CC BY
59
УДК 547.841.1
П.А. Никитина, Е.И. Басанова, Т.А. Симакова, В.П. Перевалов
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия
125047, Москва, Миусская пл., д. 9
СИНТЕЗ 6-ЗАМЕЩЁННЫХ4-ОКСО-¥#-ХРОМЕН-3-КАРБАЛЬДЕГИДОВ
Осуществлён синтез ранее не описанных 6-бензилокси- и 6-бензоиламино замещённых 4-оксо-4Н-хромен-3-карбальдегидов. Разработанный метод синтеза пригоден для расширения ряда хроменовых альдегидов.
Ключевые слова: формилхромон; 2-гидроксиацетофенон; формилирование по Вильсмайеру; ацилирование по Фриделю-Крафтсу; перегруппировка Фриса
Хроменовая циклическая система занимает важную позицию среди кислородсодержащих гетероциклических систем. Так, фрагмент 2,3-дигидро-4-оксо-4Н-1-бензопирана встречается в различных природных продуктах [1-5]. Многие из хромоновых продуктов проявляют широкий спектр биологических активностей, в том числе противогрибковую, противораковую,
противомикробную; ингибируют вирусы вируса иммунодефицита человека и вируса тирозиназы грибов, и т.д. [6-11]. Естественно, что хроменсодержащие производные являются ценными промежуточными продуктами в синтезе биологически активных соединений, в том числе продуктов агрохимии и фармацевтической отрасли.
Бесспорный неослабевающий интерес вызывает синтез альдегидных производных хроменов, в том числе 3-формилзамещённых (см., например [5, 11-16]), в качестве промежуточных продуктов для дальнейшего синтеза сложных молекул.
Традиционным способом получения замещённых 4-оксо-4Н-хромен-3 -карбальдегидов является введение в реакцию Вильсмайера соответствующих 2-гидрокси-ацетофенонов (см., например [11, 12, 16]). Соответственно, основной задачей нашего исследования стало получение соответствующих 2-гидроксиацетофенонов. В качестве промежуточных продуктов для дальнейшего синтеза потенциально биологически активных соединений [17, 18] были выбраны 6-бензилокси- и 6-бензоиламино- замещённые хроменилальдегиды.
6-Фторбензилокси-4-оксо-4Н-хромен-3-карбальдегид 1 был получен исходя из гидрохинона по следующей схеме:
^Г0Н (СН3С0)20 0 /^/О нои Н2304(Ю Хои I
О^СНз
3, 74%
А1С13 200° С
ОМР н0
НО'
4,67%
5, 75%
6, К1, основание Хюнига СН3СМ *
1,35%
Известно, что при нагревании в присутствии кислот Льюиса производные ацетилфенолов претерпевают перегруппировку Фриса, приводящую к гидроксиацетофенонам [19].
Ацилирование гидрохинона 2 уксусным ангидридом проводили в присутствии каталитических количеств концентрированной серной кислоты [11]. Диацетильное производное 3 было получено с выходом 74%. Его превращение в соответствующий диидроксиацетофенон 4 было проведено взаимодействием с хлоридом алюминия при 200° в отсутствии растворителя по методике, описанной в литературе [12]. Выход составил 67%.
Взаимодействие полученного
2,4-дигидроксиацетофенона 4 с
диметилформамидом и хлорокисью фосфора в условиях реакции Вильсмайера привело к 6-гидроксизамещённому альдегиду 5 с выходом 75% [12].
Для проведения реакции
О-алкилирования был синтезирован орто-фторбензилхлорид 6.
МаВНф Н СН3ОНг
ТИР
ОН РС15
. ^ р СС14
-р ■■■■ р - р
7 8, 79% 6, 49%
Для этого восстановлением орто-фторбензальдегида 7 боргидридом натрия в метаноле при комнатной температуре был получен орто-фторбензиловый спирт 8 с выходом 79% [20]. Затем взаимодействием спирта 8 с пятихлористым фосфором в четырёххлористом
углероде был получен орто-фторбензилхлорид 6 с выходом 49% [21].
Реакцию О-алкилирования альдегида 5 фторбензилхлоридом 6 проводили в присутствии основания Хюнига (этилдиизопропиламин) и йодида калия, в ацетонитриле, при кипении реакционной массы. Выход целевого продукта составил 35%.
6-(2-Фторбензилокси)-4-оксо-4#-хромен-3-карбальдегид 1 был полностью охарактеризован данными 1Н ЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии, температурой плавления.
