alkyl

derivatives*

Соединение Положение атома в кольце Ф) C2pZ • 10"3

5 4_ -олз 46,3

5- -0,12 101

6- -0,13 193

7- -0,09 0,09

9 4- -0,12 46,4

5- -0,12 89,7

6- -0,13 178

7- -0,10 0,16

14 4- -0,11 40,9

5- -0,12 97,7

6- -0,13 182

7- -0,10 0,17

Как видно из таблицы, величины значений зарядового фактора свидетельствуют о полной неоднозначности его влияния. Однако величины значений орбитального фактора указывают на то, в случае превалирующего влияния этого фактора, введение сульфогруппы в рассматриваемых системах наиболее вероятно протекает в положение 6-.

Синтезированные и выделенные из реакционной массы продукты сульфохлорирования 6, 10 и 15 оказались весьма гидролитически нестабильны, что весьма затруднило решение практической задачи по установлению положения сульфогруппы в этих соединениях. Поэтому положение сульфогруппы в указанных сульфохлоридах устанавливалось на основе спектральных данных о строении соответствующих сульфамидов 8, 11, 16. В качестве реагентов при получении сульфамидов использовались различные амины ароматического, алифатического и гетероциклического строения (7а-ж, рис.4). Синтез сульфамидов 8, П и 16 проводили в среде обезвоженных растворителей в присутствии триэтиламина в качестве кислотосвя-зываюхцего агента.

Для определения точного направления введения сульфогруппы в процессе сульфохлорирования 9 был снят двумерный корреляционный 'Н-^Н NOESY-спектр сульфамида lie (рис. 2,3; цифровые условные обозначения на спектре 1Н-1Н NOESY для lie и далее в тексте приведены согласно обозначениям, представленным на рис. 2).

.сн.

о

Рис. 2. Соединение lie с нумерацией атомов, принятых для

интерпретации спектров.

Fïg+ 2, The structure of compound Me with atomic numération commentent for spectra interprétation.

В 'H-'H NOESY спектре соединения lie (рис. 3) наблюдается кросс-пик, характеризующий взаимодействие протона группы NCH3 (хим. сдвиг 3?4 м.д.) с одним ароматическим протоном (протон при 4С5 7,4 м.д), Сигнал этого протона представляет собой дублет с константой JN8,3 Гц, характеризующей его о/?га<9-взаимодействие с еще одним протоном (протон при 5С, 7,7 м.д,). Последнее было бы невозможным в случае местонахождения сульфогруппы в положении 5-. Одновременно в спектре NOESY наблюдается кросс-пик, характеризующий взаимодействие этих двух протонов. Кроме того, на спектре присутствует кросс-пик, характеризующий взаимодействие протонов при

5 1

С и С (7,5 м.д.) с протонами СН3 групп аминного фрагмента (] С, 1,05 м.д.), причем сигнал протона при 7С представляет собой синглет. Аналогичная картина наблюдается и в спектрах соединений 18, 18*. Таким образом, на основании квантово-

химических расчетов и экспериментальных данных спектроскопии NOESY можно считать, что сульфохлорирование 9 и 14 хлорсульфоновой кислотой в выбранных условиях протекает селективно и приводит к получению соответствующих б-сульфохлоридов. Вместе с тем, следует отметить, что в корреляционных спектрах ^-'Н NOESY соединений 8а-ж не наблюдается кросс-пиков взаимодействия каких-либо ароматических протонов с протоном при атоме азота бензоксазо-лона, по-видимому, из-за большого расстояния между ними. Это означает отсутствие точных спектральных доказательств определённого положения сульфогруппы в продукте сульфирования 6 и в его сульфамидных производных. Однако на основании представленных выше экспериментальных результатов реакции сульфохлорирования 9 и 14 и данных квантовохимических расчетов мы предполагаем, что сульфохлорирование 5 так же идет в положение 6-,

HN"

_____i..A*...

•|-»ЧТУ»ч I Ч '»•

5 . NH

Г пи

К- ^ * > »

NCH {

Рис. 3. Двумерный корреляционный спектр lH-lH NOESY Не. Fig. 3. NOESY spectra of I le.

COOCjHs

UN

7a

hn^N

COOC ,HS ^ 7 б 7 1»

HN

i

О

7 г

Nil,

H3C

С H3

о-е,ня

си3

7л

N11.

Рис. 4. Эфиры пиперидинкарбонойых кислот 7а,6 и амины 7в-ж. используемые в синтезе сульфамидных производных 5.

