CC BY
14
УДК 547.828.2+547.853.3
2-амино-3-формилхромен-4-он как «соединение-платформа» в синтезе гибридных систем под действием ^нуклеофилов
А. Л. Иванова, И. В. Каневская, Д. Н. Ибрагимова, О. В. Федотова
Иванова Александра Леонидовна, аспирант кафедры органической и биоорганической химии Института химии, Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н. Г. Чернышевского, [email protected]
Каневская Ирина Владимировна, кандидат химических наук, старший преподаватель кафедры органической и биоорганической химии Института химии, Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н. Г. Чернышевского, [email protected]
Ибрагимова Диана Нуржановна, кандидат химических наук, старший преподаватель кафедры органической и биоорганической химии Института химии, Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н. Г. Чернышевского», [email protected]
Федотова Ольга Васильевна, доктор химических наук, профессор, директор Института химии, Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н. Г. Чернышевского, [email protected].
Показано, что 4Н-хроменоны, функционализированные альдегидной группой в положении С3, способны образовывать гибридные системы, имеющие в своей структуре помимо хроме-нонового пиридиновый, пиримидиновый циклы. Кислая среда способствует раскрытию у-лактонного фрагмента. Показана возможность дезактивации альдегидной группы с последующим деформилированием.
Ключевые слова: 4Н-хроменоны, гибридные системы, у-лак-тоны, 2-амино-4-оксо-4Н-хромен-3-карбальдегид, М-нуклеофилы.
Э01: https://doi.org/10.18500/1816-9775-2019-19-3-284-288 Введение
Известно, что хроменоновый фрагмент является наиболее распространенным среди гетероциклических систем, представленных в растительном мире [1]. Так, он входит в состав высокоактивных природных веществ - флаво-ноидов, которым в последнее время уделяется пристальное внимание [2, 3] Так, производные 4#-хроменонов проявляют противоопухолевую [4], противовоспалительную [5] и противовирусную активность [6], имеют высокое сродство к бензодиазепиновым рецепторам [7] и используются в качестве антиоксидантов [8]. Благодаря фотохимическим свойствам соединения, вклю-
чающие данный билдинг-блок, применяются в качестве флуоресцентных меток при биохимических экспериментах и в клинической медицине [9]. Хромен-4-оны с электроноакцепторными заместителями в третьем положении являются перспективными « соединениями-платформами» для синтеза различных, в том числе биологически активных гибридных гетероциклических соединений.
В настоящей работе рассмотрены синтетические возможности 2-амино-4-оксо-4#-хромен-3-карбальдегида в реакциях с различными N-нуклеофилами.
Материалы и методы
Элементный анализ проводился на CHNS-анализаторе Elementar Vario Micro cube (Elementar Analysensysteme GmbH, Германия). Спектры ЯМР (400 МГц) и 13С (100 МГц), а также ге-тероядерной корреляции 1Н-13С HSQC и HMBC регистрировались на спектрометре Varian 400 (Varian, США) в ацетоне-^ и ДМСО-^6, внутренний стандарт - тетраметилсилан. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ на пластинках Alugram® Sil G UV254 (Macherey-Nagel GmbH & Co. KG, Германия), элюент - этил-ацетат - гексан - хлороформ (2 : 2 : 1); проявитель - УФ-излучение (длина волны 254 нм).
