CC BY
13DOI: 10.6060/tcct.2017603.5473 УДК: 547.791
СИНТЕЗ НОВЫХ 4^-1,2,4-ТРИАЗОЛИН-5-ТИОНОВ, СОДЕРЖАЩИХ ФРАГМЕНТ ПРОСТРАНСТВЕННО-ЗАТРУДНЕННОГО ФЕНОЛА
В.Н. Кошелев, Л.В. Иванова, Р.Т.Х. Аласади, О.В. Примерова
Владимир Николаевич Кошелев, Людмила Вячеславовна Иванова, Ольга Вячеславовна Примерова* Кафедра органической химии и химии нефти, Российский государственный университет нефти и газа (национальный исследовательский университет) им. И.М. Губкина, Ленинский просп., 65, Москва, Российская Федерация, 119991
Email: [email protected], [email protected], [email protected]* Рахман Тама Хайваль Аласади
Кафедра органической химии им. И.М. Назарова, Московский технологический университет (МИТХТ), просп. Вернадского, 86, Москва, Российская Федерация, 119454 Email: [email protected]
Использование присадок, ингибирующих свободнорадикальные процессы, необходимо при использовании смазочных масел. Целевые соединения, предположительно, будут обладать широким спектром биологической активности и низкой токсичностью. В данной работе целевые соединения были получены из ряда новых 1-ацил-4-Я-тиосемикарба-зидов на основе гидразида 3-(4-гидрокси- 3,5-ди-трет-бутил)пропановой кислоты, также синтезированных впервые. Исходный гидразид был получен из коммерчески доступного метилового эфира (метилокс) при кипячении в этиловом спирте с небольшим избытком гидразин гидрата в течение 8 ч. Наилучшие выходы 1-ацил-4-Я-изотиоцианатов достигались при кипячении эквимолярных количеств гидразида и изотиоцианатов в изопропаноле в течение 4-5 ч, в этих условиях выход составил 75-85%. При дальнейшей циклизации полученных интермедиатов в водном растворе гидроксида натрия в течение 1,5 ч с выходом были получены соответствующие 3-ацил-4-Я-1,2,4-триазолин-5-тионы. К безусловным достоинствам метода можно отнести также простоту выделения целевых соединений. Исходя из данных ИК-спектроскопии средней области и 1H ЯМР -спектроскопии установлено, что полученные вещества в кристаллическом состоянии и в растворе ДМСО существуют в форме тионов. Состав полученных веществ установлен с помощью элементного анализа, а структуры синтезированных соединений подтверждены методами ИК-Фурье спектроскопии, 1Н ЯМР -спектроскопии, масс-спектрометрии.
Ключевые слова: 2,6-ди-трет-бутилфенол, 1,2,4-триазол, 1-ацил,-4^-тиосемикарбазид
UDC: 547.791
SYNTHESIS OF NOVEL 4-R-1,2,4-TRIAZOLIN-5-THIONES CONTAINING SPACE-HINDERED
FRAGMENT OF PHENOL
V.N. Koshelev, L.V. Ivanova, R.T.Kh. Alasadi, O.V. Primerova
Vladimir N. Koshelev, Ludmila V. Ivanova, Olga V. Primerova*
Department of Organic and Petroleum Chemistry, Gubkin Russian State University of Oil and Gas (National
Research University), Leninsky ave., 65, Moscow, 119991, Russia
Email: [email protected], [email protected], [email protected]*
Rahman T.Kh. Alasadi
Department of Organic Chemistry named after I.M. Nazarov, Moscow Technological University (MITHT), Vernadsky ave., 86, Moscow, 119454, Russia Email: [email protected]
Using of additives inhibiting free radical processes is necessary at production of the lubricating oils. In given article such kind target compounds were obtained from the number of new 1-acyl-4-R-thiosemicarbazides which were synthesized on the base of 3- (4-hydroxy-3,5-di-tert-butyl) propanoic acid hydrazide. The starting hydrazide was preparedfrom commercially available methyl ester (methylox) by refluxing in ethanol with a slight excess of hydrazine hydrate for 8 h. The best yields of the 1-acyl-4-R-isothiocyanates were achieved by refluxing equimolar amounts of isothio-cyanates and hydrazide in isopropanol for 4-5 h. Under these conditions the yield was 75-85%. At further cyclization of intermediates obtained at a first step in aqueous sodium hydroxide for 1.5 h the corresponding 3-acyl-4-R-1,2,4-triazolin-5-thiones were obtained with the yield of 70-90%. Also, this method has absolute advantages due to a simple isolation of target compounds. Based on the IR-spectroscopy data in middle region and 1H NMR spectroscopy it was established that the substances obtained in the crystalline state and in DMSO solution exist in a form of thiones. The composition of obtained substances was determined with elemental analysis whereas the structures of the synthesized compounds were confirmed with FT-IR spectroscopy methods, 1H NMR spec-troscopy and mass spectrometry.
