CC BY
273
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № б, 2017
DOI: http://dx.doi .org/10,18821/15б0-9545-2017-22-б-280-28б ОБЗОРЫ
ОБзОры
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 уДК 616.858=092:612.336.31
Милюхина И.В.1'2, Ермоленко Е.И.1'3, Иванова А.С.1, Суворов А.Н.1'3
роль микробиоты желудочно-кишечного тракта в патогенезе
болезни паркинсона
'ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины», 197376, г. Санкт-Петербург, Россия;
2ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава РФ, 197022, г. Санкт-Петербург, Россия;
3Санкт-Петербургский государственный университет, 199106, г. Санкт-Петербург, Россия
Ось микробиота-кишечник-мозг включает в себя центральную нервную систему, нейроэндокринную и нейроиммун-ную системы, симпатическую и парасимпатическую части автономной нервной системы и микрофлору кишечника. В статье раскрываются механизмы взаимовлияния микробиоты кишечника, нервной и иммунной систем при болезни Паркинсона (БП), участие микробиоты кишечника в запуске каскада нейродегенерации. Дисфункция желудочно-кишечного тракта при БП является следствием дисбиотического состояния и может осложняться запорами, гипотрофией, пародонтитом и гингивитом, дисфагией, нарушением опорожнения желудка и т. д. Состав кишечной микробиоты при БП имеет свои особенности: отмечается увеличение содержания представителей семейства Enterobacteriaceae, уменьшение количества Faecalibacterium prausnitzii, бактерий семейств Lactobacillaceae и Prevotellaceae. Описана взаимосвязь состава микробиоты кишечника с моторными и немоторными проявлениями заболевания.
Ось микробиота-кишечник-мозг работает в двух направлениях и участвует в модуляции про- и противовоспалительных реакций, выявлено влияние кишечной микробиоты на иммунные механизмы развития БП, нейровоспаление и баланс про- и противовоспалительных цитокинов. Связанное с изменением микробиоценоза кишечника воспаление может способствовать формированию а-синуклеиновых включений, в последующем периферически индуцированное воспаление, иммуносупрессивные и аутоиммунные процессы приводят к поражению дофаминергических нейронов. Дальнейшее изучение функционирования оси миокробиота-кишечник-мозг при БП способно привести к открытию новых аспектов патофизиологии заболевания, обнаружению периферических биомаркёров в энтеральной нервной системе, разработке новых терапевтических подходов на основе коррекции нарушений микробиоценоза кишечника с помощью пробиотиков, аутопробиотиков или даже трансплантации фекальной микробиоты.
Ключевые слова: болезнь Паркинсона; немоторные симптомы; желудочно-кишечный тракт; микробиота;
микробиоценоз; дисбактериоз; нейровоспаление; интерлейкины; цитокины; обзор.
Для цитирования: Милюхина И.В., Ермоленко Е.И., Иванова А.С., Суворов А.Н. Роль микробиоты желудочно-кишечного тракта в патогенезе болезни Паркинсона. Неврологический журнал 2017; 22 (6): 280-286 (Russian). DOI: http://orcid.org/10.18821/1560-9545-2017-22-6-280-286.
Для корреспонденции: Милюхина Ирина Валентиновна, канд. мед. наук, руководитель Научно-клинического центра нейродегенеративных заболеваний клиники ФГБНУ «ИЭМ», e-mail: milyukhinaiv@ yandex.ru
Miliukhina I.V.1,2, Ermolenko E.I.1,3, Ivanova A.S.1, Suvorov A.N.1,3
ROLE OF GUT MICROBIOTA IN PATHOGENESIS OF PARKINSON'S DISEASE
'«Institute of Experimental Medicine». 197376, Saint-Petersburg, Russia;
2«First Saint-Petersburg State Medical University I.P. Pavlov» of Ministery of Healthcare of Russia. 197022, Saint-Petersburg, Russia;
3Saint-Petersburg State University, 199106, Saint-Petersburg, Russia.
