Синтез гидразида 7-гидроксикумарин-3-карбоновой кислоты и его производных, потенциально обладающих биологической активностью Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

rich fused-aromatic thienopyrazine acceptor for donor-acceptor low band-gap polymers for OTFT and polymer solar cell applications // J. Mater. Chem. 2010. V. 20. № 28. PP. 5823-5834.

2. Getmanenko Y.A., Tongwa P., Timofeeva T.V., Marder S.R. Base-Catalyzed Halogen Dance Reaction and Oxidative Coupling Sequence as a Convenient Method for the Preparation of Dihalo-bisheteroarenes // Org. Lett. 2010. V. 12. № 9. PP. 2136-2139.

УДК 577.127:547.973

И.В. Гончарова, В.С. Мирошников, А.А. Ивлев, В.П. Перевалов

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия

СИНТЕЗ ГИДРАЗИДА 7-ГИДРОКСИКУМАРИН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ, ПОТЕНЦИАЛЬНО ОБЛАДАЮЩИХ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Осуществлен синтез гидразида этиловогоэфира 7-гидроксикумарин-3-карбоновой кислоты и двух его производных: гидразида №-ацетил-7-гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-карбогидразидаи 7-гидрокси-3-[(5-меркапто-4H-1,2,4-триазол-3-ил)]-2Н-хромен-2-она, потенциально обладающих антимикробной и другими видами биологической активностью. Оптимизирован метод синтеза резорцилового альдегида

Synthesized (7-hydroxycoumarin-3-yl)-formyl acid hydrazide and two of its derivatives: N'-[2-(7-hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-acetyl] formyl acid hydrazide and 7-hydroxy-3-[(5-mercapto-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]-2H-chromen-2-one, potentially have anti-microbial and other biological activities. The method of synthesis of resorcylic aldehyde is optimized.

Кумарины - природные фенольные гетероциклические соединения производные цис-ортооксикоричной кислоты, в основе строения которых лежит 9,10-бензо-а-пирон (ненасыщенный ароматический лактон цис-ортооксикоричной кислоты).

Кумарины широко распространены в растительном мире, особенно среди представителей семейства сельдерейных (зонтичных), бобовых, рутовых. В зависимости от химического строения кумарины обладают различной физиологической активностью: одни проявляют спазмолитическое действие, другие - капилляроукрепляющую активность. Есть кумарины курареподобного, успокаивающего, мочегонного, противоглистного, обезболивающего, противомикробного и иного действия [1].

Из литературных источников известно, что ряд природных и синтетических производных 2-оксо-2Н-хромена, обладают широким спектром биологической активности [2-5].

Также установлено, что широкий ряд гидразидов 7-гидроксикумарина (умбеллиферон) представляет потенциальный биологический интерес. Гидразиды содержащие фрагмент тиазолина и тиазолидина, проявляют антимикробную и противогрибковую активность, а содержащие фрагмент оксадиазола или тиополукарбозида обладают также и рядом других биологических видов активности. На основе

вышесказанного было принято решение включить фрагменты гидразида, тиосемикарбазида и оксадиазола в ядро кумарина.

Ацилгидразиды могут быть получены путем конденсации карбоновых кислот с гидразином в присутствии связующие агента. Также ацилгидразиды могут быть получены гидразинолизом сложных эфиров. Поскольку синтетически доступным оказался сложный эфир умбеллиферон-3-карбоновой кислоты, то именно его и было принято использовать [6].

Для реализации выбранного нами направления необходимо было получить резорциловый альдегид.

Синтез резорцилового альдегида (1) проводился по реакции Вильсмайера-Хаака.

Далее получали этиловый эфир 7-гидроксикумарин-3-карбоновой кислоты (2) по реакции Кневенагеля. Катализаторы основного характера положительно влияют на направление реакции и, как следствие, на выход. В реакции в качестве катализатора основного характера был использован пиперидин [7].