Key words: 2,6-di-tert-butylphenol, 1,2,4-triazole, 1-acyl-4-R-thiosemicarbazide Для цитирования:
Кошелев В.Н., Иванова Л.В., Аласади Р.Т.Х., Примерова О.В. Синтез новых 4-Я-1,2,4-триазолин-5-тионов, содержащих фрагмент пространственно-затрудненного фенола. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2017. Т. 60. Вып. 3. С. 42-47. For citation:
Koshelev V.N., Ivanova L.V., Alasadi R.T.Kh., Primerova O.V. Synthesis of novel 4-R-1,2,4-triazolin-5-thiones containing space-hindered fragment of phenol. Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2017. V. 60. N 3. P. 43-47.
В последние десятилетия, значительное внимание уделяется химии 1,2,4-триазолов и их конденсированных гетероциклических производных в связи с их высокой биологической активностью. Они проявляют противогрибковый (флуко-назол, интраконазол, вориконазол) [1], противовоспалительный [2], седативный (триазолам, алфа-золам) [3], и противомикробный эффекты [4]. Среди меркапто- и тион-замещенных 1,2,4-триазолов было зарегистрировано большое число производных, проявляющих антибактериальные [5, 6], фунгицидные [7, 8], противотуберкулензые [9] и антимикобактериальные [10] свойства, противораковую активность [11, 12].
В продолжение исследований по синтезу азолов, содержащих фрагмент пространственно-затрудненного фенола [13, 14], в настоящей работе нами был синтезирован ряд замещенных триазо-линтионов на основе 3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил)пропановой кислоты (фенозан-кислоты). В
качестве синтонов были использованы К-ацил-тиосемикарбазиды различного строения, которые легко образуются из гидразида фенозан-кислоты. Из литературных данных известно, что К-ацил-тиосемикарбазиды в присутствии оснований цик-лизуются в 4-Я-1,2,4-триазолин-5-тионы [15, 16]. Этот метод был использован нами для синтеза 1,2,4-триазолин-5-тионов, содержащих фенольный заместитель в положении 3. Синтез 3-ацил-4-Я-1,2,4-триазолин-5-тионов проводили в соответствии со схемой.
На первой стадии при кипячении метилового эфира 3-(4-гидрокси-2,6-ди-трет-бутил)про-пановой кислоты с небольшим избытком 80% гидразин гидрата в этиловом спирте в течение 6 ч был получен гидразид 1. При взаимодействии гидразида с рядом изотиоцианатов в пропаноле-2 в течение 4-9 ч. с выходом 75-85% были получены 1-ацил-4-Я-тиосемикарбазиды 2а-и. 1-Ацил-4-(4-нитрофенилтиосемикарбазид) 2к был получен с
выходом 16%, увеличение времени реакции до 9 ч не повлияло на выход. В ИК спектрах полученных тиосемикарбазидов присутствуют полосы поглощения при 1670-1655 см-1, отвечающие валентным колебаниям карбонильной группы, а также ряд полос поглощения переменной интенсивности при 1550-1535, 1465-1450, 1440-1425 и 1330-1320 см-1, относящихся к валентным колебаниям группы С=8 в тиоамидном фрагменте [17].