(2-Гидроксифенил)(6-имино-2-меркапто-1,6-дигидроксипиримидин-5-ил)метанон (3)
В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, помещают 0.35 г (1.6 ммоль) 2-амино-4-оксо-4#-хромен-3-карбальдегида 1 и 0.12 г (1.6 ммоль) тиомочевины 2, растворяют в 10 мл ледяной уксусной кислоты, кипятят в течение 5 ч. По окончании реакции выпавшие кристаллы отделяют, промывают водой, сушат на воздухе и в эксикаторе под вакуумом над прокаленным сульфатом магния. Получают 0.13 г бесцветных кристаллов соединения 3 (выход 33.3%). Т.пл. 320-321° С. Спектр ЯМР 1H, (ацетон-d6), 5, м.д.: 3.74 (с., 1Н, OH), 7.74 (д., 1Н, СН), 8.44
© Иванова А. Л., Каневская И. В., Ибрагимова Д. Н., Федотова О. В., 2019
Л. Л. Иванова и др. 2-амино-3-формилхромен-4-он как «соединение-платформа»
(е., 1Н, КН), 9.44 (е., 1Н, КЫИМИН), 8.84 (е., 2Н, ИН2), 10.09 (е., 1Н, ИН), 10.19 (с., 1Н, БЫ), 7.35-
(с., 2Н, Н2Б04), 6.40-8.33 (м., 4Н, Лг). Спектр ЯМР 1Н, (ацетон-^6), 5, м.д.: 115.7, 119.7, 123.0,
.13 (м., 4Н, Лг). Спектр ЯМР 13С, (ацетон-^), 5, 129.9, 131.7, 156.5 (Саром), 138.4 (С5), 147.0 (С2)
(м
м.д.: 118.2, 122.6 121.8, 126.5, 135.9, 163.6 (Саром), 121.5 (С1), , 150.5 (С2), 158.9 (С6), 191.2 (С=0)): 209.3 (С4). Найдено, %: С 50.59; Н 3.45; N 16.99; Б 12.97. С11Н9К302Б. Вычислено, %: С 50.59, Н 3.45; N 17.06; Б 11.81.
3а-Гидрокси-2-тиоксо-3,3а-дигидро-1Н-8,10-диокса-1,3,9-три-азабензо^]пентацен-15(2Н)-он (7)
Аналогично 3 с добавлением 0.15 г (1.6 ммоль) тиосемикарбазида 4 в течение 6 ч получают 0.34 г бледно-желтых кристаллов соединения 7 (выход 54.8%). Т.пл. 334° С. Спектр ЯМР 1Н, (ацетон-^), 5, м.д.: 2.48 (с.,1Н, ОН), 7.37-7.97 (м., 8Н, Лг), 8.47 (с.,1Н, ИН), 8.90 (с.,1Н, ИН), 11.05 (е., 1Н, БЫ). Спектр ЯМР 13С, (ацетон-^), 5, м.д.: 88.4 (Сэз), 100.2 (С15а), 101.1 (С3Д 120.0, 121.4, 124.8, 126.6, 127.6, 128.1, 128.6, 136.7 (0^), 120.3 (С14а), 133.5 (Сэь), 148.1 (С7Д 152.3 (С15Ь), 156.0 (СШа), 156.5 (С9а), 167.5 (С8а), 182.1 (С=0), 205.3 (С2). Найдено, %: С 65.26; Н 3.51; N 10.44; Б 7.82. С20Н11К3048. Вычислено, %: С 61.69; Н 2.85; N 10.79; Б 8.23.
Сульфат 5-амино-4-(((2-амино-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)(гидрокси)-метил)амино)-6-гидроксипиримидин-2-аммония (9)
Аналогично 3 при добавлении 0.4 г (1.6 ммоль) 2,4,5-триамино-6-гидроксипиримидинсуль-фата 8 в течение 8 ч получают 0.16 г бледно-желтых кристаллов соединения 9 (выход 24.3%). Т.пл. 342-343о С. Спектр ЯМР 1Н, (ацетон-^), 5, м.д.: 9.11 (с., 2Н, NH2), 9.57 (с., 2Н, КН2), 9.91 (с., 2Н, NH2), 10.05 (с., 1Н, О=С-Н), 13.57
2
150.4 (С4), 155.7 (С3>), 159.2 (С6), 164.6 (С4>), 170.9 (С2>), 188.2 (С=0). Найдено, %: С 40.68; Н 3.56; N 19.68; Б 7.11. С14Ы13К603. Вычислено, %: С 40.98; Н 3.44; 20.48; 151 7.81.