«Brain-gut-microbiota axis» includes central, neuroendocrine and neuroimmunological nervous systems, sympathetic and parasympathetic parts of autonomic nervous system and gut microbiota. In the present article are discussed the mechanisms of mutual impact of gut microbiota and nervous and immune systems during PD, rôle of gut microbiota in the launch of process of neurodegeneration. Gastrointestinal tract dysfunction during PD uncludes constipation, hypotrophy, periodontitis and gingivitis, dysphagy, gastric emptying troubles, defecation difficulties, infections, caused by helicobacteriosis and intestinal dysbiosis. Gut microbiota's composition during PD has its own particularitites: there have been observed increase of Enterobacteriaceae type of bacteria, decrease in quantity of Faecalibacterium prausnitzii, bacteria belonging to the families Lactobacillaceae and Prevotellaceae. There have been several discriptions of relations between gut microbiota composition and motor and nonmotor manifestations of the disease.
«Brain-gut-microbiota axis» works in two directions and participates in modulations of pro and antiinflammatory reactions, there has been discovered an impact of gut microbiota on the immune mechanisms of PD development, neuroinflammation and balance of pro- and antiinflammatory cytokines. Inflammation related to the changes in intestine microbiocenosis can contribute to Alpha-Synuclein development, further developments lead to peripheral inflammation, immunosypressive; also, autoimmune processes lead to degradation of dopaminergic neurons. Further research related of the «Brain-gut-microbiota axis» during PD can lead to discover new aspects of pathophysiology of the disease, discovery of peripheral biomarkers in
NEVROLOGICHESKIY ZHURNAL, № 6, 2017 DOI: http://dx.doi .org/10.18821/1560-9545-2017-22-6-280-286
REVIEWS
enteric nervous system, development of new therapeutic methods based on corrections of gut microbiocenosis disfunction with help ofprobiotics, autoprobiotics or even fecal microbiota transplantation.
Keywords: Parkinson's disease; non-motor symptoms; gastrointestinal tract; microbiota; microbiocenosis; dysbacteriosis; neuroinflammation; interleukins; cytokines; review.
Fot citation: Miliukhina I.V., Ermolenko E.I., Ivanova A.S., Suvorov A.N. Role Of Gut Microbiota In Pathogenesis Of Parkinson's Disease. Nevrologicheskiy zhurnal (The Neurological Journal) 2017; 22 (6): 280-286 (Russian). DOI: http://orcid.org/10.18821/1560-9545-2017-22-6-280-286.
For correspondence: IrinaMilyukhina, MD, PhD, Head of Neurodegenerative diseases center of «Institute of Experimental Medicine», E-mail: [email protected] Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgments. This work was supported by the Russian Science Foundation (Grant no. 16-15-10085). Information about authors:
Milyukhina I.V. http://orcid.org/0000-0002-6433-542X Ermolenko E.I. http://orcid.org/0000-0002-2569-6660 Ivanova A.S. http://orcid.org/0000-0002-5296-718X Suvorov A.N. http://orcid.org/ 0000-0003-2312-5589
Received 03.07.17 Accepted 27.10.17
О воздействии нервной системы на физиологию кишечника известно давно, но только с недавнего времени появились доказательства, что микробиота кишечника, в свою очередь, оказывает существенное влияние на функционирование нервной системы. Исследуя взаиморегуляцию нервной системы и кишечного тракта, специалисты в последние годы используют термин «ось кишечник-мозг» или его расширенный вариант - «ось микробиота-кишеч-ник-мозг» («microbiome-gut-brain axis»), подчёркивающий особую роль кишечной микробиоты [1]. Ось микробиота-кишечник-мозг охватывает центральную нервную систему (ЦНС), нейроэндокринную и нейроиммунную системы, включая гипоталамо-ги-пофизарно-надпочечниковую ось; симпатическую и парасимпатическую части автономной нервной системы, в том числе энтеральную нервную систему, блуждающий нерв и микрофлору кишечника [2, 3].
В многочисленных исследованиях была обнаружена коморбидность неврологических, психиатрических заболеваний и хронических кишечных расстройств, выявлена связь между нарушением кишечной микробиоты и биполярным расстройством, шизофренией, большим депрессивным расстройством и аутизмом [4, 5]. Развитие нейродегенеративных заболеваний (НДЗ), в том числе болезни Альцгеймера (БА) и болезни Паркинсона (БП), также связывают с разбалансировкой оси микробиота-кишечник-мозг, которая происходит, по-видимому, под влиянием неблагоприятных факторов внешней среды [6, 7]. Степень участия микробиоты кишечника в патогенезе БП в настоящее время остаётся одной из наиболее актуальных и дискуссионных тем в клинической и фундаментальной медицине.
