CC BY
325
НЕЙРОНАУКИ И КЛИНИЧЕСКАЯ НЕВРОЛОГИЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013 УДК 616.858=02:616.8=002
РОЛЬ ВОСПАЛЕНИЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
И.В. Милюхина1, М.Н. Карпенко1, А.А. Тимофеева2, В.М. Клименко1, А.А. Скоромец2
1ФГБУ «НИИ Экспериментальной медицины» СЗО РАМН, 197376, Санкт-Петербург; 2ГБОУ ВПО СПбГМУ им. И.П. Павлова, 197022, Санкт-Петербург
Нейровоспаление — одно из ключевых звеньев патогенеза болезни Паркинсона (БП). Основными «участниками» воспалительной реакции в центральной нервной системе (ЦНС) при БП являются микроглиальные клетки, астроциты и выделяемые ими про- и противовоспалительные медиаторы. Ключевая роль в инициации нейровоспаления принадлежит микроглии. Триггерами активации микроглии являются экзогенные токсины, иммуногенные факторы, такие как липополисахариды (ЛПС), эндогенные «измененные» белки, повреждение нервной ткани. Активированная микроглия продуцирует хемокины, провоспалительные цитокины и активные формы кислорода. С другой стороны, клетки микроглии способны продуцировать противовоспалительные агенты и факторы роста. В данной обзорной статье рассматриваются патогенные факторы, приводящие к развитию воспалительного процесса, пути их проникновения в ЦНС, механизмы развития воспалительного процесса, приводятся данные о необходимости дальнейшего изучения воспалительного звена БП, в том числе в клинических условиях.
Ключевые слова: болезнь Паркинсона, воспаление, микроглия
THE ROLE OF INFLAMMATION IN THE PATHOGENESIS OF PARKINSON'S DISEASE
Milyukhina I.V., Karpenko M.N., Timofeeva A.A., Klimenko V.M., Scorometz A.A.
Neuroinflammation is one ofkey parts of Parkinson's disease pathogenesis (PD). The basic "members" of inflammatory reaction in the central nervous system (CNS) in PD are microglial cells, astrocytes and produced by these cells pro-and anti-inflammatory mediators. The key role in the initiation of inflammation belongs to microglial cells. Exogenous toxins, immunogenic factors, such as lipopolysaccharids, endogenous modified proteins, nervous tissue lesion are the triggers of microglial activity. Activated migroglia produces chemokins, proinflammatory cytokins and active forms of oxygen. On the other hand glial cells are capable to produce anti-inflammatory agents and growth factors. This review presents pathogenic factors that facilitate pro-inflammatory processes, the ways of their penetration into the CNS, the mechanisms of inflammation and the data concerning necessity of further study of inflammatory mechanisms of PD both in laboratory and clinical conditions.
Key words: Parkinson's disease, inflammation, microglial cells
Болезнь Паркинсона (БП) — хроническое прогрессирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), преимущественно связанное с дегенерацией дофаминергических (ДА) нейронов черной субстанции (ЧС), в этиологии которого
Сведения об авторах:
Милюхина Ирина Валентиновна — врач-невролог I неврологического отделения Клиники ФГБУ «НИИ Экспериментальной медицины» СЗО РАМН, аспирант Физиологического отдела им. Павлова ФГБУ «НИИ Экспериментальной медицины» СЗО РАМН, e-mail: [email protected] Карпенко Марина Николаевна — канд. биол. наук, научный сотрудник Физиологического отдела им. Павлова ФГБУ «НИИ Экспериментальной медицины» СЗО РАМН, e-mail: [email protected]
Тимофеева Алла Аркадьевна — канд. мед. наук, доцент кафедры неврологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО СПбГМУ им. И.П. Павлова, e-mail: [email protected] Клименко Виктор Матвеевич — проф., д-р мед. наук, заведующий Физиологическим отделом им. Павлова ФГБУ «НИИ Экспериментальной медицины» СЗО РАМН, e-mail: [email protected]
Скоромец Александр Анисимович — академик РАМН, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой неврологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО СПбГМУ им. И.П. Павлова, e-mail: [email protected]
