Синтез аминов ряда 6-фенил-(2Н)-пиридазин-3-она и их производных Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.852.2

А.В. Колобов, С.Т. Панфилов, П.В. Борисов, К.Л. Овчинников, Е.Р. Кофанов

СИНТЕЗ АМИНОВ РЯДА 6-ФЕНИЛ-(2Н)-ПИРИДАЗИН-3-ОНА И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

(Ярославский государственный технический университет) E-mail: kolobovav@ystu. ru

Исследованы пути получения 6-(3-аминоарил)-2Н-пиридазин-3-онов и 4-амино-6-арилпиридазин-3(2Н)-онов, а также ряда амидов на основе последнего.

В работе [1] нами была предложена методика синтеза 2-(4-аминофенил)-6-фенил-2Н-пиридазин-3-она, заключающаяся во взаимодействии 6-фенил-2Н-пиридазин-3-она с 4-нитро-хлорбензолом с последующим восстановлением нитрогруппы. Настоящая работа посвящена синтезу новых аминов ряда 6-фенил-2Н-пирида-зин-3-она, представляющих интерес в качестве исходных соединений для синтеза аналогов биологически активных соединений (см., например, [2]).

Проведенные исследования представлены на схеме.

где R = H (а), сн3 (Ь), с2н5 (с), а № >

11 АгМН—^

о

Синтез арилпиридазинонов 3 был исследован в нашей работе [3]. Нитрование 3 нитрующей смесью при комнатной температуре в течении 2 часов позволяет получать нитропродукты 4 с выходом 80-90 %. Восстановление системой гидра-зингидрат-№ Ренея с удовлетворительным выходом дает амины 5.

Одна из проблем получения аминопирида-зинонов 10 заключается в том, что при получении 4-оксо-4-арилбутеновых кислот 1 ацилированием

соответствующих ароматических соединений ма-леиновым ангидридом, продукт реакции часто оказывется загрязнен продуктом гидролиза кислоты 1, который при взаимодействии с гидразингид-ратом приводит к примеси 3 в целевом подукте 7. Очистку от этой примеси целесообразно проводить либо на стадии получения амидов 9, или на стадии конечного продукта 10.

Несмотря на то, что в нашей работе [4] были отработаны условия синтеза вторичных аминов реакцией 1 с ароматическими аминами, очевидная реакция 1 с аммиаком не позволяет получить амин 6 с приемлемым выходом. Поэтому нами разработаны условия получения 6 с использованием с ацетата аммония.

Нами показано, что продукты 10 из тетра-гидропиридазинонов 7 нельзя получить с приемлемым выходом реакцией с бромом в растворе уксусной кислоты, успешно применявшейся для получения соединений 3 из соответствующих ди-гидропиридазинонов 2. В тоже время введение защитной группы позволяет решить эту задачу. Проведение реакции ацилирования соединений 7 различными ацилирующими агентами с последующей ароматизацией предоставляет широкие возможности для создания комбинаторных библиотек соединений 11. Условия проведения реакции алкилирования описаны нами в работе [3].

В заключение необходимо отметить, что существует схема получения 10 реакцией 3 с гидразином в кипящем этиленгликоле [5]. Однако, для субстратов, чувствительных к нагреванию, более подходит схема, описанная выше.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Спектры 1Н ЯМР 5% растворов анализируемых соединений в ДМСО-^ с внутренним стандартом ТМС записывали на приборе " Бгцкег Ы8Ь-300".

Синтез 6-(3-нитроарил)пиридазин-3(2#)-онов 4 (Ь, с). К раствору 0,161 моль соответствующего пиридазинона 3 в 300 мл концентрированной серной кислоты прибавляли раствор 0,161 моль КК03 в 300 мл концентрированной серной кислоты с такой скоростью, чтобы температура смеси

была в пределах 20-25 °С. Смесь перемешивали еще час при комнатной температуре и выливали в 1500 мл холодной воды. Выход 4Ь 88%, Тпл. 249151 °С. Выход 4с 83 %. Тпл. 283-289 °С.

Синтез 6-(3-аминоарил)пиридазин-3(2Н)-онов 5(Ь, с). Восстановление проводили гидра-зингидратом на №-Ренея при 60 °С в ДМФА. Полученный раствор отфильтровывали от катализатора. Фильтрат после охлаждения выливали в холодную воду. Выпавший осадок отфильтровывали. Выход 5Ь 85%, Тпл. 209-212 °С.

Выход 5с 64%, Тпл. 201-206 °С. ЯМР 1Н (ДМСО-аб) 5, м.д.: 1,20 (3Н, т), 2,45 (2Н, д), 4,82 (2Н, уш.с), 6,90 (1Н, д), 6,94 (1Н, дд), 6,99 (1Н, д), 7,12 (1Н, с), 7,80 (1Н, д), 13,00 (1Н, с).

Синтез 2-амино-4-оксо-4-арилбутано-вых кислот 6 (а-ф. К 10,7 г (0,111 моль) (КН3)2С03 в 50 мл этилового спирта прибавляли порциями 20 мл (0,349 моль) уксусной кислоты. Полученный раствор прибавляли при энергичном перемешивании к раствору 0,105 моль ароилакри-ловой кислоты в 150 мл этилового спирта. Смесь кипятили 4 часа, а затем оставляли на ночь при комнатной температуре. Выход: 6а - 91 %, 6Ь - 64 %, 6с - 58 %, 6а - 73%.