Изменение представлений о патогенезе БП
БП - второе после БА по частоте встречаемости НДЗ, клиническая картина которого представлена сочетанием синдрома паркинсонизма с широким спектром недвигательных проявлений (автономных, когнитивных, аффективных, сенсорных, психотических) [8]. Двигательные и недвигательные симптомы БП обусловлены общими патогенетическими
механизмами: патологическим накоплением белка а-синуклеина, эксайтотоксичностью, окислительным стрессом и нейровоспалением [9].
В 1919 г. российский ученый К.Н. Третьяков после изучения морфологических данных доказал, что патологический процесс при паркинсонизме локализуется в чёрной субстанции (ЧС). Взгляд на БП как на заболевание, основной мишенью которого является конкретная область ЦНС, сохранялся достаточно долго. Однако в 2002 г. H. Braak и соавт. [10] опубликовали данные, что морфологический субстрат БП не ограничен только дофаминергиче-скими нейронами ЧС и в процессе прогрессирова-ния заболевания дегенерации последовательно подвергаются также другие структуры головного мозга. Наличие патологических а-синуклеин-позитивных включений было отмечено в обонятельных луковицах, клетках каудальных отделов ствола мозга, ядрах шва и ретикулярной формации уже на ранней стадии болезни, затем вовлекаются нейроны компактной части ЧС, первичных моторных и сенсорных зон коры.
Дальнейшую трансформацию фундаментальные представления о БП претерпели после обнаружения агрегатов а-синуклеина в периферических автономных нейронах (в клетках мейсснерова и ауэрбахова сплетений кишечника), в дистальных симпатических терминалях, нейронах надпочечников, сердца, слюнных желёз, кожи и ряде других периферических органов [11]. Таким образом, в настоящее время БП признана мультисистемным заболеванием.
Однако для понимания патогенеза БП важен не только факт вовлечения в патологический процесс автономных сплетений наряду со структурами головного мозга, но и хронология возникновения патологических изменений. В работе H. Braak и соавт. [11] есть данные о выявлении агрегатов а-синуклеина в клетках мейсснерова и ауэрбахова сплетений в латентном досимптомном периоде БП. По-видимому, вовлечение парасимпатических нейронов подсли-зистого слоя кишечника является наиболее ранним событием в развитии заболевания, что указывает на роль экзогенных алиментарных (инфекционных и токсических) факторов. Так была сформулирова-
ОБЗОРЫ
на алиментарная концепция развития БП, предполагающая, что при нарушении барьерной функции кишечника патологический агент может проникать в ЦНС по волокнам блуждающего нерва, поражая его дорсальное ядро и другие нейроны каудального ствола [12].
Первичное поражение ЖКТ при БП
Алиментарная концепция является частью гипотезы «двойного удара» [12], в основе которой лежит первично инфекционный генез БП. Согласно этой гипотезе, возможны 2 пути проникновения экзогенного патологического агента в головной мозг, в частности к ЧС: во-первых - через обонятельные нервы, минуя кровяное русло, антероградным распространением в височную долю посредством связей с обонятельными структурами; во-вторых - через ротовую полость в результате сглатывания назального секрета с последующей пенетрацией в мейсс-нерово сплетение, структуры блуждающего нерва и далее центрипетально ретроградной трансмиссией в структуры ствола мозга через гематоэнцефаличе-ский барьер.
Первичное поражение ЖКТ за много лет до возникновения двигательных симптомов было подтверждено как клинически, так и патоморфологи-чески. Известно, что наиболее частые автономные нарушения (запоры, расстройства мочеиспускания и эректильная дисфункция) могут предшествовать развитию БП (за 2-24 года, в среднем за 18 лет); а по данным исследования HAAS [13], риск БП у лиц, имеющих менее 1 перистальтического движения кишечника в день, в 2,7-4,1 раза выше по сравнению с людьми с более активной перистальтикой. Также обнаружено, что агрегаты а-синуклеина выявляются у 9-17% здоровых лиц в периферической автономной нервной системе, причём у заметной части из них регистрируются «премоторные» проявления или «мягкие» симптомы паркинсонизма спустя несколько месяцев после проведённой биопсии [14]. По результатам исследования биоптатов подслизисто-го слоя толстой кишки с окраской на а-синуклеин, у 3 человек с положительной окраской в течение 2-5 лет появились первые признаки БП [15]. Интересно недавнее исследование на добровольцах без неврологических заболеваний, показавшее, что в тканях червеобразного отростка выявлено больше а-синуклеина, чем в других отделах ЖКТ, и именно червеобразный отросток может рассматриваться в качестве анатомического локуса для развития кишечной агрегации а-синуклеина [16].