Fig. 4. Piperidinecarboxyîic acid esters 7а*б and amines 7в-ж, which were used in the synthesis of sulfonvl amide derivatives 5,

«I

Промежуточные кислоты 12 и 12' были получены действием сульфохлорида 10 на этиловые эфиры соответствующих пиперидинкарбоно-вых кислот с образованием сульфамидов 11а,б и их последующим кислотным гидролизом. Как показали проведённые исследования, бензоксазоло-иовый цикл неустойчив в щелочной среде, в связи с чем взаимодействие сульфохлорида 10 непосредственно с пиперидинкарбоновыми кислотами по методу Шоттена-Баумана (а также щелочной гидролиз эфиров 11 а,б) не приводит к получению целевых кислот 12 и 12' с удовлетворительными выходами.

Синтез амидов 13, 13% 18 и 18' (схемы 2,3) проводили через стадию образования соответствующих имидазолидов кислот 12, 12% 17 и 17' путем их взаимодействия с I J-карбонилдиими-дазолом (КДИ) в безводном растворителе.

Данные по выходу и температу рам плавле-ния, а также описание спектров H Я MP некоторых синтезированных приведены экспериментальной части.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2Юксо-2,3""Дигидро-бензоксазол-6-сульфонил-хлорид (6): К 40 мл хлорсульфоновой кислоты (0,5 мол), охлажденной до 10 СС? при интенсивном перемешивании порциями добавляли 13,5 г (0Л мол) 5 в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 20 °С в течение 20 мин, затем нагревали до 60 ÜC и перемешивали в течение 2 ч. После охлаждения реакционную массу выливали на 300 г измельченного льда. Продукт отфильтровывали, промывали водой и экстрагировали в 300 мл диэти-лового эфира. Органический слой промывали водой и сушили над хлористым кальцием, растворитель отгоняли. Продукт перекристаллизовывали из толуола. Выход 6 - 10,5 г (45 %\ т, пл 188-189 °С,

З-Метил-1 ,3-бедеоксазал-2(ЗН)~он (9) получали по методике, приведенной в работе [11].

5 I

о

)=0

N II

N¡1011

Н£0,С1

Н803С1

¡>си

н3с

но

о

г

К1

К1

м N /

* К2 К2

7 а-ж О

н

N

нГ

7 в-ж

ос

7 а,6

сн

О

О | /=о

11 а,б

СН

на

N.. //

о

8 а-ж

Я2—N

1) кди ц

2) ш' ^ 7 8

12 т 11а, 121 из 116

СН,

11 в-ж

13 в-ж, 13' в-ж

СН3

Схема 2>

со-

II

5

С1СН,< оос2н?

к,со,

8

О

О I \-~_Q

О

Н1

N

к2

18 в-ж, 18' в-ж

ГГ°>=о

П Р

х

7 в-ж

N.

О

N

О

15

О

О у 1 >=о

N

О

17, 17' ОН

О

Л

сн3

X

НС1

7 В^Г

о

О

0-д

сн

16 Х=С, 16' х=о

Схема 3.

3~Метил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-6-сульфоиилхлорид (10): К 20 мл хлорсульфоновой кислоты (03 мол), охлажденной до 30-40 °С, при интенсивном перемешивании порциями в течение 30 мин добавляли 14,9 г (0,1 мол) 9. Реакционную смесь перемешивали при 40 °С в течение 20 мин. Затем добавляли 25 г РС15 (0.12 мол) при 50-70 °С в течение 1 ч. Реакционную массу нагревали до 80 °С и перемешивали в течение 1 ч. После охлаждения реакционную массу выливали на 500 г измельченного льда, продукт отфильтровывали, промывали водой и экстрагировали в 100 мл хлороформа. Экстракт пропускали через силикагель, отгоняли хлороформ под вакуумом, и сушили, Перекристаллизовывали из толуола. Выход соединения 10 - 7.5 г (51 %), т. пл. 159-160 °С\

Общая методика получения сульфамидов 8 а-ж, M а-ж, 16, 1б\' К 0,01 мол амина и 1,7 мл три-этиламина (0,012 мол) в 30 мл осушенного диок-сана добавляли при перемешивании 2,5 г (0,01 мол) соответствующего сульфохлорида- Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем при 60 °С в течение 3 ч, оставляли на ночь при комнатной температуре. После этого реакционную массу выливали в воду, продукт отфильтровывали, промывали водой и перекристаллизовывали из изопропилового спирта.