Схема Scheme
Гетероциклизацию 1 -ацил-4-Я-тиосемикар-базидов проводили при кипячении в 5% водном растворе NaOH в течение 1-1,5 ч. При этом с высокими выходами образуются соответствующие 1,2,4-триазолин-5-тионы 3а-и. На это указывает отсутствие в ИК спектрах полос поглощения в области 2600-2500 см-1 (валентные колебания SH) и 900-850 см-1, отвечающих плоскостным валентным колебаниям C-S-H, наличие характеристической полосы тиоамидной группы 1525-1520 см-1, а также присутсвие двух максимумов поглощения при 1350-1335 и 1325-1310 см-1, характерных для колебаний группы C=S в 1,2,4-триазолин-5-тионах [18]. Колебаниям 1,2,4-триазолинового кольца отвечают максимумы поглощения средней интенсивности при 1440-1430, 1245-1235 и 1150-1140 см-1 [19].
Константы и выходы синтезированных 1-ацил-4-Я-тиосемикарбазидов (2) и 4-Я-1,2,4-триазолин-5-тионов (3) приведены в табл. 1 и 2 экперименталь-ной части.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Состав синтезированных соединений подтвержден элементным анализом, а строение - методами ИК-Фурье спектроскопии, ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии. ИК спектры были получены на ИК-Фурье спектрометре ФСМ-1201 при разрешении 2 см-1, с количеством сканирований равном 32 в таблетке из КБг. Спектры :Н ЯМР растворов в БМ80-<!6 регистрировали на приборе Бгцкег АМ-300. Все эксперименты были поставлены по стандартным методикам фирмы Бгцкег. Химические сдвиги приведены относительно Me4Si. Значения КССВ приведены в Гц. Масс-спектры сняты на приборе MS-30 Кга1о8 (ЭУ, 70 эВ). Для всех синтезированных соединений наблюдался пик молекулярного иона М+. Температуры плавления полученных соединений определяли в открытом капилляре. Контроль за ходом реакций осуществляли методом ТСХ на пластинках Silufol в системе растворителей бензол - этанол 10:1. Проявление парами йода. Константы, выходы, данные элементного анализа и спектральные характеристики приведены в табл. 1, 2. Для данных элементного анализа в числителе приведены экспериментальные значения, в знаменателе - вычисленные.
Гидразид 3-(4-гидрокси, 3,5-ди-трет-бу-тилфенил)пропановой кислоты (1)
Смесь 0,034 моль (9,9 г) метилового эфира 3-(4-гидрокси, 3,5-ди-трет-бутилфенил)пропано-вой кислоты и 0,1 моль (5,07 г) 85%-ного раствора гидразин гидрата в 100 мл этанола кипятят при перемешивании 6 ч. Половину этанола выпаривают из реакционной смеси при пониженном давлении, остаток выливают в ледяную воду. Образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристализо-вывают из бензола. Выход 98%, Тпл. = 156-157 °С. Спектр ИК (V, см-1) 1628 (С=0), 3211, 3251, 3330 81(-КИ-КИ2).
1-Ацил-4-Я-тиосемикарбазид (2а)
Смесь 0,04 моль гидразида 1 (11,68 г) и 0,052 моль тиоцианата калия (5,06 г) в 100 мл 3%-ного НС1 перемешивают 4 ч при 65-70 °С. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой, сушат и кристаллизуют из хлороформа. Выход 90%. Тпл = 214-216 °С. Спектр ИК (V, см-1) 1688 (С=0), 3178, 3261 81(-]ЧН-]ЧН2).