О

О

Н СН2(ОООС2Н5).

пиперидин

-О^О

2

Затем был синтезирован гидразид 7-гидроксикумарин-3-карбоновой кислоты (3).

Его получение, проводилось путем гидрозинолиза этилового эфира 7-гидроксикумарин-3-карбоновой кислоты, заключающегося в нуклеофильной атаке гидразином эфира, с последующим отщеплением этанола. Реакцию проводили в метаноле при температуре кипения [1]. Следует отметить, что гидразид выпадал в различных модификациях (аморфной и кристаллической), чем меньше по времени проводилось перемешивание, тем меньше была доля аморфного осадка.

О

НО

О

О

ОН,

1\1Н21\1Н2 * НОН

О

О

НО

О^О

3

Синтез №ацетилумбеллиферон-3-карбогидразида (4) был осуществлен взаимодействием гидразида 7-гидроксикумарин-3-карбоновой кислоты с уксусной кислотой, выполнявшей также одновременно и роль растворителя, при температуре кипения. По данным тонкослойной хроматографии выделенный продукт оказался индивидуальным, что было подтверждено данными ЯМР спектроскопии.

3

1

2

O

O

O^O

H

tTY4,

O

3 4

Синтез 3-(5-меркапто-4H-1,2,4-триазол-3-ил)умбеллиферона (6) был осуществлен взаимодействием гидразида 7-гидроксикумарин-3-карбоновой кислоты с KNCS в среде этилового спирта с добавлением соляной кислоты и последующим замыканием триазолового цикла в водном растворе щелочи, при температуре кипения. На первой стадии реакции происходит нуклеофильная атака неподелённой электронной парой первичного азота гидразида по электронно-обедненному атому углерода родонита, а вторая представляет собой внутримолекулярную циклизацию, осуществляемую посредством нуклеофильной атаки тиоамидной- группы по карбонильному атому углерода боковой цепи.

SH

HO

„NH„

KNCS

O O

HN v.

Y

S

NH

2 KOH

HO

но' ^ ^о

3 5 6

Строение синтезированных производных кумарина подтверждено методами ИК - и*Н ЯМР -спектроскопии.

было

Библиографические ссылки

1. И.М. Коренская, И.П. Ивановская. Лекарственные растения и лекарственное растительное сырье, содержащие флаваноиды, кумарины и хромоны. - Воронеж; Издательско-полиграфический центр ВГУ. - 2007. -С. 56 - 59.

2. T. Patonay, G.I. Litkei, R. Bognar, J. Erdei, C. Misztic. Synthesis, antimicrobial and antifungal activity of 4-hydroxycoumarin derivatives, Analogues of Novobiocin // Pharmazie. - 1984. - Vol. 39. - P. 86-91.

3. R.M. Shaker. Synthesis and reactions of some new 4H-pyrano[3,2-c]benzopyran-5-one derivatives and their potential biological activities // Pharmazie. - 1996. - Vol. 51. - P. 148.

4. S. Patibla, P. Shreeya. Synthesis, characterization and antimicrobial studies of some novel 3-arylazo-7-hydroxy-4-methylcoumarin // Indian J. Chem. -1999. - Vol.38B. - P. 1139-1142.

5. Z.M. Nofal, M. El-Zahar, S. Abd El-Karim. Novel coumarin derivatives with expected biological activity // Molecules. - 2000. - Vol. 5. - P. 99-113.

6. M. Cacic, M. Trkovnik, F. Cacic and E. Has-Schon. Synthesis and аntimicrobial dct^ity of some derivatives of (7-hydroxy-2-oxo-2H-chromen-4-yl)-acetic acid hydrazide // Molecules. - 2006. - Vol. 11. - Р. 134 - 147.

7. Г. Беккер, В. Бергер, Г. Домшке и др. ОрганикумП. - М.; Мир. -1979. - С. 147.

O

O

N