важную роль играет взаимодействие неблагоприятных генетических и средовых факторов. Среди средовых факторов наибольшее значение придается подверженности населения потенциальным нейротоксинам [1], ингибиторам дыхательной цепи митохондрий (пестициды, гербициды) и ингибиторам протеосомного комплекса [2], также есть данные о повышении риска возникновения БП при контактах с тяжелыми металлами [3]. Например, в условиях производства и применения пестицидов они могут поступать в организм через органы дыхания, желудочно-кишечный тракт, неповрежденную кожу и вызывать гибель нейронов через агрегацию а-синуклеина, индукцию окислительного стресса и активацию микроглии. Так, в работе V.N. Uversky в экспериментах in vitro показано, что пестициды способны вызывать конформационные изменения молекулы а-синуклеина и ускорять формирование патологических включений в нейронах [4]. Кроме этого, в экспериментах на грызунах с помощью хронического системного введения пестицидов удалось воспроизвести клинические характеристики БП [5, 6]. Также в качестве возможных экзогенных факторов, участвующих в развитии БП,
рассматриваются вирусы и бактерии [7—9]. В ряде экспериментальных исследований показано, что с помощью интрацеребральной, внутривенной или интраперитонеальной инъекции пирогенных доз липополисахарида (ЛПС) — компонента клеточной стенки грамотрицательных бактерий — у грызунов можно вызвать дегенерацию ДА нейронов в ЧС, сопровождающуюся развитием двигательных нарушений [10]. На сегодняшний день еще не установлено, является ли ЛПС непосредственным индуктором дегенерации ДА нейронов или его действие опосредовано. Предполагается, что в условиях бактериального инфицирования макрофаги и лимфоциты крови интенсифицируют синтез а-синуклеина [11]. Презентация макрофагами эндогенного а-синуклеина может индуцировать гуморальный иммунный ответ не только на бактериальные антигены, но и на а-синуклеин. Вероятно, при определенных, но еще не выявленных условиях антитела против а-синуклеина нарушают его внутриклеточный метаболизм и таким образом запускают патогенетический механизм дофаминергической нейродегенерации [12]. Действительно, в крови пациентов с БП обнаружены антитела к а-синуклеину [13]. О нейротоксичности этих антител свидетельствуют данные экспериментов, в которых интра-церебральная инъекция иммуноглобулинов, выделенных из крови пациентов с БП, в область ЧС лабораторных животных вызывала у последних селективную гибель ДА нейронов [14].
Вирусы также рассматриваются как возможный этиологический фактор БП [15]. Инфицирование крыс вирусом японского энцефалита приводило к развитию симптомов, схожих с симптомами БП, и этот подход был использован при моделировании БП на лабораторных животных [16]. В ЦНС одной из основных мишеней для вируса гриппа А является ЧС [17]. Иммуногистохимическое посмертное исследование срезов головного мозга больных БП подтвердило нахождение данного вируса в компактной части ЧС (в гранулах нейромеланина и в тканевых макрофагах) у группы больных [18]. Высокопатогенный вирус гриппа Н5Щ также может индуцировать нейровоспаление и нейродегенера-цию в ЦНС; в областях, пораженных данным вирусом, были обнаружены агрегаты а-синуклеина и активированные микроглиальные клетки, сохраняющиеся после разрешения болезни [19]. Перенесенная вирусная инфекция может быть ассоциирована с симптомами, наблюдаемыми при БП, в частности тремором, причем эти симптомы сохраняются в течение длительного времени [20]. В качестве индуцирующего БП агента активно рассматривается и вирус простого герпеса. Гипосмия, которая является одним из характерных проявлений начала БП, может быть ассоциирована с герпесвирусной нейроинфекцией. Известно, что этот вирус мигрирует в ЦНС по волокнам обонятельных нервов [21, 22], а типичная зона его латентности или репродукции находится в центральной части обонятельного анализатора.
