Препаративные технологии в синтезе биологически активных 3-ацилметилен-3,4-дигидробензо[b]-1,4-оксазин-2-онов Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

ПРЕПАРАТИВНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В СИНТЕЗЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ 3-АЦИЛМЕТИЛЕН-3,4-ДИГИДРОБЕНЗО[5]-1,4-ОКСАЗИН-

2-ОНОВ

Козьминых Владислав Олегович

д-р хим. наук, профессор, зав. кафедрой химии Пермского государственного гуманитарно-педагогического университета, РФ, г. Пермь

E-mail: [email protected]

PREPARATIVE TECHNOLOGIES IN THE SYNTHESIS OF BIOLOGICALLY ACTIVE 3-ACYLMETHYLENE-3,4-DIHYDROBENZO[B]-

1,4-OXAZIN-2-ONES

Vladislav O. Kozminykh

doctor of Chemical Sciences, Professor, Head of the Chemical Section of Perm State Humanitarian Pedagogical University, Russia Perm

Исследование выполнено в рамках проекта 1.3.09 Федерального агентства по образованию Российской Федерации на 2011—2013 гг.

АННОТАЦИЯ

Представлены препаративные химико-технологические особенности разнообразных методов получения биологически активных 3-ацилметилен-3,4-дигидробензо [¿]-1,4-оксазин-2-онов.

ABSTRACT

Preparative chemical technology peculiarities for various procedures of synthesis of biologically active 3-acylmethylene-3,4-dihydrobenzo[£]-1,4-oxazin-2-ones are presented.

Ключевые слова: 3-ацилметилен-3,4-дигидробензо[£]-1,4-оксазин-2-оны; методы получения.

Keywords: 3-acylmethylene-3,4-dihydrobenzo[£]-1,4-oxazm-2-ones; methods of synthesis.

3-Ацилметилен-3,4-дигидробензо[£]-1,4-оксазин-2-оны (1), обладающие бактериостатической, противоопухолевой, противовоспалительной,

анальгетической активностью и некоторыми другими видами биологического

действия [3, 6, 8, 9, 11, 13], получены с препаративным выходом на основе высокотехнологичных реакций три- и тетракарбонильных соединений, а также их производных (2)—(6), содержащих сочленённые а- и Р-оксофрагменты, с о-аминофенолами (рис. 1).

Известные методы синтеза 3-ароилметилен-3,4-дигидробензо[£]-1,4-

оксазин-2-онов (1: Я1 = Я2 = X = Н, Я3 = Аг), заключающиеся во взаимодействии ароилпировиноградных кислот (2А,В) с о-аминофенолом (метод А) [1, 10] или 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов (3: X = Н) с этим реагентом (метод Б) [2, 10], являются удобными в технологии получения целевых соединений (1) с высоким выходом. Удалось усовершенствовать наиболее удобный в лабораторных условиях метод А, проводя реакцию в среде уксусной кислоты при кратковременном нагревании (2—3 минуты), и получать наряду с известными значительное количество новых соединений (1) с высоким выходом. Метод Б удалось применить для синтеза бензоксазинонов (1: X =

С6Н5СО, Я3 = С6Н5), исходя из препаративной реакции 4-бензоил-5-фенил-

2,3-дигидро-2,3-фурандиона (3: X = С6Н5СО, Аг = С6Н5) с о-

аминофенолами [11, 12].

Довольно удобными в препаративном синтезе бензоксазинов (1) также оказались методы В и Г, которые заключаются в гетероциклизации доступных 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений (4) и (5) при действии о-аминофенолов [5, 7, 8, 11]. В ходе реакций гидролитически отщепляется соответствующий метилкетон (метод В) или амид малонового эфира (метод Г), что существенно не влияет на сравнительный выход окрашенных в жёлтый или оранжевый цвет соединений (1).

Аг.

^ОН

X.