Клинические проявления дисфункции ЖКТ при БП
Поражение мейсснерова и ауэрбахова сплетений, дистальных симпатических терминалей, нейронов надпочечников, слюнных желёз, миокарда, тазового сплетения, блуждающего нерва и других структур периферической автономной нервной системы обуславливает многообразие недвигательных симптомов БП. Наиболее частыми проявлениями автоном-
ной дисфункции при БП являются ортостатическая гипотензия, расстройства ЖКТ и мочеиспускания, гиперсаливация, нарушение симпатической иннервации кожи [17]. Встречаемость тех или иных автономных нарушений у пациентов с БП составляет от 70,6 до 96%, а по данным некоторых авторов - до 100% [18]. Дисфункция ЖКТ при БП включает в себя запоры, гипотрофию, стоматологические проблемы, дисфагию, нарушение опорожнения желудка, затруднение дефекации. Наиболее часто наблюдается синдром констипации - у 28-61% пациентов [19]. Обращает на себя внимание, что исследователи не обнаруживают корреляции между выраженностью запоров и возрастом, полом больных, схемами противопаркинсонического лечения, уровнем двигательной активности или частотой потребления клетчатки [20]. Кроме симптомов констипации при БП встречаются вздутие живота или дискомфорт в животе после приёма пищи, раннее насыщение, тошнота. Магнитно-резонансная томография в режиме реального времени выявила снижение амплитуды сокращений желудка [21]. У всех пациентов с БП отмечается замедление кишечной перистальтики, причём увеличение времени транзита пищи по толстой кишке наблюдалось также у лиц с БП, которые не предъявляли жалоб на запоры [22]. В тяжёлых случаях такое замедление перистальтики способно приводить к мегаколону. При БП возможно развитие диссинергии тазового дна у более чем 65% пациентов, что было подтверждено с помощью аноректаль-ной манометрии, дефекографии и электромиографии анального сфинктера [23]. Кроме того, задержка опорожнения желудка способна потенциально негативно сказываться на фармакокинетике леводопосо-держащих препаратов и, следовательно, увеличивать риск моторных и немоторных флуктуаций [24]. Помимо запоров, ощущения вздутия и тяжести в животе, следствием вышеописанных нарушений ЖКТ при БП может быть изменение массы тела: чаще наблюдается её снижение, которое не связано с длительностью заболевания, но зависит от тяжести моторных проявлений [25]. Углублённые исследования выявили, что снижение массы тела в течение 6 мес после возникновения моторных симптомов при БП было ассоциировано с высоким риском развития у пациента деменции [26].
Нарушение функционирования ЖКТ у пациентов с разными формами БП
По преобладанию в клинической картине акине-тико-ригидного или дрожательного синдрома выделяют акинетико-ригидную (АРФ) и дрожательную (ДФ) формы БП. Одним из объяснений подобной гетерогенности БП является вышеупомянутая гипотеза «двойного удара». Существует мнение, что ДФ и АРФ возникают в результате проникновения этиологического фактора разными путями. Подтверждением этому служат исследования М. Lijima и соавт. [27]: пациенты с ДФ лучше различают запахи по сравнению с больными с АРФ, что может свидетельствовать о большей сохранности обо-
нятельных нервов. При этом у пациентов с ДФ отмечается большая выраженность денервационных процессов в периферической автономной системе
[28]. Допустимо предположить, что ДФ развивается вследствие проникновения этиологического фактора через ЖКТ с повреждением в дальнейшем парасимпатических нейронов подслизистого слоя кишечника и периферическим ответом иммунной системы, а АРФ - вследствие проникновения патологического агента непосредственно в ЦНС через обонятельные нервы. В связи с этим интересны различия в распространённости симптомов дисфункции ЖКТ у пациентов с разными фенотипами БП. В 2 исследованиях была продемонстрирована большая выраженность констипации и нарушения моторики кишечника у лиц с АРФ по сравнению с ДФ. E.M. Khedr и соавт.