При идиопатической БП а-синуклеинопатия поражает нейроны на протяжении обонятельного пути: а-синуклеин обнаружен в различных отделах передних обонятельных ядер, а тельца Леви и нейриты Леви более распространены в обонятельных луковицах, особенно в митральных клетках, в меньшей степени — в обонятельном бугорке и обонятельной коре [23]. Предполагается, что аномальная складчатая ß-форма а-синуклеина, образуясь в эпителии обонятельных луковиц под влиянием факторов внешней среды, затем трансневрально распространяется в структуры мозга, имеющие связи с обонятельными луковицами [24]. В подтверждение гипотезы авторы приводят эксперимент E.M. Barnett и соавт., в ходе которого была выполнена интра-назальная и интрабульбарная инокуляция мышам двух нейротропных вирусов — вируса простого герпеса первого типа и вируса гепатита мышей, штамм JHM [21]. Описанное распределение повреждения имеет сходство с патологическими изменениями при БП на основании теории H. Braak [25]. Предполагается, что при БП а-синуклеин находится в виде ß-формы и, подобно белкам-прионам, в уязвимых структурах мозга перестраивает вновь синтезированные гомологичные полипептидные цепи "по своему образу и подобию", вызывая гибель клеток [26, 27]. Согласно данной гипотезе, нейродегенера-тивный процесс при БП последовательно проходит 6 стадий от обонятельной луковицы и прилегающей части переднего обонятельного ядра, дорсального моторного ядра блуждающего нерва до первичных моторных и сенсорных зон коры [28].
Возможны два пути проникновения экзогенного патологического фактора в головной мозг, в частности к ЧС: во-первых, из крови через гемато-эн-цефалический барьер (ГЭБ), и, во-вторых, через обонятельные нервы, минуя кровяное русло. Если фактор персистирует в крови и оттуда проникает в мозг, можно ожидать первоначального поражения периферической вегетативной системы. Действительно, при БП отмечена дегенерация нейронов, иннервирующих сердце [29], желудочно-кишечный тракт, слюнные железы, надпочечники и ряд других периферических органов [30, 31]. В работе H. Braak есть данные о выявлении агрегатов а-синуклеина в клетках мейсснерова и ауэрбахова сплетений, то есть вовлечении парасимпатических нейронов под-слизистого слоя кишечника в патологический процесс в латентном периоде БП, что также заставляет задуматься о возможном алиментарном генезе БП
[31]. Это подтверждает и хронологическая последовательность изменений, происходящих за пределами ЦНС, — в первую очередь поражаются парасимпатические нейроны подслизистого слоя кишечника
[32]. Очевидно, дегенеративный процесс при БП может, помимо вышеописанного пути от обонятельных луковиц, начинаться с периферических вегетативных (в первую очередь мезентериальных) сплетений и распространяться далее центропеталь-но, следуя логике межнейрональных связей [33]. С. H. Hawkes и соавт. предполагают в рамках этой
же алиментарной концепции, что нарушение барьерной функции кишечника приводит к проникновению патогена в ЦНС по волокнам блуждающего нерва, приводя к поражению дорсального ядра этого нерва и других нейронов ствола [34]. В случае же проникновения токсина через обонятельные нервы, дофаминергическая система на периферии не затрагивается, и события в головном мозге развиваются по теории H. Braak.
Так или иначе, достигая ЦНС, патологический агент вызывает дегенерацию нейронов ЧС и других экстранигральных групп нейронов. На молекулярном уровне патологические изменения в ЦНС при БП могут быть вызваны: аномальным накоплением белка а-синуклеина, окислительным стрессом, эксайтотоксичностью, воспалительным процессом. В данном обзоре особое внимание будет уделено роли воспаления в патогенезе БП.
Нейровоспаление выявляется практически при всех заболеваниях ЦНС, почти во всех структурах мозга [35], и даже в условиях физиологической нормы [36]. Уже является общепризнанным, что ней-ровоспаление — ключевое звено патогенеза нейро-дегенеративных и психических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и шизофрения [37, 38]. Воспалительный процесс также рассматривается в качестве одного из звеньев патогенеза БП [39]. Следует отметить, что попытки коррекции нарушений ДА-системы с использованием противовоспалительной терапии широкого спектра действия в эксперименте дали неоднозначные результаты. Введение дексаметазона в дозе 1 мг/кг на 20% снижало степень истощения содержания дофамина в стриа-туме грызунов, вызванного действием 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП). При этом доза 0,1 мг/кг оказалась неэффективной, а доза 10 мг/кг, наоборот, усиливала нейротоксическое действие МФТП [40], вероятно, в результате повышения уровня МАО-А и МАО-В [41]. Следовательно, при разработке новых схем лечения БП, основанных на противовоспалительной терапии, важно учитывать двойственность действия противовоспалительных препаратов. Для этого необходимо четкое понимание молекулярно-клеточных основ развития воспаления в ЦНС.