Результаты и их обсуждение
Анализ литературы показал, что 2-амино-4-оксо-4Н-хромен-3-карбальдегид 1 является перспективным «билдинг-блоком» в синтезе полигетероциклических систем. Однако реакции с полиазонуклеофилами представлены одним примером, не носящим систематического характера. Так, описано взаимодействие 2-амино-4-оксо-4Н-хромен-3-карбальдегида 1 с гуанидином с образованием 5Н-хромено [4,3-^пиримидин-5-ола, представленное через раскрытие лактонного кольца [10].
Не меньшей синтетический интерес представляют реакции с оксо- и тиоаналогами гуани-дина - (тио)карбамидами, позволяющие вводить в структуру продуктов биогенные элементы - азот и серу, - приводя к высокоперспективным гибридным системам хроменопиримидинового типа. Перспектива получения подобных структур выразилась в исследовании нами реакций 2-амино-4-оксо-4Н-хромен-3-карбальдегида 1 с мочевиной и тиомочевиной.
Выявлено, что в условиях кипячения в ледяной уксусной кислоте взаимодействие 2-амино-4-оксо-4Н-хромен-3-карбальдегида 1 с мочевиной не представляется возможным, что можно объяснить, вероятно, дезактивацией азакомпоненты в кислой среде.
0
Н2К"КН2
« X--
СН3С00Н
0 Н
Б
Г? 2
Н2К"КН2
Ю ИЫ СН3С00Н
1 2 3
0„ 0Н Б
Н ' У
К^КН-Н2
-Н20
0 Н Б
Л
^кн2 Н+
0 Н Б
ТА
0Н
0Н
N
И^БН Н
ин
Н
3с
Использование в рассматриваемой реакции тиомочевины приводит к (2-гидрокси-фенил)(6-имино-2-меркапто-1,6-дигидрокси-пиримидин-5-ил) метанону 3. Замещенный иминопиримидинтион 3 возникает вследствие нуклеофильного присоединения реагента к карбонильному атому углерода альдегидной функции с образованием имина, претерпевающего термическую дециклизацию хромено-нового фрагмента и дальнейшую циклизацию в конечный продукт 3, существующий, на основании данных ЯМР 1Н спектроскопии, в растворе ацетона —в трех таутомерных формах 3 а-с.
Так, в ЯМР 1Н спектре (2-гидроксифе-нил)(6-имино -2-меркапто-1,6-дигидроксипи-римидин-5-ил)метанона 3, зарегистрированном в ацетоне-^, отмечен синглет винильного протона при 7.74 м.д., синглет протона фенольной гидроксильной группы при 3.74 м.д. Последний позволяет предполагать дециклизацию 4#-хроменонового фрагмента. О возможности имин-аминной и тион-ентиольной таутомерии свидетельствует наличие ряда слабопольных сигналов, а именно синглетов протонов двух КЫ- тиоамидных групп при 8.44 м.д. и 10.09 м.д., синглетов иминной и первичной аминогрупп при 9.44 м.д. и 9.84 м.д. соответственно и синглета протона тиольной группы при 10.19 м.д., свидетельствующих о существовании трех таутомеров 3а, 3Ь, 3с. Мультиплет четырех ароматических протонов отмечен в области 7.35-8.13 м.д.
Таким образом, выявлено, что реакция 2-амино-4-оксо-4#-хромен-3-карбальдегида 1
с тиокарбамидом может применяться в синтезе функционализированных замещенных пири-мидинтионов.
Имеются работы по исследованию поведения 2-амино-4-оксо-4#-хромен-3-карбальдегида 1 в присутствии (тио)семикарбазидов. Так, авторами [10] осуществлен синтез хромено[2,3-с] пиразол-4-(1#)-она при кипячении реактивов в этаноле.
Нами осуществлены реакции 2-амино-4-оксо-4Я-хромен-3-карбальдегида 1 с семикарба-зидом и его тиоаналогом в условиях кипячения в ледяной уксусной кислоте. Установлено, что в выбранных условиях 2-амино-4-оксо-4#-хромен-3-карбальдегид 1 в реакцию с семикар-базидом не вступает.
Превращение эквимолярных количеств 2-амино-4-оксо-4# -хромен-3-карбальдегида 1 и тиосемикарбазида в рассмотренных условиях позволяет получить сложнопостроенную гибридную систему 3а-гидрокси-2-тиоксо-3,3а-дигидро-Ш-8,10-диокса-1,3,9-триазабензо Р^]-пентацен-15(2Я)-он 7.