Ас2О

О

ОО

2 А

Метод А

О /О - Н2О Аг' "О ^О

Н (X = Н) 3

2 В

(Я3 = Аг)

Метод Б

а .Я3

Н

(Я1 = Я2 = Н, X Я3 = Аг)

^'"^ОН (X = Н, С6Н5СО)

Я

О^О

Метод В

(Я1 = Я2 = Н, Я3 = РЬ)

- ЕЮСО-СН2-СОКН2 О

Метод Г

ОН

Н

О /О Н

4 А

О 4 В

Я1 Я2 Я3 Метод

Н Н Ме В, Д

Н Н Ме3С А

Ш2 Н Ме3С А СН

Н Н РЬ А, В, Г

Ш2 Н РЬ А

Н Ш2 РЬ А

Н Н 4-МеРЬ А, В

Н Н 4-С1РЬ А, В

Н Н 4-ВгРЬ А

Н Н 4-БРЬ А

Н Н 4-МеОРЬ А

Н Н 4-ЕЮРЬ А ^

Н Н 2,4-Ме2РЬ А 1

Ш2 Н 4-МеРЬ А ^

Н Ш2 4-МеРЬ А

Н Ш2 Ме В, Д

Н Ш2 Ме3С А

ОН

ОСН3

О /О Н О

5

О

/О Н 6

Сн3

(Я2 = Н, Ш2)

2-Н2М-РЬОН

1 (Я3 = Ме3С)

Метод Д

(1, Я3 = СН3)

СН3

О.

I СН3 3

N

Рисунок 1. Препаративные технологичные методы получения 3-ацилметилен-3,4-дигидробензо[Ь]-1,4-оксазин-2-онов (1)

1

7

При наличии концевых алкильных заместителей в исходных тетракетонах (4: Я = СН3, С2Н5, (СН3)3С) реакция протекает с образованием иных слегка

желтоватых продуктов, в составе которых имеются оба алкильных звена. Их строение обсуждается в работах [4, 7].

Модификацию известного метода Д — реакцию метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты (6) с о-аминофенолами — также удалось успешно применить в синтезе 3-ацетилметилен-3,4-дигидробензо[£]-1,4-оксазин-2-она (1: R3 = СН3) [4].

3-Ацилметилен-3,4-дигидробензо[£]-1,4-оксазин-2-оны (1) могут быть использованы для получения 3-ацилметилен-1Я-3,4-дигидро-2-хиноксалонов, обладающих широким спектром биологической активности [3, 9, 13]. Так, 3-пивалоилметилен-1Я-3,4-дигидро-2-хиноксалон (7) получен рециклизацией соединения (1: R = (СН3)3С) в мягких условиях [3].

Получение 3-ацилметилен-3,4-дигидробензо[Ь]-1,4-оксазин-2-онов (1) (метод В). Смесь 0,005 моля соответствующих 1,6-дизамещённых 3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов (4) и 0,54 г (0,005 моля) о-аминофенола кипятят в 50—100 мл этанола в течение 0,5—2 часов (контроль ТСХ). Осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола, ацетонитрила или толуола. Получают жёлтые или оранжевые кристаллы соединений (1).

^)-3-Ацетилметилен-3,4-дигидробензо[Ь]-1,4-оксазин-2-он (1а). ИК

спектр, V (см-1): 3150—3300 (МН, широкий сигнал), 1767 (СО лактона), 1648, 1600-1618 (=СНСО ^-хелата), 1519, 1477, 1458, 1389, 1373. Спектр ЯМР 1Н (СБС13, 5, м.д.): 2,24 с (3 Н, СН3), 6,32 с (1 Н, СНСОСН3), 7,11 м (4 Н, С6Н4),

12,48 уш. с (1 Н, КН).

^)-3-Пивалоилметилен-3,4-дигидробензо[Ь]-1,4-оксазин-2-он (1б). ИК

спектр, V (см-1): 1766 (СО лактона), 1628, 1605 (=СНСО ^-хелата). Спектр

ЯМР 1Н (ДМСО-ё6, 5, м.д.): 1,21 с (9 Н, 3 СН3), 6,35 с (1 Н, СНСОСМе3), 7,08

д (1 Н, С5Н), 7,16 т (2 Н, С6Н, С7Н), 7,46 д (1 Н, С8Н), 12,37 с (1 Н, КН).

