Синтез амидов 5-бромникотиновой кислоты как потенциальных биологически активных веществ Текст научной статьи по специальности «Промышленные биотехнологии»

УДК 547,233;542,91

С. С. Петрова, Е. С. Петров, Р. З. Гильманов, Р. Г. Каримова, Т. В. Гарипов

СИНТЕЗ АМИДОВ 5-БРОМНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ

КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

Ключевые слова: биологическая активность, амид, никотиновая кислота, хлорангидрид.

Cинтезированы различные амиды 5-бромникотиновой кислоты, доказано их строение и определены физико-

химических константы.

Key words: biological activity, amide, nicotinic acid, acid chloride.

Obtained by various amides of 5-bromnikotinovoy acid, including structural analogues kordiamina and nicorandil, identified physical and chemical constants and studied their biological activity.

Одно из лидирующих мест в рейтинге смертности во всем мире прочно занимают сердечнососудистые заболевания. Этот прискорбный факт стимулирует исследователей к разработке более эффективных лекарственных средств нового поколения. В настоящее время известны разнообразные классы органических соединений, используемых в качестве физиологически активных компонентов лекарственных средств для лечения сердечнососудистых заболеваний. Одним из таких классов являются производные пиридина, в том числе никотиновая кислота - витамин РР и ее амиды [1,2,3]. На основе амидов никотиновой кислоты существует значительное число используемых препаратов для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Большое число лекарственных средств получено на основе никотиновой кислоты и ее производных. Так, на основе амидов 3-гидроксиникотиновой кислоты синтезирован ряд эффективных лекарственных средств для лечения сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний, СПИДа и др. [ 4,5 ].

В связи с этим, определенный интерес могут представлять амиды на основе структурных производных никотиновой кислоты.

Целью проводимых нами исследований явилось получение производных никотиновой кислоты, которые по аналогии с известными препаратами, могли обладать противоишемическим действием, проявлять свойства кардиотоников.

Анализ литературного обзора и патентных документов позволяет сделать предположение, что введение атома галогена в молекулу приводит к повышению биологической активности, нередко снижая токсичность[6]. Таким образом, в качестве обьекта исследования нами была выбрана 5-бромникотиновая кислота, на основе которой планировалось осуществить синтез различных по строению амидов.

Получение 5-бромникотиновой кислоты проще всего вести исходя из никотиновой кислоты. Однако, как показывают данные литературного обзора [7], бромирование незамещенной никотиновой кислоты идет лишь в очень жестких условиях, выход при этом является крайне неудовлетворительным. Рациональнее всего процесс получения 5-бромникотиновой кислоты осуществлять через промежуточный хлорангидрид 5-бромникотиновой ки-

слоты. Метод получения бромникотиновой кислоты был описан в литературе [7]. Процесс осуществляется в соответствии со следующей схемой:

Для получения 5-бромникотиновой кислоты нами предложен последовательный двухстадийный способ, отличающийся к тому же тем, что процесс идет без использования железа как катализатора. На первой стадии синтез хлорангидрида 5-бромникотиновой кислоты осуществляется взаимодействием никотиновой кислоты и хлористого тио-нила в присутствии бензола. Далее избыток хлористого тионила и бензола отгоняется, после чего дозируется эквимолярное количество брома. Образовавшийся хлорангидрид 5-бромникотиновой кислоты подвергается гидролизу с образованием конечной 5-бромникотиновой кислоты.

Для очистки полученного продукта нами предложена перекристаллизация его в смеси этанол-вода с использованием активированного угля. Температура плавления 5-бромникотиновой кислоты составила 182°С [148].

В ходе наших исследований планировалось получение амидов 5-бромникотиновой кислоты различных классов органических и неорганических соединений с целью выявления возможной связи химического строения и биологической активности.

Для изучения биологической активности амидов 5-бромникотиновой кислоты в качестве нуклеофи-лов нами были использованы алифатические амины и некоторые неорганические соли.