Вероятно, первоначально 2-амино-4-оксо-4#-хромен-3-карбальдегид 1 в таутомерной форме 1Ь подвергается в среде ледяной уксусной кислоты деформилированию и вступает в реакцию Кневенагеля со второй молекулой субстрата 1 до 2-амино-3-((2-имино-4-оксохромен-3-илиден) метил)-4#-хромен-4-она 5 [11]. Последний в дальнейшем претерпевает взаимодействие с тиомочевиной 2 - продуктом термического разложения тиосемикарбазида 4 [12] с замыканием в пиридиновый цикл, образуя конечный продукт 7.
А. Л. Иванова и др. 2-амино-3-формилхромен-4-он как «соединение-платформа»
В ЯМР 1Н спектре 3а-гидрокси-2-тиоксо-3,3а-дигидро-1Н -8,10-диокса-1,3,9-триаза-бензо[Г§]-пентацен-15(2Н)-она 7, зафиксированного в ацетоне-^6, присутствуют сигналы ароматических протонов в области 7.377.97 м.д., синглет протона гидроксильной группы при 2.48 м.д., два синглета протонов тиоамид-ных групп при 8.47 и 8.90 м.д., синглет протона тиольной группы при 11.05 м.д., присутствие которого объясняется существованием продукта 7 в виде равновесной смеси двух таутомерных форм 7 и 7а.
Таким образом, в ходе исследованных превращений получены гибридные системы, содержащие меркаптопиримидиновый фрагмент, сочетающийся с фармакофорными хро-
мен(он)овыми и пиридиновыми гетероциклами.
Нами установлено, что введение в качестве полиазануклеофила гетероароматического 2,5,6-триаминопиримидин-4-ола 8 в аналогичных условиях позволяет задействовать альтернативный реакционный центр молекулы субстрата 1 и провести реакцию как нуклео-фильное замещение по кетонной функции с образованием гидросульфата 4-амино-5-((2-амино-3-формил-4Н-хромен-4-илиден)-амино)-6-гидроксипиримидин-2-аммония 9, сохраняющего в своей структуре высокоактивные альдегидную и аминогруппы. Также следует отметить ионный характер продукта 9, что, как известно, значительно повышает биодоступность вещества.
O O
NH3+ HSO4-
H
N^N
+ Il
-^O^NH, H2N
NH
CH3COOH
H to
NH3+ HSO4"
N^N
2 v=N
H
OH
4nhohO
H NH
O
H.N
N
OH O
H NH
2
1
8
Строение соединения 9 подтверждено с привлечением ЯМР 1Н и НБОС спектроскопии. Так, в ЯМР 1Н спектре, зафиксированном в ацетоне-^, наблюдаются сигналы ароматических протонов в диапазоне 6.40-8.33 м.д., три синглета протонов аминогрупп при 9.11, 9.57 и 9.91 м.д. Уширение наиболее слабопольного сигнала, наряду с появлением уширенного синглета одного протона при 13.56 м.д., соответствующего протону гидросульфат иона, подтверждает ионный характер образующегося продукта. Синглет протона альдегидной группы отмечен при 10.05 м.д., что подтверждается его корреляцией в НБОС спектре в виде характеристичного кросс-пика 10.05/188.2 м.д., соответствующего протону формильной группы.
Таким образом, в зависимости от выбранного реагента 2-амино-4-оксо-4Н-хромен-3-карбальдегид 1 способен реагировать как по формильной группе в случае тиомочевины, по альдегидной и кетонной функциям в случае ти-осемикарбазида и по кетонной группе в реакции с полизамещенным нуклеофильным реагентом 2,5,6-триаминопиримидин-4-олом. Отмечено раскрытие у-лактонового фрагмента в кислой среде.