Для синтеза бензоиламинозамещённых хроменовых альдегидов был разработан несколько другой подход, который заключался в получении бензоиламинозамещённых
2-гидроксиацетофенонов с их последующей циклизацией.
В литературе есть примеры получения ациламинозамещённых 2-гидроксиацетофенонов ацилированием по Фриделю-Крафтсу исходных ацилзащищённых анизидинов [22].
Аналогичным образом исходный пара-анизидин 10 был проацилирован бензоилхлоридом в пиридине при комнатной температуре. Из полученного производного 11 взаимодействием с ацетилхлоридом в присутствии хлористого алюминия был получен 2-гидроксиацетофенон 12 с выходом 80%. Реакцию вели в дихлорметане при
кипении реакционной массы. Строение полученного производного 12 было подтверждено данными 1Н ЯМР спектроскопии.
аТХСН!
Ру
10
CH3COCI А1С13 CH2CI2 reflux
DMF POCI,"
11, 57%
ОСН.
12, 80%
9,30%
Формилирование по Вильсмайеру
4-бензоиламино-2-гидроксиацетофенона 12
привело к 6-бензоиламинозамещённому альдегиду 9 с выходом 30%. Полученный 6-бензоиламино-4-оксо-4Н-хромен-3-карбальдегид 9 был полностью охарактеризован данными 1Н ЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии, температурой плавления.
Данный путь синтеза может быть использован для получения более сложных производных 6-аминозамещённых 4-оксо-4Н-хромен-3-
карбальдегидов, содержащих различные заместители в фрагменте бензоиламина.
Никитина Полина Андреевна, инженер кафедры технологии тонкого органического синтеза и химии красителей РХТУ им. Д.И. Менделеева, Россия, Москва
Басанова Елизавета Ивановна, студент кафедры технологии тонкого органического синтеза и химии красителей РХТУ им. Д.И. Менделеева, Россия, Москва
Симакова Татьяна Александровна, студент кафедры технологии тонкого органического синтеза и химии красителей РХТУ им. Д.И. Менделеева, Россия, Москва
Перевалов Валерий Павлович, д.х.н., профессор, заведующий кафедрой технологии тонкого органического синтеза и химии красителей РХТУ им. Д.И. Менделеева, Россия, Москва
Литература
1. McIntyre C.R., Simpson T.J. Structural revision and synthesis of LL-D253a: a chromone metabolite of Phoma pigmentivora // J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1984. P. 704-706
2. Arthur H.R., Hui W.H., Ma C.N. 127. An examination of the rutaceae of Hong Kong. Part 1. Flavonoid glycosides from Zanthoxylum species and the occurrence of optically active hesperetin. // J. Chem. Soc., 1956.P. 632-635.
3. Gaffield W. Circular dichroism, optical rotatory dispersion and absolute configuration of flavanones, 3-hydroxyflavanones and their glycosides: Determination of aglycone chirality in flavanone glycosides. // Tetrahedron, 1970. Vol. 26. P. 4093-4108.
4. Tamm C., Bohner B., Zurcher W. Myrochromanol und Myrochromanon, zwei weitere Metaboliten von Myrothecium roridum Tode ex Fr. Verrucarine und Roridine, 25. Mitt. // Helv. Chim. Acta, 1972. Vol. 55. P. 510-518.
5. Saengchantara S.T., Wallace T.W. Conjugate addition of cuprate reagents to chromones: a route to 2-substituted chroman-4-ones. // Tetrahedron, 1990. Vol. 46, № 8. P. 3029-3036.
6. Khan K.M., Ambreen N., Mughal U.R., Jalil S., Perveen S., Choudhary M.I. 3-Formylchromones: Potential antiinflammatory agents. // Eur. J. Med. Chem., 2010. Vol. 45. 4058-4064.
7. Ibrahim M.A., El-Mahdy K.M. Synthesis and Antimicrobal Activity of Some New Heterocyclic Shiff Bases Derived from 2-Amino-3-formychromone. // Phosphorus Sulfur, 2009. Vol. 184. № 11. P. 2945-2958.
8. Khan K.M., Fatima N., Rasheed M., Jalil S., Ambreen N., Perveen S., Khan S.A., Choudhary M.I. 1,3,4-Oxadiazole-2(3H)-thione and its analogues: A new class of non-competitive nucleotide pyrophosphatases/phosphodiesterases 1 inhibitors. // Bioorg. Med. Chem. 2009.Vol. 17. P. 7816-7822.