Основными «участниками» воспалительной реакции в ЦНС при БП являются микроглиальные клетки, астроциты и выделяемые ими медиаторы. Ключевая роль в инициации нейровоспаления принадлежит микроглии, другие резидентные и инфильтрирующиеся клеточные элементы вовлекаются в воспалительный процесс позже [42]. Триггерами активации микроглии являются экзогенные токсины, иммуногенные факторы, такие как ЛПС, эндогенные «измененные» белки, повреждение нервной ткани [43]. Микроглия — составная часть нейроглии, представленная глиальными макрофагами; эти клетки гомологичны макрофагам, что подтверждается антигенным составом их поверхности. Данные последнего десятилетия свидетельствуют об участии активированной микроглии
в механизмах дегенерации ДА нейронов в ЧС посредством выделения провоспалительных цитоки-нов, активных форм кислорода и протеаз [39, 44— 46]. В нормальных условиях микроглия формирует разветвленную сеть и предохраняет паренхиматозную целостность мозга, выполняя врожденную защитную функцию. Она имеет низкую экспрессию рецепторов, характерных для макрофагов: ЬСЛ, СБ14 и МЛС1. Однако под влиянием различных факторов: экзогенных (механическое повреждение, ишемия, гипоксия, воздействие вирусов и нейро-токсинов) и эндогенных (действие а-синуклеина, нейромеланина и др.) клетки микроглии меняют свою «специализацию» и становятся фагоцитирующими. Если стимуляция продолжается, происходит прикрепление микроглии к нейронам, затем перестраивается цитоскелет клеток микроглии, увеличивается их объем, возрастает численность и происходит их функциональная трансформация. Активированная микроглия характеризуется втягиванием отростков, увеличением сомы, экспрессией поверхностных антигенов и продукцией хемокинов и цитокинов (ФНОа, ИЛ-ф, ИЛ-15, ИЛ-6), а также активных форм кислорода (супероксида и N0). С другой стороны, клетки микроглии, как и макрофаги, способны продуцировать противовоспалительные агенты (ИЛ-10, ИЛ-1РА и др.) и факторы роста, прямо или опосредованно усиливающие пролиферацию, дифференциацию и миграцию клеточных предшественников.
Немаловажна и роль астроцитов в нейроглиаль-ных взаимодействиях в условиях нейровоспале-ния. В норме астроциты вовлечены в поддержание нейромедиаторного гомеостаза и метаболизма нейронов, удаление свободных радикалов, депонирование металлов, развитие и поддержание целостности ГЭБ, а также выполняют иммунные функции. Астроцитарные клетки экспрессируют различные рецепторы, включая рецепторы к ростовым факторам и цитокинам. Известно, что они способны синтезировать нейротрофические факторы (N0^ ВБОТ), эпидермальный фактор роста, некоторые цитокины (ФНОа, ИЛ-ф, ИЛ-6). В физиологических условиях эти цитокины секретируются на низком уровне, однако их количество возрастает при активации астроцитов. Активация и последующая трансформация астроцитов в виде астроцитоза и астроглиоза происходят под влиянием пролифери-рующей микроглии и модулируются выделяемыми цитокинами.
Дендритные клетки являются антигенпредставля-ющими, продуцирующими молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса и некоторые провоспалительные цитокины, за счет этого поддерживая воспалительный процесс и способствуя вторичному повреждению нейронов. Однако есть данные о способности этих клеток продуцировать ростовые факторы, участвуя в адаптивных и репара-тивных процессах [47].