Список литературы
1. Miao H., Yang Z. Regiospecific carbonylative annulation of iodophenol acetates and acetylenes to construct the flavones by a new catalyst of palladium-thiourea-dppp complex // Organic Letters. 2000. Vol. 2, № 12. P. 1765-1768. DOI: 10.1021/ol000087t
2. Lyckander I. M. Lipophilic flavonoids from Orthosiphon spicatus as in-hibitors of15-lipoxygenase // Acta Pharma-ceutica Nordica. 1992. Vol. 4, № 3. P. 159-166.
3. MalterudK. E. Inhibitors of 15-lipoxygenase from orange peel // Journal of Agricultural and Food Chemistry. 2000. Vol. 48, № 11. P. 5576-5580. DOI: 10.1021/jf000613v
4. Denis L., Morton M. S., Griffiths K. Diet and its preventive role in prostatic disease // European Urology. 1999. Vol. 35, № 5-6. P. 377-387.
5. Gabor M. Anti-inflammatory and anti-allergic properties of flavonoids // Progress in Clinical and Biological Research. 1986. Vol. 213. P. 471.
6. Desideri N., Mastromarino P., Conti C. Synthesis and evaluation of antirhinovirus activity of 3-hydroxy and 3-methoxy 2-styrylchromones // Antiviral Chemistry and Chemotherapy. 2003. Vol. 14, № 4. P. 195-203.
7. Marder M. Detection of benzodiazepine receptor ligands in small libraries of flavone derivatives synthesized by solution phase combinatorial chemistry // Biochemical and Biophysical Research Communications. 1998. Vol. 249, № 2. P. 481-485. DOI: 10.1006/bbrc.1998.9146
8. Gomes A. Synthesis and antioxidant properties of new chromone derivatives // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2009. Vol. 17, № 20. P. 7218-7226. DOI: 10.1016/j. bmc.2009.08.056
9. Saloutin V. I. Novel fluorinated chromones // Journal of Fluorine Chemistry. 1993. Vol. 65, № 1-2. P. 37-41. DOI: 10.1016/S0022-1139(00)80470-4
10. Ibrahim M. A., El-Mahdy K. M. Synthesis and antimicrobial activity of some new heterocyclic Schiff bases derived from 2-amino-3-formylchromone // Phosphorus,
Sulfur, and Silicon. 2009. Vol. 184, № 11. P. 2945-2958. DOI: 10.1080/10426500802625594
11. Fitton A. O. Conversion of 3-formylchromones into pyrrole and thiophene derivatives // Synthesis. 1977. Vol. 1977, № 2. P. 133-135.
12. Achaiah G., Jayamma Y., Reddy V. M. Synthesis and biological evaluation of 2-[3-aryl-4 (3H)-quinazolinon-2yl] pyrrolino [5, 4-b] 2, 3-dihydro-4H-[1]-benzopy-ran-4-ones // Ind. J. Heterocycl. Chem. 1991. Vol. 1. P. 39-42.
Образец для цитирования:
Иванова А. Л., Каневская И. В., Ибрагимова Д. Н., Федотова О. В. 2-амино-3-формилхромен-4-он как «соединение-платформа» в синтезе гибридных систем под действием Ы-нуклеофилов // Изв. Сарат. ун-та. Нов. сер. Сер. Химия. Биология. Экология. 2019. Т. 19, вып. 3. С. 284-288. БО!: https://doi.org/10.18500/1816-9775-2019-19-3-284-288
2-amino-3-formilchromen-4-one as "Connection-platform" in the Synthesis of Hybrid Systems under the Action of N-Nucleophiles
A. L. Ivanova, I. V. Kanevskaya, D. N. Ibragimova, O. V. Fedotova
Aleksandra L. Ivanova, https://orcid.org/0000-0003-1053-8499, Saratov State University, 83 Astrakhanskaya St., Saratov 410012, Russia, [email protected]
Irina V. Kanevskaya, https://orcid.org/0000-0002-3981-8032, Saratov State University, 83 Astrakhanskaya St., Saratov 410012, Russia, [email protected]
Diana K. Ibragimova, https://orcid.org/0000-0001-8196-7587, Saratov State University, 83 Astrakhanskaya St., Saratov 410012, Russia, [email protected]
Ol'ga V. Fedotova, https://orcid.org/0000-0002-3657-3156, Saratov State University, 83 Astrakhanskaya St., Saratov 410012, Russia, [email protected], [email protected]
It has been shown that 4H-chromenone functionalized aldehyde group at position C3 are capable to form hybrid systems which are in addition to their availability chromenone pyridine, pyrimidine rings. Acidic environment gives the opening of the y-lactone fragment. The possibility of deactivation of the aldehyde group with subsequent deformation has been shown.