6-Нитро-(Z)-3-пивалоилметилен-3,4-дигидробензо [Ь]-1,4-оксазин-2-он (1в) (R1 = КО2). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-ё6, 5, м.д.): 1,19 с (9 Н, 3 СН3), 6,42 с

(1 H, CHCOCMe3), 7,40 д (1 H, C7H), 7,89 д (2 H, C^H), 8,64 с (1 H, C5H), 12,18 с (1 H, NH). Масс-спектр, m/z (I, %), приведены пики ионов с I > 5%: 290 (18) M ]+, 234 (27), 233 (92) M - (CH3)3C ]+, 217 (6), 206 (36) M - (CH3)2C=CH2 - C°O

]+, 205 (8) M - (CH3)3C-C°O ]+, 187 (29) M - (CH3)3C - NO2 ]+, 178 (5), 159 (13) M - (CH3)3C-C°O - NO2 ]+, 131 (8), 103 (5), 92 (6), 91 (9), 78 (8), 76 (9), 63 (11), 57 (100) (CH3)2CH-CH2 ]+, 53 (10), 51 (12), 50 (7), 41 (54), 40 (12), 39 (15).

7-Нитро-^)-3-пивалоилметилен-3,4-дигидробензо[#]-1,4-оксазин-2-он (1г) (R2 = NO2). Спектр ЯМР 1Н (СБ03, 5, м.д.): 1,28 с (9 H, 3 CH3), 6,66 с (1

H, CHCOCMe3), 7,11 д (1 H, C5H), 8,00 с (2 H, C8H), 8,15 д (1 H, C6H), 12,58 уш. с (1 H, NH). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-ё6, 5, м.д.): 1,22 с (9 H, 3 CH3), 6,51 с (1 H, CHCOCMe3), 7,75 д (1 H, C5H), 7,98 с (2 H, C8H), 8,04 д (1 H, C6H), 12,24 с (1 H, NH).

^)-3-Бензоилметилен-3,4-дигидробеюо[#]-1,4-оксазин-2-он (1д). ИК

спектр, v (см-1): 1754 (CO лактона), 1602, 1590 (сопряжённый СО NH-хелата). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-ё6, 5, м.д.): 6,91 с (1 H, CH-COC6H5), 7,13-7,24 м, 7,55 м, 8,03 д (9 H, C6H5, C6H4), 12,86 с (1 H, NH).

Список литературы:

I. Андрейчиков Ю.С., Воронова Л. А., Козлов А.П. Химия оксалильных производных метилкетонов. XX. Кинетика взаимодействия бензоилпировиноградных кислот с о-аминофенолом // Журнал органической химии. — 1979. — Т. 15. — № 3. — С. 520—526.

2. Андрейчиков Ю.С., Воронова Л.А., Милютин А.В. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с 1,2-оксиаминосоединениями // Журнал органической химии. — 1979. — Т. 15. — № 4. — С. 847—850.

3. Зыкова С.С., Игидов Н.М., Козьминых В.О., Березина Е.С., Козьминых Е.Н. Способ получения биологически активных 3-

пивалоилметиленпроизводных 1,4-бензоксазин-2-она и 2-хиноксалона // V Молодёжная научная школа-конференция по органической химии. Тез. докл. Екатеринбург, 22—26 апреля 2002 г. Екатеринбург: изд-во УрО РАН, 2002. — С. 188.

4. Карманова О.Г., Козьминых Е.Н., Муковоз П.П., Козьминых В.О. 1,6-Диалкилзамещённые 3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионы: синтез, строение и реакции с ^-динуклеофилами // Вестник Пермского государственного гуманитарно-педагогического университета. Серия № 2. Физико-математические и естественные науки. Электронный научный журнал. Пермь: изд-во ПГГПУ, 2013. — Вып. 1. — С. 79—90 [Электронный ресурс]. — Режим доступа. — URL: http://www.vestnik2.pspu.ru (дата обращения 23.11.2013).