[29] исследовали пациентов с ранними и развёрнутыми стадиями БП и выявили, что урежение частоты дефекации наблюдалось у 64% больных с АРФ и у 49% лиц с ДФ. В другом исследовании больных с впервые выявленной БП этот показатель составил 45% для АРФ против 21% для ДФ [30]. С другой стороны, R. Savica и соавт. [31] показали более высокую распространённость запоров у лиц с преобладанием в клинической картине тремора по сравнению с пациентами с преобладанием ригидности: 37 и 27% соответственно. Но эта разница не была достоверной и, кроме того, исследование проводилось на основе сведений из медицинской документации, при этом не исключались пациенты, регулярно применявшие слабительные препараты. Исходя из гипотезы «двойного удара» и инструментальных данных, что при ДФ отмечается большее поражение автономной вегетативной системы, ожидалась большая выраженность дисфункции ЖКТ у больных с ДФ, однако рядом клинических исследований были получены противоположные результаты. Дальнейшее изучение частоты встречаемости констипации и дисфункции кишечной микробиоты среди пациентов с разными формами БП позволит углубить знания о патогенезе заболевания с учётом его клинической гетерогенности.
Роль инфекционных агентов в развитии БП и дисфункции ЖКТ
На сегодняшний день патогенные вирусы и бактерии, такие как вирус Эпштейна-Барр (ЭБВ), цито-мегаловирус, вирус герпеса 1-го типа, Chlamydophila pneumoniae, Borrelia burgdorferi, Helicobacter pylori, признаются в качестве возможных факторов риска развития БП. Молекулярная мимикрия между инфекционными патогенами и а-синуклеином также может играть роль в прогрессировании БП. Было показано, что антитела против ЭБВ способны перекрёстно реагировать в головном мозге с а-синуклеином [32]. Кроме того, для испытуемых с повышенной инфекционной нагрузкой, как правило, характерны и более тяжёлые клинические проявления болезни, а также более высокие уровни провоспалительных цитоки-нов и а-синуклеина в сыворотке крови [32].
В 2012 г. появились данные, что хроническая
REVIEWS
инфекция Helicobacter pylori увеличивает риск БП [33]. Недавние исследования показали, что наличие хеликобактерной инфекции ассоциируется с более тяжёлой моторной симптоматикой БП, а эрадикация Helicobacter pylori улучшает всасывание препаратов леводопы и, соответственно, коррекцию моторных нарушений [34]. Кроме того, выявлено, что пациенты с БП чаще страдают заболеваниями зубов и полости рта, у них выше количество кариесогенных микроорганизмов по сравнению со здоровыми людьми [35]. Высокая частота заболеваний полости рта, особенно пародонта, у пациентов с БП может быть связана со сложностями поддержания гигиены рта из-за брадикинезии, мышечной ригидности и, в некоторых случаях, когнитивных нарушений [36]. В то же время вне зависимости от условий поддержания гигиены при БП отмечено более частое обнаружение в ротовой полости ассоциаций 3-5 патогенных или условно-патогенных бактерий (Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Klebsiella spp. и другие). Причём в десне-вых карманах, расширенных вследствие парадонтоза, в 55-74% случаев были выявлены Tannerella forsythensis, Prevotella intermedia, Porphyromonas gingivalis, Actinobacillus actinomycetemcomitans и Treponema denticola. В этих случаях после начала приёма препаратов леводопы отмечалось уменьшение количества условно-патогенных бактерий на фоне увеличения содержания грибов рода Candida [37]. Однако до сих пор ни один инфекционный агент не может однозначно быть связанным с развитием БП, поэтому в первую очередь обсуждается роль в патогенезе БП общей инфекционной нагрузки и системного воспаления [32].