Таблица 1
Физико-химические характеристики и выходы соединений (2) и (3) Table 1. Physicochemical characteristics and yields of the compounds (2) and (3)__
Соединение Т °С Т пл? С Брутто-формула Содержание, % Выход, %
C H N S
2а СНС1з 214-217 Н C18H29N3O2S 61,45 61,50 8,15 8,32 12,02 11,95 9,15 9,12 75
2б этанол: вода 70:30 165-167 -Ph C24H33N3O2S 67,32 67,41 7,82 7,78 9,98 9,83 7,35 7,50 90
2в ДМФА:вода 1:2 204-206 -аллил C21H33N3O2S 64,22 64,41 8,56 8,49 10.60 10,73 8,25 8,19 55
2г ьРгОН:вода 1:1 203-204 -Оснз C25H32N3O2S 68,10 67,99 7,81 7,99 9,36 9,51 7,20 7,26 77
2д этанол: вода 1:1 188-190 ^Ч^СНэ C21H35N3O3S 61,78 61,58 8,67 8,61 10,39 10,26 7,65 7,83 87
2е этанол: вода: 70:30 194-196 CH3 C22H37N3O3S 62,52 62,38 8,96 8,80 10,04 9,92 7,42 7,57 57
2ж СНС1з:гексан 2:1 208-209 /=\ /^СНз C26H37N3O3S 66,30 66,21 7,87 7,91 8,75 8,91 6,69 6,80 95
2з этанол: вода 1:1 165-167 C26H37N3O3S 66,02 66,21 7,79 7,91 8,77 8,91 6,68 6,80 80
2и этанол: вода 4:1 201-202 C28H43N3O2S 69,04 69,24 8,73 8,92 8,65 8,84 6,20 6,37 73
3а этанол: вода 1:1 214-217 Н ^g^^OS 64,95 64,83 8,07 8,16 12,72 12,60 9,68 9,61 75
3б бензол :гексан 3:1 97-98 -Ph C24H31N3OS 70,45 70,38 7,57 7,63 10,38 10,26 7,95 7,83 87
3в СНС13:гексан 1:1 165-167 -аллил C21H31N3OS 67,68 67,52 8,30 8,36 11,15 11,25 8,75 8,58 90
3г ьРгОН:вода 1:1 190-191 -Оснз C25H30N3OS 70,95 70,88 7,83 7,85 9,78 9,92 7,75 7,57 77
3д вода:ДМФА 10:1 198-200 C21H33N3O2S 64,49 64,41 8,60 8,49 10,66 10,73 7,93 8,19 91
3е 75-77 СН3 C22H35N3O2S 68,72 68,84 7,63 7,78 9,15 9,26 6,92 7,07 55
3ж гексан: бензол 1:1 111-113 /=\ ^СНз C26H35N3O2S 68,67 68,84 7,65 7,78 9,13 9,26 6,95 7,07 92
3з этанол: вода 3:1 185-186 л^снз C26H35N3O2S 68,92 68,84 7,61 7,78 9,38 9,26 6,87 7,07 70
3и этанол: вода 1:2 167-168 C28H41N3OS 71,78 71,90 8,68 8,84 9,15 8,98 7,02 6,86 45
Таблица 2
Параметры ^Н ЯМР спектров соединений 2 и 3 Table 2. Parameters of the 1H NMR spectra of compounds 2 and 3
Вещество Химический сдвиг протонов, 8 м.д.
2а 1,35 с (18Н, t-Bu), 2,42 т (2Н, CH2), 2,71 т (2Н, СН2), 6,72 с (1Н, НО), 6,89 c (2Н, Наром), 9,43 ш.с (2Н, NH), 10,25 с (1Н, NH)
2б 1,36 с (18Н, t-Bu), 2,34-2,62 м (4Н, СН2СН2), 5,06 с (1Н, НО), 7,05 с (2Н, Наром), 7,15-7,44 м (5Н, Наром), 9,56 ш.с. (2Н, NH), 10,02 с (1H,NH)
2в 1,38 с (18Н, t-Bu), 2,88-3,14 м (4Н, СН2СН2), 4,05 д (2Н, CH2N, 5,18 с (1Н, НО), 5,27 д.д (1H, На), 5,40 д.д (1H, Hb), 5,88 м(1Н, Не), 7,10 с (2Н, Наром), 7,97 ш.с (2Н, NH), 8,58 ш.с (1Н, NH)
2г 1,35 с (18Н, t-Bu), 2,31 с (3Н, СН3), 2,44 т (2Н, СН2), 2,75 т (2Н, СН2), 6, 71 с (1Н, ОН), 6,97 с (2Н, Наром), 7,14 д (2Н, Наром ), 7,30 д (2Н, Наром), 9,48 ш.с (2Н, Ш), 9,86 с (1Н, NH)
2д 1,36 с (18Н, t-Bu), 3,41 т (2Н, СН2), 2,75 т (2Н, СН2), 3,28 с (3Н, СН3), 3,32 т (2Н, СН2), 3,61 т (2Н, СН2), 6,72 с (1Н, ОН), 6,98 с (2Н, Наром), 9,23 ш.с. (2Н, NH), 9,72 с. (1Н, NH)