Общая методика получения кислот 12, 12%

17, 17': К раствору, содержащему 0,1 мол эфира кислоты (11а, 116, 16, 16* соответственно) в 200 мл диоксана добавляли при перемешивании 200 мл соляной кислоты (36 %). Реакционную смесь нагревали до 100 °С и перемешивали в течение 2 ч. Затем охлаждали до комнатной температуры. Продукт отфильтровывали, промывали водой и перекристаллизовывали из изопропилового спирта.

Общая методика получения амидов 13, 13%

18, 18': К смеси , содержащей 0,0011 мол кислоты и 0,001 мол КДИ, добавляли 5 мл осушенного диоксана. Смесь перемешивали при 40-60 °С до полного растворения. Затем добавляли 0,0011 мол соответствующего амина 7(в-ж) и перемешивали в течение 1,5-2 ч при температуре 100 °С. После охлаждения реакционную массу выливали в воду, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и перекристаллизовывали из этанола.

Этиловый эфир (2-оксо-беизоксазол-З-ил)-уксусной кислоты (14): К 13,9 г (0J мол) 5 и 13,5 г (0,1 мол) зтилхлорацетата в 100 мл ацетона добавляли 7,7 г (0,055 моль) К2С03. Реакционную смесь кипятили в течение 4 ч. После охлаждения реакционную массу выливали в воду. Выпавший оса-

док отфильтровывали, промывали водой, сушили и перекристаллизовывали из смеси изопропилового спирта с водой (1:1), Выход соединения 14 -11.4 г (49%), т,пл.73-75 °С,

Этиловый эфир (б-хлорсульфоиил-2-оксо-бензоксазол-3-ил)-уксусной кислоты (15); К 20 мл

(0.3 мол) хлорсульфоновой кислоты, охлажденной до 10 °С, при интенсивном перемешивании порциями добавляли 23,3 г (0.1 мол) 14 в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 30 °С в течение 30 мин. Затем добавляли 25 г (0J2 мол) РС15 в течение 1 ч постепенно повышая темпера-гуру с 30 до 50 °С. Далее реакционную смесь нагревали до 60 QC и перемешивали в течение 2 ч. После охлаждения реакционную массу выливали на 300 г измельченного льда. Продукт отфильтровывали, промывали водой и экстрагировали в 100 мл хлороформа. Органический слой промывали водой, сушили над хлористым кальцием, затем растворитель отгоняли под вакуумом. Продукт перекристаллизовывали из толуола. Выход соединения 15 - 15,4 г (48 %), т. пл. 136-137 °С

Спектры ЯМР ]Н 5%-ных растворов соединений в ДМССМ6+ССЦ (27 °С), записаны на приборе "Brucker-300" в Исследовательском институте химического разнообразия, г. Химки Московской обл.

Описание некоторых спектров 1Н ЯМР:

Этиловый эфир 1-(3-метил-2-оксо-2,3-дигид-ро~6ензоксазол-6-сульфонил)-пииеридин-3-карбоно-вой кислоты (116): 1,24 (т, 311 СН31=7,3 Гц), 1,35 (м, 1Н> 5СН2, ах), 1,6 (м, !Н, 4СП2, ах), 1,74 (м, 1Н, 5 СН2, eq), 1,84 (м, Ш, 4 СН2, eq),2,37(M, 1Н,6СН2, ах), 2,47 (м, 1Н, 6СН2, eq), 3,43 (с, ЗН, СН3), 3,45 (м, 1Н, ГСН2, ах), 3,58 (м, 1 Н, 2СН2, eq), 4,08 (к, 2Н, СН2СН3 J= 7,3 Гц), 7,33 (д, 1Н, 4СН J=8,3 Гц),

7.54 (д, 1Н, 7СН, J-1,8), 7,59 (дд, 1Н, 5СН, Ji=8,3 Гц, J2~ 1,2 Гц).

1-(3~Метил-2-оксо-2,3-дигидро-бензоксазол-6-сульфоиил)-пиперндии-3~кзрбоновая кислота (126): 1,35 (м, !Н, 5СН2, ах), 1,5 (м, 1Н, 4 СН2, ах), 1,7 (м, 1Н, 5СН2, eq), 1,8 (м, 1Н, 4СН2, eq), 2,4 (м, 2Н, 6 СН2), 3,35 (м, 1Н,2 СН2, ах), 3,39 (с, ЗН, СН3),

3.55 (м, IH, rCH2, eq), 7,45 (д, 1Н, 4СН J=8,3 Гц), 7,65 (дд, IH, 5СН, J,=8,3 Гц, J2-l,2 Гц), 7,70 (д, 1Н, 7СН, 1-1,8), 12,4 (с, Ш, СООН).