Состав микробиоты кишечника у пациентов с БП
Количественный и качественный состав микро-биоты кишечника при БП изменён, отмечается увеличение содержания Enterobacteriaceae, причём наиболее выраженное у пациентов с АРФ, уменьшение количества Faecalibacterium prausnitzii, Lactobacillaceae и Prevotellaceae [38, 39]. Есть данные о транслокации кишечной палочки в слизистую оболочку толстой кишки [40], дальнейшие исследования помогут выявить, опосредована ли связь уровня энтеробактерий в ЖКТ и патологических изменений при БП эндотоксин-индуцированным каскадом или другими механизмами. Интересно, что Faecalibacterium prausnitzii, Lactobacillaceae оказывают противовоспалительный эффект, благоприятно влияют на защитный барьер ЖКТ, соответственно, уменьшение их количества делает энтеральную нервную систему более восприимчивой к патогенам. Изменения уровня Lactobacillaceae и Prevotellaceae связаны со снижением уровня гастроинтестиналь-ного гормона грелина, который регулирует функцию нигростриарной дофаминовой системы, и это может влиять на течение нейродегенерации при БП. Ранее у пациентов с БП было выявлено нарушение секреции грелина [41]. Имеются данные о способности Lactobacillaceae модулировать активность нейронов
ОБзОРЫ
энтеральной нервной системы и афферентную передачу сигнала через блуждающий нерв, что может изменять внутриклеточную секрецию а-синуклеина [42]. Бактерии рода Prevotella не только расщепляют широкий спектр растительных полисахаридов и муциновых гликопротеинов в кишечной стенке, но также взаимодействуют с иммунной системой [43]. У людей с повышенным содержанием Prevotella в сыворотке крови отмечен более высокий уровень нейроактивных короткоцепочечных жирных кислот, а также тиамина и фолата. Таким образом, сокращение популяции превотелл способно приводить к уменьшению количеств указанных соединений у больного БП. Низкий уровень Prevotellaceae является индикатором снижения синтеза муцина, что ведёт к увеличению кишечной проницаемости [44], которое, в свою очередь, может приводить к локальным и системным воздействиям бактериальных эндотоксинов, способным вызвать повышение экспрессии а-синуклеина в кишечнике.
Выявлена связь микробиоты кишечника с клиническими фенотипами БП, увеличение количества бактерий семейства Enterobacteriaceae связано с большей выраженностью постуральной неустойчивости и нарушениями походки [38]. F. Scheperjans и соавт. [38] выяснили при обследовании 72 пациентов с БП, что повышение количества Verrucomicrobiaceae, Bradyrhizobiaceae и Clostridiales Incertae Sedis коррелировало с наибольшей выраженностью запоров, а связи между изменением уровня Prevotellaceae и степенью выраженности запоров обнаружено не было. Чем длительнее течение болезни, тем выше уровень Bacteroidetes и Proteobacteria и тем меньше в фекалиях представлены микроорганизмы семейства Lachnospiraceae [45].
Влияние кишечной микробиоты на иммунные механизмы развития БП
Инвазия патогена через стенку кишечника - не единственный патогенетический механизм развития БП. Возможно, даже более значимым в патогенезе болезни является опосредованное системное влияние микробиоты на нейровоспаление через иммунную систему и систему кровообращения. Воспалительный процесс рассматривается в качестве одного из основных звеньев патогенеза БП [9, 46]. Ключевая роль в инициации нейровоспаления принадлежит микроглии, прочие резидентные и инфильтрирующиеся клеточные элементы вовлекаются в этот процесс позже [47]. Воздействовать на микроглию могут центральные и периферические вторичные воспалительные стимулы. Экспериментальные и клинические исследования показали, что нейрово-спалительный процесс усиливается после возникновения периферического воспаления; предполагается, что в условиях бактериального инфицирования макрофаги и лимфоциты крови интенсифицируют синтез а-синуклеина [48]. Кроме того, многочисленные исследования свидетельствуют о наличии дисбаланса про- и противовоспалительных цитокинов при БП [49, 50]. По нашим данным, у пациентов с
БП в крови были повышены уровни интерлейкина 1р, ^-6 и снижен уровень рецепторного антагониста ^-1 [51]. D. Lindqvist и соавт. [52] обнаружили в крови пациентов с этим заболеванием повышение ^-6 и фактора некроза опухоли - а (ТОТ-а), положительно коррелирующее с выраженностью некоторых немоторных проявлений. В патогенез БП вносят вклад и центральные, и периферические цитокины; а на некоторых этапах патогенеза периферические цитокины даже могут играть превалирующую роль [53]. Перечисленные особенности цитокинового статуса при БП приводят чаще всего к поляризации иммунной системы в сторону Т-хелперов (ТЪ) 1. Однако, по-видимому, возможно и другое направление развития иммунных реакций - по ТЬ17-типу, во многом вектор иммунного ответа зависит от микробио-ты организма. Так, в 2010 г. Е. Biagi и соавт. [54] при исследовании связи цитокинового статуса и состава микробиоты установили, что увеличение провос-палительных цитокинов ^-6 и ^-8 у долгожителей коррелирует с высокими уровнями Proteobacteria и уменьшением в несколько раз уровня бактерий, продуцирующих бутират.