Синтез 4-амино-6-арил-4,5-дигидропи-ридазин-3(2#)-онов 7 (а-ф. К кипящему раствору 0,12 моль аминокислоты в 250 мл этилового спирта прибавляли при перемешивании 62 мл 60%-ного гидразингидрата. Затем раствор снова доводили до кипения и кипятили 15 минут. Реакционную охлаждали. Через 4 часа выпавший осадок отфильтровывали. Выход: 7Ь - 72 %, 7с- 69 %, 7а - 53%.

Выход 7а 75 %. ЯМР 1Н (ДМСО^) 5, м.д.: 2,10-2,50 (2Н, уш.с), 2,62 (1Н, дд), 3,20 (1Н, дд), 3,45 (1Н, дд), 7,38 (3Н, м), 7,78 (2Н, д), 10,9 (1Н, с).

Синтез амидов 4-амино-6-арил-4,5-ди-гидропиридазин-3(2#)-онов 8 ацилированием аминов 7 хлорангидридами карбоновых кислот. К суспензии 0,076 моль амина 7, 0,084 моль триэтиламина, 150 мл ДМФА и 20 мл N метилпирролидона при перемешивании прибавляли по каплям 0,084 моль соответствующего хло-рангидрида. Реакционная смесь разогревалась, при этом происходило растворение осадка. После того как весь ангидрид прибавлен, смесь перемешивали 20 минут и выливали в 750 мл воды.

4-Метил-^-(3-оксо-6-фенил-2,3,4,5-тетра-гидро-4-пиридазинил)бензамид. ЯМР :Н (ДМСО-й) 5, м.д.: 2,40 (3Н, с), 3,00 (1Н, т), 3,35 (1Н, дд), 4,75 (1Н, дт), 7,25 (2Н, д), 7,45 (3Н, м), 7,78 (2Н, дд), 7,85 (2Н, д), 8,62 (1Н, д), 11,1 (1Н, с).

Кафедра органической химии

^-(3-оксо-6-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-4-пиридазинил)пропанамид. ЯМР (ДМСО-d^ 5,

м.д.: 1,03 (3H, т), 2,18 (2H, дд), 2,80 (1H, т), 3,29 (1H, дд, 4,50 (1H, дт), 7,40 (3H, м), 7,75 (2H, д), 8,05 (1H, д), 11,03 (1H, с).

Таблица 1

Выход продуктов ацилирования 4-амино-6-арил-

4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-онов Table 1. The products yield of 4-amino-6-aryl-4,5-_dihydropyridazin-3(2g)-one acylation_

R Н Н Н СН3 СН3

R1 С2Н5 i-Pr Ph i-Pr Ph

Выход, % 95 91 95 86 93

Синтез N*-(3 -оксо-6-арил-2,3-дигидро-4-пиридазинил)амидов 9. К суспензии 0,073 моль дигидропиридазинона 8 в 70 мл уксусной кислоты, нагретой до 60 °С, прибавляли эквимолярное количество брома с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше 60 °С. Реакционную смесь охлаждали и выливали в 800 мл холодной воды.

Таблица 2

Выход ^-(3-оксо-6-арил-2,3-дигидро-4-пиридазинил)амидов 9 Table 2. The yield of N1-(3-oxo-6-aryl-2,3-dihydro-4-_pyridazinyl)amides 9_

R Н Н Н СН3 СН3

R1 С2Н5 i-Pr Ph i-Pr Ph

Выход, % 84 80 79 93 90

Синтез 4-амино-6-арилпиридазин-3(2Д)-онов 10. Кипятили в течение 4 часов соответствующий амид 9 с двукратным мольным избытком натриевой щелочи в 50 % этиловом спирте. Раствор выливали в холодную воду и подкисляли уксусной кислотой до исчезновения щелочной реакции.

4-Амино-6-фенилпиридазин-3(2Н)-он 10а (из 9а, R1=C2H5). Выход 88 %. Тпл. 255-258 °С (лит. 328-331 °С [5]), ЯМР :H (ДМСО-de) 5, м.д.: 12,60 (1 H, с), 7,72 (2 H, д, J = 7,0), 7,45-7,35 (3 H, м), 6,71 (1 H, с), 6,34 (2 H, с).

4-Амино-6-(4-метилфенил) -3(2Н)-он 10b (из 9b, R1=C2H5). Выход 92 %. Тпл. 292-297 °С. ЯМР :H (ДМСО-de) 5, м.д.: 12,54 (1 H, с), 7,60 (2

H, д, J = 8,0), 7,22 (2 H, д, J = 8,0), 6,68 (1 H, с), 6,30 (2 H, с), 2,35 (3 H, с).

ЛИТЕРАТУРА

I. Колобов А.В. и др. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2007. Т. 50. Вып. 4. С. 132-133

2. Cignarella G.B. et al. J. Med. Chem. 1989. Vol. 32. Р. 2277-2282.

3. Колобов А.В. и др. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2006. Т. 49. Вып. 3. С. 24-28.

4. Смирнов А.А. и др. Вестник Ярославского государственного технического университета. 2004. Вып. 4. С 77-81.

5. Coates W.J. et al. Heterocycles. 1989. Vol. 29. N 6. P. 1077-1090.