2е 1,38 с (18Н, t-Bu), 1, 75 м (2H, CH2) 2,45 т (2Н, СН2), 2,75 т (2Н, СН2), 3,26 с (3Н, СН3), 3,36 т (2Н, СН2), 3,50 т (2Н, СН2), 6,71 с (1Н, ОН), 6,98 с (2Н, Наром), 9,13 ш.с. (2Н, NH), 9,65 с. (1Н, NH)
2ж 1,35 с (18Н, t-Bu), 2,31 т (3Н, СН3), 2,45 т (2Н, СН2), 2,75 т (2Н, СН2), 3,99 м (2Н, СН2), 6,71 с (1Н, ОН), 6,89 д (2Н, Наром. ) 6,97 с (2Н, Наром), 7,24 д (2Н, Наром ), 9,45 ш.с (2Н, NM), 9,88 с (1Н, NH)
2з 1,35 с (18Н, t-Bu), 1,42 т (3Н, СН3), 2,47 т (2Н, СН2), 2,75 т (2Н, СН2), 4,03 м (2Н, СН2), 6,35 с (1Н, Наром.)6,72 с (1Н, ОН), 6,89 с (2Н, Наром.) 7,02-7,13 м (3Н, Наром), 8,89 ш.с (2Н, NM), 9,09 с (1Н, NH)
2и 1,35 с (18Н, t-Bu), 2,38 т (2Н, СН2), 2,65 т (2Н, СН2), 2,34 с (3Н, СН3), 6,71 с (1Н, ОН), 6,98 с (2Н, Наром.), 9,01 с (2Н, NH), 9,71 с (1Н, NH)
3а 1,4 с (18Н, t-Bu), 2,44 т (2Н, CH2), 2,65 т (2Н, СН2), 6,70 с (1Н, НО), 6,95 с (2Н, ^ром), 13,11 с (1H, NH)
3б 1,32 с (18Н, t-Bu), 2.06 т (2Н, CH2), 2,75 т (2Н, СН2), 5,62 с (1Н, НО), 7,18-7,45 м (5H, Наром.)7,55 с (2Н, Шром), 8.64 с (1H, NH)
3в 1,38 с (18Н, t-Bu), 2,28 т (2Н, СН2), 2,46 т (2Н, СН2), 3,16 д (2Н, CH2N), 5,06 д (1Н, СН2=С), 5,12 с (1Н, НО), 5,23 д (1Н, СН2=С), 5,55 м (1H, -СН=), 7,18 с (2Н, Наром), 13,59 с (1Н, ЫН)
3г 1,35 с (18Н, t-Bu), 2,38 т (2Н, СН2), 2,65 т (2Н, СН2), 2,34 с (3Н, СН3), 6, 62 с (1Н, ОН), 6,71 с (2Н, Наром), 7,08 д (2Н, Наром ), 7,32 д (2Н, Наром), 13,60 с (1Н, Ш)
3д 1,39 с (18Н, t-Bu), 2,88 т (2Н, СН2), 2,92 т (2Н, СН2), 3,32 с (3Н, СН3), 3,52 т (2Н, СН2), 3,90 т (2Н, СН2), 6,78 с (1Н, ОН), 6,91 с (2Н, Наром), 13,55 с. (1Н, NH)
3е 1,18 с (18Н, t-Bu), 1, 75 м (2H, CH2) 2,08 т (2Н, СН2), 2,85 т (2Н, СН2), 3,20 с (3Н, СН3), 3,70 т (2Н, СН2), 3,85 т (2Н, СН2), 6,52 с (1Н, ОН), 6,88 с (2Н, Наром), 13,56 с. (1Н, NH)
3ж 1,35 с (18Н, t-Bu), 1,40 т (3Н, СН3), 2,45 т (2Н, СН2), 2,75 т (2Н, СН2), 4,12 м (2Н, СН2), 6,62 с (1Н, ОН), 6,70 с (2Н, Наром), 7,05-7,15 м (4Н, Наром ), 13,55 с (1Н, NH)
3з 1,13 т (3Н, СН3), 1,35 с (18Н, t-Bu), 2,48 т (2Н, СН2), 2,66 т (2Н, СН2), 4,03 м (2Н, СН2), 6,35 с (1Н, Наром.) 6,68 с (1Н, ОН), 7,25-7,35 м (3Н, Наром), 13,54 с (1Н, NH)
3и 1,35 с (18Н, t-Bu), 1,61 с (6Н, СН2), 1.98-2.06 м (3Н, СН), 2,15 с (6Н, СН2), 2,40 т (2Н, СН2), 2,72 т (2Н, СН2), 6,71 с (1Н, ОН), 6,98 с (2Н, Наром.), 9,01 с (2Н, NH), 9,71 с (1Н, NH)
1-Ацил-4-Я-тиосемжарбазиды (2б-з) Смесь 0,02 моль гидразида 1 и 0,02 моль изотиоцианата в 70 мл пропанола-2 кипятят при перемешивании 5 ч при получении соединений 2б-з, 8-9 ч - при получении соединения 2и. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выпавший осадок отфильтровывают и перекри-сталлизовывают из подходящего растворителя. При получении 2з реакционную смесь охлаждают до 0 °С, выливают на лед, выдерживают в холоде 4 ч и отфильтровывают выпавший осадок.