Циркулирующие в крови цитокины способны проникать в ЦНС несколькими путями. Нейрональ-ный путь передаёт периферические воспалительные сигналы через вегетативную нервную систему, наибольшую роль в этой передаче играет блуждающий нерв. Это подтверждается данными, что при системном воспалении после ваготомии отмечалось снижение продукции цитокинов в ЦНС. Ответный сигнал идёт через вагусную афферентацию и действует на системное воспаление путём ацетилхолинэстераз-ной секреции [55]. Изменения в составе кишечной микробиоты могут оказать влияние на функционирование кишечного барьера и кишечную проницаемость, затрагивая не только эпителиальные клетки кишечника и иммунную систему, но и ЦНС, включая нейроны и глиальные клетки [56]. Ось микробиота-кишечник-мозг работает в двух направлениях и участвует в модуляции про- и противовоспалительных реакций [57]. Связанное с изменением микробиоценоза кишечника воспаление может способствовать формированию а-синуклеиновых включений, в последующем периферически индуцированное воспаление, иммуносупрессивные и аутоиммунные процессы приводят к поражению дофаминергических нейронов. Таким образом, изучение системного воспаления, захватывающего все отделы ЖКТ, и выявление специфических изменений иммунного статуса - это ключ к пониманию дисфункции микробиоты при БП.
Пути коррекции дисфункции ЖКТ при БП
В качестве методов коррекции дисфункции ЖКТ и дисбактериоза при БП в настоящее время рассматривают антибиотикотерапию, использование про-биотиков и фекальную трансплантацию [58].
Миноциклин (антибиотик широкого спектра действия тетрациклинового ряда) является ингибитором каспазы и индуцибельной синтазы окиси азота
- ферментов, необходимых для апоптоза. Многочисленные исследования указывают на нейропро-тективную активность миноциклина при БП, один из механизмов которой - это возможность влиять на баланс кишечной микробиоты путём уменьшения соотношения Firmicutes/Bacteroidetes [58].
Обнаружено, что пробиотические бактерии Bacillus sp. JPJ могут производить предшественник дофамина L-ДОФА из L-тирозина in vitro, который затем преобразуется в дофамин с помощью ДОФА-декарбоксилазы [59]. Клиническое исследование E. Cassani и соавт. [60] показало, что регулярное употребление кисломолочного напитка, содержащего Lactobacillus casei Shirota способно существенно уменьшать выраженность запоров при БП.
Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) -это метод, направленный на восстановление здоровой кишечной флоры, при котором фекалии от здорового донора поступают в ЖКТ пациента через назогастральный зонд, клизму или путём колоноско-пии. В литературе существуют единичные клинические данные о применении ТФМ у пациентов с БП, БА, рассеянным склерозом, дистонией, миоклону-сом, синдромом хронической усталости и аутизмом; было выяснено, что ТФМ эффективна в лечении дисфункции ЖКТ у таких больных [58].
Заключение
За последние 5 лет произошёл прорыв в изучении механизмов влияния кишечной микробиоты на функции нервной системы. Дальнейшее изучение оси миокробиота-кишечник-мозг способно привести к открытию новых аспектов патофизиологии БП, проведению ранней диагностики с акцентом на изучение периферических биомаркёров в энтеральной нервной системе. Определение временной и причинно-следственной связи между изменениями кишечной микробиоты и развитием патологии нервной и иммунной систем при БП имеет большое клиническое значение. Необходимы дальнейшие исследования новых терапевтических подходов к лечению БП на основе коррекции нарушений микробиоценоза кишечника с помощью пробиотиков, аутопробио-тиков или даже трансплантации фекальной микро-биоты. Разработка терапии, направленной на сохранение эпителиальной целостности ЖКТ-барьера у родственников пациентов с БП и людей с высоким риском заболевания, позволит оказывать влияние на патологический каскад нейродегенерации.