Этиловый эфир (6-(морфолнн-4~сульфонш|)-2-оксо-бензоксазол-З-ил] уксусной кислоты (16'):

1,35 (т, ЗН, СНз J—7,3 Гц), 2,95 (м, 4Н, 2NCH2), 3,6 (м, 4Н, 20СН2), 4,25 (к, 2Н, СН2СН3 J= 7,3 Гц), 4,75 (с, 2Н, СН2СОО), 7,45 (д, 1Н, 4СН 1=8,3 Гц). 7,65 (дд, 1Н, 5СН, Ji-8,3, J2=l,2), 7,70 (д, 1Н, 7СН,

J=l,8).

|6-(Морфолин-4-сульфонил)-2-оксо-бензок-сазол-3-ил| уксусной кислота (17'): 2,9 (м, 4Н,

2NCH2), 3,65 (м, 4Н, 20СН3), 4,72 (с, 2Н, СН2СОО), 7,45 (д, 1Н, 4СН J=8,3 Гц), 7,65 (дд, 1Н, 5СН, J,=8,3 Гц, J2=I,2), 7,70 (д, !Н, 7СН, J=l,8), 13,45 (ус, 1Н, СООН).

Работа выполнена при финансовой и интеллектуальной поддержке Исследовательского института химического разнообразия, г. Химки Московской обл.

ЛИТЕРАТУРА

1 Castaner JM Mealy N., Rabasseda X. OPC-14597 // J.Drugs Fut. 1995. Vol. 20. № 9. P. 884.

2 Mealy N., Prous J., Castaner J. OPC-21268 // J. Drugs Fut. 1993. Vol. 18. № 10. P. 901.

3. E, Yo, H. Ogawa, S. Yamashita, et al. // J. Chem. Pharm. Bull. 1984. Vol. 32. № 6. P. 2100.

4. Castaner J., Sungurbey K. Carteolol // J. Drugs Fut. 1977. Vol. 2. №5. P. 288.

5. T.Shono et al. // J. Org. Chem. 1981. № 46. P. 3719.

6. Lombardino J.G. J. Org. Chem. 1971. Vol. 36. № 13. P. 1843.

7. Long S.K. et al. WO 0029397.

8. Feenstra R.W. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. Vol.11. №17. P. 2346.

9. Beilstein база данных органических соединений. URL: http://www.beilstein.com/

10. Граник В.Г. Лекарства. М.: Вузовская книга. 2001. 407 с.

11. Яхонтов Л. Нм Глушков Р. Г. Синтетические лекарственные средства. М.: Медицина. 1983. 272 с.

Кафедра органической химии

УДК 541.183:546.9

В.Н ЛОСЕВ* МЛ. БАХТИНА * А. К. ТРОФИМЧУК**

СОРБЦИОННО-ФОТОМЕТРИЧЕСКОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ РУТЕНИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КРЕМНЕЗЕМОВ, ХИМИЧЕСКИ МОДИФИЦИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫМИ

ТИОМОЧЕВИНЫ

(* Научно-исследовательский инженерный центр "Кристалл", ** Киевский национальный университет

им. Т.Г.Шевченко, химический факультет)

Исследована сорбция рушен ия(+3) и рутения(+4) кремнеземами, химически модифицированными производными тиомочевины: 1У-аллил-1У '-проп илтиомоче виной (АТМС) и !\-фенил-Гч -пропилтиомочевиной (ФТМС'). Наибольшей степенью извлечения (99,9%) и небольшим временем (10 мин) установления сорбционного равновесия характеризуется выделение рутения из 1-4Мрастворов хлороводородной кислоты на АТМС при 95°С. В процессе сорбции на поверхности сорбента развивается синяя окраска, характерная для комплексов рутения(Ш) с производными тиомочевины. Спектры диффузного отражения сорбатов имеют два максимума при 600 и 640 нм (А ТМС) и 590 и 630 нм (ФТМС). Измерение коэффициента диффузного отражения сорбатов положено в основу разработки методики сорбционно-фотометрического определения рутения непосредственно в фазе сорбента. Предел обнаружения, рассчитанный по 35-критершо, равен 4 мкг/0,1 г. Линейность градуировочного графика сохраняется до 450 мкг/0,1 г. Относительное стандартное отклонение при определении более 20 мкг не превышает 0,1.

В аналитической химии в последние годы деляемым элементом координационные соедине-развиваются комбинированные методы анализа, ния, обладающие собственной окраской. Среди сочетающие сорбционное выделение на сорбентах, огромного многообразия сорбентов наиболее пер-функциональные группы которых образуют с вы- спективными для выделения и определения мик-