В целом схема воспалительной реакции при БП с участием перечисленных эффекторных клеток
может быть представлена следующим образом. Под воздействием этиологических факторов происходит, с одной стороны, прямое повреждение нейрона, с другой — активация клеток микроглии. Из поврежденного нейрона высвобождаются ней-ромеланин и агрегированный а-синуклеин. Агрегаты а-синуклеина, в свою очередь, усиливают активацию микроглии, через TLR на поверхности микроглиальных клеток [48]. Нейромеланин, находясь во внеклеточном пространстве, также является эндогенным фактором стимуляции микроглии. Реактивированная микроглия усиливает синтез нейротоксических факторов (провоспалительных цитокинов, активных форм кислорода), замыкая круг патологической «самоактивации». Процесс приобретает лавинообразный, непрерывный характер и не ограничивается рамками ЦНС, поскольку агрегированный а-синуклеин способен усиливать проницаемость ГЭБ и, взаимодействуя в кровяном русле с антигенпредставляющими клетками, может запускать периферический путь усиления активации микроглии.
Все вышеизложенное показывает, что необходимо дальнейшее изучение воспалительного звена БП, в том числе и в клинических условиях, с целью разработки методов лечения БП, направленных на восстановление механизмов регуляции воспаления.
Работа поддержана грантом РФФИ № 12-0431065 мол_а.
ЛИТЕРАТУРА
1. Bonifati V. In: 4th International symposium on Parkinson's disease and restless legss syndrome. Stresa; 2005: 42—4.
2. Di Monte D.A. The environment and Parkinson's disease: is the nigrostriatal system preferentially targeted by neurotoxins? Lancet Neurol. 2003; 2 (9): 531—8.
3. Defebvre L. Parkinson's disease: Role of genetic and environment factors. Involvement in everyday clinical practice. Rev. Neurol. (Paris). 2010; 166 (10): 764—9.
4. Uversky V.N., Li J., Fink A.L. Pesticides directly accelerate the rate of alpha-synuclein fibril formation: a possible factor in Parkinson's disease. FEBS Lett. 2001; 500 (3): 105—8.
5. Manning-Bog A.B., McCormack A.L., Li J., Uversky V.N., Fink A.L., Di Monte D.A. The herbicide paraquat causes up-regulation and aggregation of alpha-synuclein in mice: paraquat and alpha-synuclein. J. Biol. Chem. 2002; 277 (3): 1641—4.
6. Betarbet R., Sherer T.B., MacKenzie G., Garcia-Osuna M., Panov A.V., Greenamyre J.T. Chronic systemic pesticide exposure reproduces features of Parkinson's disease. Nature Neuro-sci. 2000; 3 (12): 1301—6.
7. Ringheim G.E., Conant K. Neurodegenerative disease and the neuroimmune axis (Alzheimer's and Parkinson's disease, and viral infections). J. Neuroimmunol. 2004; 147 (1—2): 43—9.
8. Rees K., Stowe R., Patel S., Ives N., Breen K., Clarke C.E., Ben-Shlomo Y. Helicobacter pylori eradication for Parkinson's disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2011; 11: CD008453.
9. Fang G., Wirdefeldt K., Jacks A., Kamel F., Ye W., Chen H. CNS infections, sepsis and risk of Parkinson's disease. Int. J. Epidemiol. 2012; 41 (4): 1042—9.
10. Dutta G., Zhang P., Liu B. The lipopolysaccharide Parkinson's disease animal model: mechanistic studies and drug discovery. Fundam. Clin. Pharmacol. 2008; 22 (5): 453—64.
11. Tanji K., Mori F., Imaizumi T., Yoshida H., Matsumiya T., Tamo W. et al. Upregulation of alpha-synuclein by lipopolysaccharide and interleukin-1 in human macrophages. Pathol. Int. 2002; 52 (9): 572—7.
12. Papachroni K.K., Ninkina N., Papapnagiotou A., Hadjigeor-giou G.M., Xiromerisiou G., Papadimitriou A. et al. Autoantibodies to alpha-synuclein in inherited Parkinson's disease. J. Neurochem. 2007; 101 (3): 749—56.