3-Ацил-4-Я-1,2,4триазолин-5-тионы (3а-и) Раствор 0,015 моль 1-ацилтиосемикарба-зида 2а-и в 45 мл 5%-ного раствора КаОИ кипя-
тят при перемешивании 1,5 ч, охлаждают до 0 °С и подкисляют 10%-ной НС1 до рН 6,5. При получении соединений 3а-д, ж-и выделившийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой, сушат и кристаллизуют из подходящего растворителя. При получении соединения 3з при подкисле-нии выделяется окрашенное масло, которое экстрагируют хлороформом (3^30 мл). Экстракт промывают водой, сушат над Na2S04, упаривают при пониженном давлении, остаток хроматографируют на колонке с SiO2 (Н = 75 см, d = 4,5 см), элюируют смесью бензол-этанол, 10:1. При упаривании растворителя образуется масло оранжевого цвета, которое быстро кристаллизуется.
ЛИТЕРАТУРА REFERENCES
1. Martin M.V. The use of fluconazole and itraconazole in the treatment of Candida albicans infections: a review. Antimic-rob. Chemother. 1999. V. 44. N 4. P. 429-437. DOI: 10.1093/jac/44.4.429
2. Liebel F., Lyte P., Garay M., Babad J., Southall M.D. Anti-inflammatory and anti-itch activity of sertaconazole nitrate. Arch Dermatol Res. 2006. N 298. P. 191-199. DOI: 10.1007/s00403-006-0679-8.
3. Kim D., Lee S., Pyeon T., Jeong S. Use of triazolam and alprazolam as premedication for general anesthesia. Korean J Anesthesiol. 2015. V. 68. N 4. P. 346-351. DOI: 10.4097/ kjae.2015.68.4.346
4. Luo Y., Baathulaa K., Kannekanti V. K., Zhou C., Cai G. Novel benzimidazole derived naphthalimide triazoles: synthesis, antimicrobial activity and interactions with calf thymus DNA. Science China Chemistry. 2015. V. 58. N 3. P. 483-494. DOI: 10.1007/s11426-014-5296-3
5. Xiao H., Li P., Li R., Wu L., Guo D. Synthesis and antibacterial activity of novel 5,5'-(pyridine-2,6-diyl)bis(4-ary-lidene-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole)-relatedderivatives. Appl. Biochem. Biotechnol. 2014. V. 172. N 4. P. 2188-2196. DOI 10.1007/s12010-013-0657-5
6. Al-Omar M.A. Synthesis and antimicrobial activity of new 5-(2-thienyl)-1,2,4-triazoles and 5-(2-thienyl)-1,3,4-oxadiazo-les and related derivatives. Molecules. 2010. V. 15. N 1. P. 502-14.
7. Onkola T., Dogruera D.S., Uzuna L., Adaka S., Ozkanb S.,
Sahina F. Synthesis and antimicrobial activity of new 1,2,4-triazole and 1,3,4-thiadiazole derivatives. J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2008. V. 23. N 2. P. 277-284. DOI:10.1080/ 14756360701408697
8. Varvaresoua A., Tsantili-Kakoulidoua A., Siatra-Pa-pastaikoudia T., Tiligada E. Synthesis and biological evaluation of indole containing derivatives of thiosemicarba-zide and their cyclic 1,2,4-triazole and 1,3,4-thiadiazole analogs. Arzneimittelforschung. 2000. V. 50. N 1. P. 48-54. DOI: 10.1055/s-0031-1300163.