5. Касаткина Ю.С., Игидов Н.М., Козьминых В.О. Взаимодействие эфиров 4-гидрокси-3,6-диоксо-4-гексеновой кислоты с орто-аминофенолом // V Молодёжная научная школа-конференция по органической химии. Тез. докл. Екатеринбург, 22—26 апреля 2002 г. Екатеринбург: изд-во УрО РАН, 2002. — С. 222.

6. Кириллова Е.А., Шамбулатова А.Т., Козьминых В.О. Трёхкомпонентная гетероциклизация 4-нитроацетофенона и 2-ацетилфурана с диэтилоксалатом и ароматическими аминами в снтезе хиноксалинонов и бензоксазинонов // Проблемы теоретической и экспериментальной химии. Тез. докл. XXII Российской молодёжной науч. конф., посвящённой 100-летию со дня рождения А. А. Тагер. Екатеринбург, 24—28 апреля 2012 г. Екатеринбург: изд-во Уральского ун-та, 2012. — С. 336—337.

7. Козьминых В.О., Игидов Н.М., Козьминых Е.Н. Взаимодействие 5,6-дигидрокси-2,2,9,9-тетраметилдека-4,6-диен-3,8-диона с о-аминофенолом и о-аминотиофенолом // Химия гетероциклических соединений. — 2003. — № 4 (430). — С. 627—629.

8. Козьминых Е.Н., Игидов Н.М., Шавкунова Г.А., Козьминых В.О. Химия 2-метилен-2,3-дигидро-3-фуранонов. Сообщение 16. Взаимодействие 5-арил-

2-ацилметилен-2,3-дигидро-3-фуранонов с ароматическими аминами и N-арилиденаминами // Известия Академии Наук. Серия химическая. — 1997. — № 7. — С. 1340—1345.

9. Муковоз П.П., Козьминых В.О., Кириллова Е.А., Иванов А.С., Фадеев А.А. Новые достижения в синтезе оксоилиденпроизводных имидазола, 1,4-бензоксазина и хиноксалина // Новые направления в химии гетероциклических соединений. Материалы Международной конф. Кисловодск, 3—8 мая 2009 г. Кисловодск, 2009. — С. 392—393.

10. Перевалов С.Г., Бургарт Я.В., Салоутин В.И., Чупахин О.Н. (Гет)ароилпировиноградные кислоты и их производные как перспективные «строительные блоки» для органического синтеза // Успехи химии. — 2001. — Т. 70. — № 11. — С. 1039—1058.

11. Софьина О.А., Игидов Н.М., Козьминых Е.Н., Березина Е.С., Трапезникова Н.Н., Козьминых В.О. Методы синтеза биологически активных 3-ацилметилен-3,4-дигидро-2И-бензо[£]-1,4-оксазин-2-онов // Органический синтез и комбинаторная химия. Международная науч. конф. Тез. докл. Москва, Звенигород, 4—7 марта 1999 г. М., 1999. — С. 105.

12. Трапезникова Н.Н., Козьминых Е.Н., Игидов Н.М., Махмудов Р.Р., Козьминых В.О. Взаимодействие 4-бензоил-5-фенил-2,3-дигидро-2,3-фурандиона с о-аминофенолами и о-фенилендиаминами // Перспективы развития естественных наук в высшей школе. Труды Международной науч. конф. Том I. Органическая химия. Биологически активные вещества. Новые материалы. Пермь: изд-во Пермского ун-та, 2001. — С. 215.

13. Трапезникова Н.Н., Козьминых Е.Н., Махмудов Р.Р., Игидов Н.М., Вахрин М.И., Козьминых В.О. Синтез и биологическая активность некоторых 2-оксопроизводных бензоксазина, бензотиазина и хиноксалина // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы. Материалы межвуз. юбил. науч.-практ. конф., посвящённой 85-летию высшего образования на Урале. Пермь: изд-во Пермского обл. комитета госстатистики, 2001. — С. 60—61.