13. Huber V.C., Mondai T., Factor S.A., Seegal R.F., Lawrence D.A. Serum antibodies from Parkinson's disease patients react with neuronal membrane proteins from a mouse dopaminergic cell line and affect its dopamine expression. J. Neuroinflamm. 2006; 3: 1.
14. Gibbons H.M., DragunowM. Microglia induce neural cell death via a proximity-dependent mechanism involving nitric oxide. Brain Res. 2006; 1084 (1): 1—15.
15. Takahashi M., Yamada T. Viral etiology for Parkinson's disease — a possible role of influenza A virus infection. Jpn J. Infect. Dis. 1999; 52 (3): 89—98.
16. Ogata A., Tashiro K., Nukuzuma S., Nagashima K., Hall W.W. A rat model of Parkinson's disease induced by Japanese encephalitis virus. J. Neurovirol. 1997; 3 (2): 141—7.
17. Takahashi M., Yamada M., Yamada T., Nakajima K., Yamamo-to T., Okada H. The substantia nigra is a major target for neurovirulent influenza A virus. J. Exp. Med. 1995; 181 (6): 2161—9.
18. Rohn T.T., Catlin L.W. Immunolocalization of influenza A virus and markers of inflammation in the human Parkinson's disease brain. PLoS One. 2011; 6 (5): e20495.
19. Jang H., Boltz D., Sturm-Ramirez K., Shepherd K.R., Jiao Y., Webster R., Smeyne R.J. Highly pathogenic H5N1 influenza virus can enter the central nervous system and induce neuroinflammation and neurodegeneration. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009; 106 (33): 14063—8.
20. Toovey S., JickS.S., Meier C.R. Parkinson's disease or Parkinson symptoms following seasonal influenza. Influenza Other Respir. Virus. 2011; 5 (5): 328—33.
21. BarnettE.M., CassellM.D., Perlman S. Two neurotropic viruses, herpes simplex virus type 1 and mouse hepatitis virus, spread along different neural pathways from the main olfactory bulb. Neuroscience. 1993; 57 (4): 1007—25.
22. Mori I., Nishiyama Y., Yokochi T., Kimura Y. Olfactory transmission of neurotropic viruses. J. Neurovirl. 2005; 11 (2): 129—37.
23. Ubeda-Banon I., Saiz-Sanchez D., de la Rosa-Prieto C., Argan-dona-Palacios L., Garcia-Munozguren S., Martinez-Marcos A. alpha-Synucleinopathy in the human olfactory system in Parkinson's disease: involvement of calcium-binding protein- and substance P-positive cells. Acta Neuropathol. 2010; 119 (6): 723—35.
24. Lerner A., Bagic A. Olfactory pathogenesis of idiopathic Parkinson disease revisited. Mov. Disord. 2008; 23 (8): 1076—84.
25. Braak H., Ghebremedhin E., Rub U. et al. Stages in the development of Parkinson's disease-related pathology. Cell Tissue Res. 2004; 318: 121—34.
26. Olanow C.W., Prusiner S.B. Is Parkinson's disease a prion disease? Proc. Natl Acad. Sci. 2009; 106: 12 571—2.
27. Olanow C.W., McNaught K. Parkinson's disease, proteins, and prions: milestones. Mov. Disord. 2011; 26: 1056—71.
28. Braak H., Del Tredici K., Bratzke H., Hamm-Clement J., Sandmann-Keil D., Rub U. Staging of the intracerebral inclusion body pathology associated with idiopathic Parkinson's disease (preclinical and clinical stages). J. Neurol. 2002; 249 (Suppl. 3): III/1—5.
29. GoldsteinD.S., Holmes C., LiS.-T. Cardiac sympathetic denerva-tion in Parkinson disease. Ann. Intern. Med. 2000; 133: 338—47.
30. Hague K., Lento P., Morgello S., Caro S., Kaufmann H. The distribution of Lewy bodies in pure autonomic failure: autopsy findings and review of the literature. Acta Neuropathol. 1997; 94 (2): 192—6.