о

Cl

Cl

Br

OH

Одним из широко известных препаратов класса амидов никотиновой кислоты является «Крдиамин» - диэтиламид никотиновой кислоты, успешно при-меняющемый для лечения срдечно-сосудистых заболеваний. В связи с этим, исследование реакции аминирования хлорангидрида 5-бромникотиновой кислоты мы начали с взаимодействия последнего с диэтиламином, протекавшим в среде бензола при его кипении.

Тпл=220иС

Синтезированный продукт - диэтиламид 5-бромникотиновой кислоты - представляет собой кристаллы в виде белых блестящих чешуек с температурой плавления 220°С, выпадающих из реакционной массы при охлаждении. Оставшаяся часть полученного продукта выделялась из реакционной массы экстракцией этилацетатом после ее упаривания. Суммарный выход продукта составил 68%. Структура полученного соединения подтверждается данными элементного анализа и ИК-спектроскопии.

Впоследствии нами был усовершенствован метод его получения прямым взаимодействием 5-бромникотиновой кислоты с диэтиламином в среде кипящего этилового спирта в течение четырех часов с выходом 58%, что существенно упрощает метод получения этого продукта. Физико-химические константы соединений, полученных разными способами полностью совпадают.

Также нами был получен моноэтаноламид 5-бромникотиновой кислоты.

' Н2КС2Н4ОН

Взаимодействие моноэтаноламина с хлоран-гидридом 5-бромникотиновой кислоты в среде бен-

^ ОН

N С ■

Н Н2

HN03

Н2йО4

Н2

N Н2

Тш=160(с разложением)

Выход 65%

зола приводит лишь к следовому образованию моноэтаноламид 5-бромникотиновой кислоты. Существенно лучший результат был достигнут при использовании в качестве растворителя этилового спирта, в среде которого образовалось до 81% от максимально возможного. Данный продукт особенно интересен еще и тем, что, проведя реакцию нитрования, можно получить структурный аналог высокоэффективного препарата «Никорандил» - окси-этилнитрат амида 5-бромникотиновой кислоты.

Для синтеза вышеуказанного аналога никоран-дила нами изучалось нитрование моноэтаноламида 5-бромникотиновой кислоты различными кислотными смесями. Нитрование моноэтаноламида 5-бромникотиновой кислоты в концентрированной азотной кислоте при комнатной температуре завер-

шалось выделением исходного продукта, а при температурах от 300С наблюдалось осмоление.

В серно-азотной кислотной смеси при варьировании соотношения кислот, температуры, времени проведения процесса нами было установлено, что при соотношении серной : азотной кислот 12:1, температуре 0^-5°С, и времени выдержки один час выделялся продукт с температурой плавления 1600С(разл). Выход целевого продукта 65%.

Взаимодействием хлорангидрида 5-

бромникотиновой кислоты с аммиаком барботиро-ванием последнего в среде этилового спирта был получен амид 5-бромникотиновой кислоты, представляющий собой светлые кристаллы с температурой плавления 122-123°С.

N N

При использовании в качестве субстрата гидро-ксиламина в реакции нуклеофильного замещения с хлорангидридом 5-бромникотиновой кислоты был выделен продукт - гидроксиламид 5-бромникотиновой кислоты, представляющий собой светлые кристаллы с температурой плавления 160-162°С.

Исследование нуклеофильного замещения хло-рангидрида 5-бромникотиновой кислоты было бы неполным при использовании только лишь аминов различного строения. В связи с этим нами в качестве субстрата был взят роданистый калий (тиоцианат калия). Данная соль может представлять определенный практический интерес как функциональное производное изоцианистой кислоты, проявляющей высокую биологическую активность. Как и все соли, роданид калия имеет ионную связь между катионом металла и кислотным остатком, следовательно, нуклеофил в данной реакции при использовании полярного растворителя имеет высокий отрицательный заряд, облегчающий протекание данной реакции. Описанная реакция представлена следующей схемой:

Как мы и предполагали, реакция в среде этилового спирта идет практически мгновенно, что подтверждается данными тонкослойной хроматографии. Цвет реакционной массы при этом меняется со светло-желтого на ярко-красный. Полученный продукт представляет собой кристаллы бордового цвета с температурой плавления 264-268°С. Структура полученного соединения подтверждена данными ИК-спектроскопии и элементного анализа.