Keywords: 4H-chromenones, hybrid systems, y-lactones, 2-amino-4-oxo-4H-chromen-3-carbaldehyde, N-nucleophiles.
References
1. Miao H., Yang Z. Regiospecific carbonylative annulation of iodophenol acetates and acetylenes to construct the flavones by a new catalyst of palladium-thiourea-dppp complex. Organic Letters, 2000, vol. 2, no. 12, pp. 1765-1768. DOI: 10.1021/ol000087t
2. Lyckander I. M. Lipophilic flavonoids from Orthosiphon spicatus as in-hibitors of 15-lipoxygenase. Acta Pharma-ceutica Nordica, 1992, vol. 4, no. 3, pp. 159-166.
3. Malterud K. E. Inhibitors of 15-lipoxygenase from orange
peel. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2000, vol. 48, no. 11, pp. 5576-5580. DOI: 10.1021/jf000613v
4. Denis L., Morton M. S., Griffiths K. Diet and its preventive role in prostatic disease. European Urology, 1999, vol. 35, no. 5-6, pp. 377-387.
5. Gabor M. Anti-inflammatory and anti-allergic properties of flavonoids. Progress in Clinical and Biological Research, 1986, vol. 213, pp. 471.
6. Desideri N., Mastromarino P., Conti C. Synthesis and evaluation of antirhinovirus activity of 3-hydroxy and 3-methoxy 2-styrylchromones. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 2003, vol. 14, no. 4, pp. 195-203.
7. Marder M. Detection of benzodiazepine receptor ligands in small libraries of flavone derivatives synthesized by solution phase combinatorial chemistry. Biochemical and Biophysical Research Communications, 1998, vol. 249, no. 2, pp. 481-485. DOI: 10.1006/ bbrc.1998.9146
8. Gomes A. Synthesis and antioxidant properties of new chromone derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2009, vol. 17, no. 20, pp. 7218-7226. DOI: 10.1016/j. bmc.2009.08.056
9. Saloutin V. I. Novel fluorinated chromones. Journal of Fluorine Chemistry,1993, vol. 65, no. 1-2, pp. 37-41. DOI: 10.1016/S0022-1139(00)80470-4
10. Ibrahim M. A., El-Mahdy K. M. Synthesis and antimicrobial activity of some new heterocyclic Schiff bases derived from 2-amino-3-formylchromone. Phosphorus, Sulfur, and Silicon, 2009, vol. 184, no. 11, pp. 2945-2958. DOI: 10.1080/10426500802625594
11. Fitton A. O. Conversion of 3-formylchromones into pyrrole and thiophene derivatives. Synthesis, 1977, vol. 1977, no. 2, pp. 133-135.
12. Achaiah G., Jayamma Y., Reddy V. M. Synthesis and biological evaluation of 2-[3-aryl-4 (3H)-quinazolinon-2yl] pyrrolino [5, 4-b] 2, 3-dihydro-4H-[1]-benzopyran-4-ones. Ind. J. Heterocycl. Chem., 1991, vol. 1, pp. 39-42.
Cite this article as:
Ivanova A. L., Kanevskaya I. V., Ibragimova D. N., Fedotova O. V. 2-amino-3-formilchromen-4-one as "Connection-platform" in the Synthesis of Hybrid Systems under the Action of N-nucleophiles. Izv. Saratov Univ. (N. S.), Ser. Chemistry. Biology. Ecology, 2019, vol. 19, iss. 3, pp. 284-288 (inRussian). DOI: https://doi.org/10.18500/1816-9775-2019-19-3-284-288