31. BraakH., de Vos R.A., Bohl J., Del Tredici K. Gastric alpha-synu-clein immunoreactive inclusions in Meissner's and Aurbach's plexuses in cases staged for Parkinson's disease-related brain pathology. Neurosci. Lett. 2006; 396: 67—72.
32. Jellinger K.A. Synuclein deposition and non-motor symptoms in Parkinson disease. J. Neurol Sci. 2011; 310 (1—2): 107—11.
33. Del Tredici K., Rüb U., De Vos R.A., Bohl J.R., BraakH. Where does parkinson disease pathology begin in the brain? J. Neuro-pathol. Exp. Neurol. 2002; 61 (5): 413—26.
34. Hawkes C.H., Tredici K.D., BraakH. A timeline for Parkinson's disease. Parkinsonism Relat. Disord. 2010; 16: 79—84.
35. Glass C.K., Saijo K., Winner B., Marchetto M.C., Gage F.H. Mechanisms underlying inflammation in neurodegeneration. Cell. 2010; 140 (6): 918—34.
36. Wake H., Moorhouse A.J., Jinno S., Kohsaka S., Nabekura J. Resting microglia directly monitor the functional state of synapses in vivo and determine the fate of ischemic terminals. J. Neurosci. 2009; 29 (13): 3974—80.
37. Lucas S.M., Rothwell N.J., Gibson R.M. The role of inflammation in CNS injury and disease. Br. J. Pharmacol. 2006; 147 (Suppl. 1): S232—40.
38. Miller B.J., Buckley P., Seabolt W., Mellor A., Kirkpatrick B. Meta-analysis of cytokine alterations in schizophrenia: clinical status and antipsychotic effects. Biol. Psychiatry. 2011; 70 (7): 663—71.
39. Mosley R.L., Hutter-Saunders J.A., Stone D.K. et al. Inflammation and adaptive immunity in Parkinson's disease. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2012; 2 (1): 81—93.
40. Kurkowska-Jastrzebska I., Litwin T., Joniec I., Ciesielska A., Przybytkowski A., Cztonkowski A., Cztonkowska A. Dexametha-sone protects against dopaminergic neurons damage in a mouse
model of Parkinson's disease. Int. Immunopharmacol. 2004; 4 (10—11): 1307—18.
41. Argüelles S., Herrera A.J., Carreno-Müller E., de Pablos R.M., Villarän R.F., Espinosa-Oliva A.M. et al. Degeneration of dopaminergic neurons induced by thrombin injection in the substantia nigra of the rat is enhanced by dexamethasone: role of monoamine oxidase enzyme. Neurotoxicology. 2010; 31 (1): 55—66.
42. Streit W.J., Conde J.R., Fendrick S.E., Flanary B.E., Mari-ani C.L. Role of microglia in the central nervous system's immune response. Neurol Res. 2005; 27 (7): 685—91.
43. Lima M.M.S., Reksider A.B., Zanata S.M., Machado H.B., Tu-fik S., Vital MABF. Different Parkinsonian models produce a time-dependent induction of COX-2 in the substantia nigra of rats. Brain Res. 2006; 1101: 117—25.
44. Tansey M.G., Goldberg M.S. Neuroinflammation in Parkinson's disease: its role in neuronal death and implications for therapeutic intervention. Neurobiol. Dis. 2010; 37 (3): 510—8.
45. Whitton P.S. Inflammation as a causative factor in the aetiology of Parkinson's disease. Br. J. Pharmacol. 2007; 150 (8): 963—76.
46. Levesque S., Wilson B., Gregoria V., Thorpe L.B., Dallas S., Po-likov V.S. et al. Reactive microgliosis: extracellular micro-cal-pain and microglia-mediated dopaminergic neurotoxicity. Brain. 2010; 133 (Pt 3): 808—21.
47. Ueno H., Klechevsky E., Morita R., Aspord C., Cao T., Matsui T. et al. Dendritic cell subsets in health and disease. Immunol. Rev. 2007; 219: 118—42.
48. Zhang W., Wang T., Pei Z., Miller D.S., Wu X., Block M.L. et al. Aggregated alpha-synuclein activates microglia: a process leading to disease progression in Parkinson's disease. FASEB J. 2005; 19 (6): 533—42.