9. Mir I., Siddiqui M.T., Comrie A. Antituberculosis agents— I: a-[5-(2-Furyl)-1,2,4-triazol-3-ylthio] acethydrazide and related compounds. Tetrahedron. 1970. V. 26. P. 5235. DOI: 10.1016/S0040-4020(01)98732-0.
10. Ku^ukguzel S.G., Qkla-Suzgun P. Recent advances bioactive 1,2,4-triazole-3-thiones. European J. Medicinal Chemistry. 2015. V. 97. P. 830-870. DOI: 10.1016/j.ejmech.2014.11.033.
11. Qkla P., Ozsavci D., Bingol-Ozakpinar O., §ener A., £evik O., Ozba^-Turan S., Akbuga J., §ahin F., Ku^ukguzel §.G.
Synthesis, cytotoxicity, and pro-apoptosis activity of etodolac hydrazide derivatives as anticancer agents. Arch. Pharm. 2013. V. 346. N 5. P. 367-379. 10.1002/ardp.201200449.
12. Hassan G.S., El-Messery S.M., Al-Omary F.A., Al-Rashood S.T., Shabayek M.I., Abulfadl Y.S., Habib El-SE, El-Hallouty S.M., Fayad W., Mohamed K.M., ElMenshawi B.S., El-Subbagh H.I. Nonclassical antifolates, part 4. 5-(2-aminothia-zol-4-yl)-4-phenyl-4H-1,2,4-triazole-3-thiols as a new class of DHFR inhibitors: synthesis,biological evaluation and molecular modeling study. Eur. J. Med. Chem. 2013. V. 66. P. 135- 145. DOI: 10.1016/j.ejmech.2013.05.039
13. Silin M.A., Kelarev V.I., Abu-Ammar V., Putkaradze D.Kh., Golubeva I.A. Inhibitory activity of 2,6-di-tert-bu-tylphenol and 2-mercaptobenzothiazole derivatives in high-temperature oxidation of mineral oil. Petroleum Chemistry. 2000. V. 40. N 5. P. 392-396.
14. Silin M.A., Kelarev V.I., Abu-Ammar V., Putkaradze D.Kh., Golubeva I.A. Stabilization of hydrogenated jet fuels by sym-triazine amino and thio derivatives containing the hindered phenol moiety. Petroleum Chemistry. 2000. V. 40. N 3. P. 235-240.
15. Kelarev V.I., Shvekhgeimer G.A., Lunin A.F. Synthesis and properties of azoles and their derivatives. 36. synthesis of 2-amino-1,3,4-oxadiazoles, 2-amino-1,3,4-thiadiazoles, and 1,2,4-triazoline-3-thiones containing indolyl radicals. Chem. Heterocycl. Compd. 1984. N 9. P. 1271-1276.
16. Wang H.-Y., Zhao P.-S., Li R.-Q., Zhou S.-M. Synthesis, crystal structure and quantumchemical study on 3-phenyl-amino-4-phenyl-1,2,4-triazole-5-thione. Molecules. 2009. V. 14. N 2. P. 608-620. D0I:10.3390/molecules14020608.
17. Alagarsamy V., Solomon V.R., Krishnamoorthy G., Sul-thana M.T., Narendar B. Syntheses and antimicrobial activities of 1-(3-benzyl-4-oxo-3H-quinazolin-2-yl)-4-(substi-tuted)thiosemicarbazide derivatives. J. Serb. Chem. Soc. 2015. V. 80. N 12. P. 1471-1479. D0I:10.2298/JSC150103053A
18. Pretsch E., Buhlmann P, Badertscher M. Structure Determination of organic compounds. tables of spectral data. Springer. 2009. 431 p.
19. Murty M.S.R., Ram K.R., Rao B.R, Rao R.V., Katiki M.R., Rao J.V., Pamanji R., Velatooru L.R. Synthesis, characterization, and anticancer studies of S and N alkyl pi-perazine-substituted positional isomers of 1,2,4-triazole derivatives. Med. Chem. Res. 2014. V. 23. N 4. P. 1661-1671.
Поступила в редакцию 26.09.2016 Принята к опубликованию 30.01.2016
Received 26.09.2016 Accepted 30.01.2016