9. Piao L.Z., Park H.R., Park Y.K., Lee S.K., Park J.H., Park M.K. Mushroom Tyrosinase Inhibitioin Activity of Some Chromones. // Chem. Pharm. Bull. 2002. Vol. 50. P. 309-311.
10. Tu Q.-D., Li D., Sun Y., Han X.-Y., Yi F., Sha Y., Ren Y.-L., Ding M.-W., Feng L.-L., Wan J. Design and syntheses of novel N'-((4-oxo-4H-chromen-3-yl)methylene)benzohydrazide as inhibitors of cyanobacterial fructose-1,6-/sedoheptulose-1,7-bisphosphatase. // Bioorg. Med. Chem. 2013. Vol. 21. P. 2826-2831.
11. Nohara A., Umetani T., Sanno Y. Studies of antianaphylactic agents -1. A facile synthesis of 4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehydes by Vilsmeier reagents. // Tetrahedron. 1974. Vol. 30. P. 3553-3561.
12. Dean F.M., Johnson R.S. The Alkylation and Ring-expansion of Chromones by Diazoalkanes; Reluctance of Oxygen to Engage in Sigmatropic Shifts. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981. P. 224-230.
13. Ghosh C.K., Pal C., Maiti J., Sarkar M. Benzopyrans. Part 23. Nitrogen Heterocycles Fused with or Linked to 1-Benzopyran from 3-Acyl-1-benzopyran-4-one. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1988. P. 1489-1493.
14. Isaad J., El Achari A. Biosourced 3-formyl chromenyl-azo dye as Michael acceptor type of chemodosimeter for cyanide in aqueous environment. // Tetrahedron, 2011.Vol. 67. P. 5678-5685.
15. Nikitina P.A., Kuz'mina L.G., Perevalov V.P., Tkach I.I. Synthesis and study of prototropic tautomerism of 2-(3-chromenyl)-1-hydroxyimidazoles. // Tetrahedron, 2013.Vol. 69. P. 3249-3256.
16. Никитина П.А., Перевалов В.П., Ткач И.И. Синтез производных 2-(4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-1Н-4(5)-карбоновых кислот в качестве ингибиторов ВИЧ-интегразы. // Успехи в химии и химической технологии. 2010. Т. XXIV, № 5. С. 39-42.
17. Никитина П.А., Черникова Е.Ю., Колдаева Т.Ю., Перевалов В.П., Ткач И.И. Методология поиска ингибиторов ВИЧ1-интегразы. Синтез и изучение комплексообразования N-оксидов и N-гидроксиимидазолов с ионами магния и кальция. // Успехи в химии и химической технологии. 2011. Т. XXV, № 11. С. 17-22.
18. Martin R. Handbook of Hydroxyacetophenones. // Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, the Netherlands. 1997. 532 p.
19. Frank R., Bahzenberg G. Substituted aromatic carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands. // Pat. WO 2010127855 A1.
20. Онысько П.П., Ким Т.В., Киселева Е.И., Синица А.Д. Прототропные миграции при фосфорилировании имидоилхлоридов, содержащих водород у а-углеродного атома. III. Фосфорилирование замещённых N-бензилбензимидоилхлоридов триэтилфосфитом. // Журн. общ. химии, 1987. Т.57, №6. С. 1233-1240.
21. Gibson C.S., Levin B. CCCXXVII. - Benzaldehyde-p-arsonic acid of acylphenylketones and their derivatives. Chemotherapeutic examination of these and other arsenic acids. // J. Chem. Soc., 1931. P. 23882407.
Nikitina Polina Andreevna*, Basanova Elizaveta Ivanovna, Simakova Tatiana Alexandrovna, Perevalov Valery Pavlovich
D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia *email: [email protected]
SYNTHESIS OF 6-SUBSTITUTED 4-OXO-4H-CHROMEN-3-CARBALDEHYDES
Abstract.
Synthesis of novel 6-benzyloxy- and 6-benzoylaminosubstituted 4-oxo-4H-chromen-3-carbaldehydes has been carried out. The worked out synthetic routes can be used for expanding the series of chromenyl compounds.
Key words: Formyl chromone, 2-hydroxyacetophenone, Vilsmeier reaction, Friedel-Crafts acylation, Fries rearrangement