Некоторые синтезированные продукты представляют бром-аналоги известных лекарственных средств на основе пиридина. Так, синтезированный 3-диэтиламид-5-бромникотиновой кислоты, представляет аналог широкоприменяемого аналептика-«кордиамина». Амид 5-бромникотиновой кислоты является аналогом «Ферамида», «Коамида»[6]. Все соединения могут потенциально представлять интерес как новые лекарственные средства.

О

О

С,Н

Вг

О

О

Вг

ИН

О

О

Вг

ОН

Вг

О

О

О

Н

Вг

Вг

Вг

МО

5

В настоящее время образцы синтезированных соединений переданы на изучение биологической активности в КГАВМ им. Н.Э. Баумана.

В продолжение работ по данному направлению нами планируется использовать в реакциях амини-рования 5-бромникотиновой кислоты нуклеофиль-ных агентов среди ароматических и гетероциклических соединений.

Экспериментальная часть

Получение хлор-ангидрида 5-бромникотиновой кислоты

В 3х горлую колбу на 500мл, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником, суспендируют 65г 5-бромникотиновой кислоты в 100мл бензола, и при перемешивании и охлаждении ледяной водой прикапывают 75мл хлористого тионила. Прикапывание ведут таким образом, чтобы температура реакционной массы не превышала 200С. Далее, после 15 минут выдержки при данной температуре, начинают греть содержимое колбы до 800С (кипение бензола) в течение 13-15 часов. После из реакционной массы отгоняют бензол и избыток хлористого тионила, примерно 200мл, а реакционную массу охлаждают до 250С, отфильтровывают на воронке Шотта, сушат. Выход продукта составляет 50г(70%), представляющего собой светло-желтые кристаллы с резким запахом, имеющие Тпл 177-1780С.

Найдено, %: С 32,44; 32,61; Н 1,30; 1,47; N 6,43; 6,52; О 7,38; 7,41; С1 16,14; 16,20; Вг 36,30; 36,47. СдН9ШС1.

Вычислено, %: С 32,65; Н 1,36; N 6,34; О 7,28; С1 16,09; Вг 36,28.

ИКС^, см-1): 1800, 1710, 1650, 670.

Получение диэтиламида 5-бромникотиновой кислоты

В 3х горлую колбу на 100мл, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником, поместили 2,6мл диэтиламина, 10 мл бензола, и при перемешивании присыпали 2г хло-рангидрида 5-бромникотиновой кислоты. Температура реакционной массы при этом повысилась до 350С, дается выдержка при данной температуре 20 минут, после чего нагревается на водяной бане до 800С в течение 2 часов, охлаждается ледяной водой, отфильтровывается на вакуум-фильтре и промывается небольшими порциями ацетоном. Продукт представляет собой белые блестящие кристаллы-чешуйки, имеющие Тпл=2200С.

Найдено, %: С 49,60; 49,81; Н 5,03; 5,24; N 10,75; 10,82; О 6,11; 6,23; Вг 31,20; 31,34. С10Н13^ОВг.

Вычислено, %: С 49,69; Н 5,05; N 10,89; О 6,25; Вг 31,12.

ИКС^, см-1): 2960, 2880, 1710,1650,1360,670.

Получение этилнитрата 5-бромникотиновой кислоты

В 3х горлую колбу на 100мл, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником, поместили 2мл моноэтаноламина, 20 мл этанола, и при перемешивании присыпали 4г хлоран-гидрида 5-бромникотиновой кислоты. Далее дается выдержка при без нагревания 30 минут, после чего нагревается на водяной бане до 780С в течение 2 часов, охлаждается ледяной водой, отфильтровывается на вакуум-фильтре и промывается небольшими порциями ацетоном. Продукт представляет собой светло-серый мелкодисперсный порошок.

Далее в трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой и термометром, помещается охлажденная до 00С серно-азотная кислотная смесь в соотношении 12:1. После подсушивания моноэтано-ламид 5-бромникотиновой кислоты при перемешивании и охлаждении небольшими порциями присыпается к серно-азотной кислотной смеси таким образом, чтобы температура не превышала 00С. Дается выдержка 1 час при данной температуре, и еще час -при комнатной. Далее реакционная масса разбавляется 1:5 дистиллированной водой, и после подщела-чивания до рН=5-6 выпадают белые кристаллы, температура плавления которых составляет 1600С с последующим разложением.

Найдено, %: С 35,14; 35,21 ; Н 2,85; 2,94; N 15,25; 15,41; О 17,51; 17,63; Вг 29,20; 29,32. С8Н8^ОэВг.

Вычислено, %: С 35,03; Н 2,91; N 15,32; О 17,55; Вг 29,19.

ИКОу, см-1): 3430, 2920, 2850, 1710, 1650, 1630,1280, 670.

Литература

1. Лукевиц, Э. Производные пиридина в арсенале лекарственных средств./Э.Лукевиц.//ХГС..-1995,-№6.-С.723-734.

2. Способ получения 3-гидрокси-2,4,6-триметилпиридина-активного вещества для получения нитросукцината-3-гидрокси-2,4,6-триметилпиридина-перспективного противо-ишемического средства. Гильманов Р.З., Фаляхов И.Ф., Петров Е.С., Филиппов Ю.В., Федоров Б.С. - Вестник КТУ. 2012. Т.15. №1 - С.82-84.

3. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия/А.П. Арзамасцев -2004. - 640 с.

4. Заявка № 2005119520 Российская Федерация, С07Д213/65. Ингибиторы метастазов и средства повышающие химиотера-певтическую активность противоопухолевых препаратов (Россия); Б.С.Федоров, М.А.Фадеев, Н.П. Коновалова, С.М.Алдошин, А.Е.Сашенкова; опубл. 24.06.2005.

5. Человек и лекарство: Российская научная конференция. - М.: 1998. - 59 с.

6. Машковский - Государственая фармакопея, ч.2, М.: «Медицина», 1992. 129 с.

7. ПАТ. РФ №2039046. Способ получения 5-бромникотиновой кислоты / В.А. Лопырев. заявл. 14.04.1993.

8. Синтез биологически активных веществ на основе производных пиридинового ряда. Гильманов Р.З., Фаляхов И.Ф., Хай-рутдинов Ф.Г., Собачкина Т.Н., Петров Е.С. - Вестник КТУ, 2012, Т.15, №16. С. 186-187.

© С. С. Петрова - асп. каф. ХТОСА КНИТУ, [email protected]; Е. С. Петров - к.х.н., доц. той же кафедрв; Р. З. Гильманов - д.х.н., зав. каф. ХТОСА КНИТУ, Р. Г. Каримова - д.в.н., профессор каф. физиологии КГАВМ им. Н.Э.Баумана, Т. В. Гарипов - д.в.н., профессор той же кафедры.

© S. S. Petrova - Post-graduate student cafes. HTOSA, KNRTU, [email protected]; E. S. Petrov - Ph.D., associate professor of cafes. HTOSA, R. Z. Gilmanov - Prof., Head. kaf. HTOSA KNRTU R. G. Karimova - Doctor of Veterinary, prof. cafes. Physiology KGAVM them. Bauman, T. V. Garipov - Doctor of Veterinary, prof. cafes. Physiology KGAVM them. Bauman.