Финансирование. Работа поддержана грантом РНФ №16-15-10085.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Л И Т Е РАТ У РА (ПП. 1-7, 9-36, 38-45, 47-50, 5260 СМ. REFERENCES)
8. Левин О.С., Фёдорова Н.В., Болезнь Паркинсона. 3-е изд. М.:
МЕДпресс-информ; 2012. 37. Рувинская Г.Р., Залялова З.А. Микробный пейзаж полости
рта у пациентов с болезнью Паркинсона. Современные про-
REVIEWS
блемы науки и образования. 2015; 3: 28. Доступно по: http:// www.science-education.ru/ru/article/view?id = 17411
46. Милюхина И.В., Карпенко М.Н., Тимофеева А.А., Клименко
B.М., Скоромец А.А. Роль воспаления в патогенезе болезни Паркинсона. Неврологический журнал. 2013; 18(3): 51-5.
51. Милюхина И.В., Карпенко М.Н., Клименко В.М. Сопоставление клинических показателей и уровня некоторых цитокинов в крови и цереброспинальной жидкости у пациентов с болезнью Паркинсона. Клиническая медицина. 2015; 93(1): 51-6.
REFERENCES
1. Bercik P., Collins S.M., Verdu E.F. Microbes and the gut-brain axis. Neurogastroenterol. Motil. 2012; 24(5): 405-13.
2. Wang Y., Kasper L.H. The role of microbiome in central nervous system disorders. Brain Behav. Immun. 2014; 38: 1-12.
3. Dinan T.G., Cryan J.F. The impact of gut microbiota on brain and behavior: implications for psychiatry. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2015; 18(6): 552-8.
4. Heitz R.D., Wang S., Anuar F., Qian Y., Bjorkholm B., Samuels-son A. et al. Normal gut microbiota modulates brain development and behavior. Proc. Natl. Acad. Sci. 2011; 108(7): 3047-52.
5. Macfabe D.F. Short-chain fatty acid fermentation products of the gut microbiome: implications in autism spectrum disorders. Microb. Ecol. Health Dis. 2012; 23. doi: 10.3402/mehd. v23i0.19260.
6. Hill J.M., Bhattacharjee S., Pogue A.I., Lukiw W.J. The gastrointestinal tract microbiome and potential link to Alzheimer's disease. Front. Neurol. 2014; 5: 43. doi: 10.3389/fneur.2014.00043.
7. Klingelhoefer L., Reichmann H. Pathogenesis of Parkinson disease-the gut-brain axis and environmental factors. Nature reviews. Neurology. 2015; 11(11): 625-36.
8. Levin O.S., Fedorova N.V. Parkinson s Disease [Bolezn' Parkin-sona]. 3rd ed. Moscow: MEDpress-inform; 2012. (in Russian)
9. Mosley R.L., Hutter-Saunders J.A., Stone D.K. Inflammation and adaptive immunity in Parkinson's disease. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2012; 2(1): 81-93.
10. Braak H., Del Tredici K., Bratzke H., Hamm-Clement J., Sandmann-Keil D., Rüb U. Staging of the intracerebral inclusion body pathology associated with idiopathic Parkinson's disease (pre-clinical and clinical stages). J. Neurol. 2002; 249(3): 1-5.
11. Braak H., de Vos R.A., Bohl J., Del Tredici K. Gastric alpha-synuclein immunoreactive inclusions in Meissner's and Aur-bach's plexuses in cases staged for Parkinson's disease-related brain pathology. Neurosci. Lett. 2006; 396(1): 67-72.
12. Hawkes C.H., Del Tredici K., Braak H. Parkinson's disease: a dualhit hypothesis. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2007; 33: 599-614.
13. Abbott R.D., Petrovich H., White L.R., Masaki K.H., Tanner
C.M., Curb J.D. et al. Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinson's disease. J. Neurol. 2001; 57(3): 456-62.
14. Minguez-Castellanos A., Chamorro C.E., Escamilla-Sevilla F., Ortega-Moreno A., Rebollo A.C., Gomez-Rio M. et al. Do alpha-synuclein aggregates in autonomic plexuses predate Lewy body disorders?: a cohort study. Neurology. 2007; 68(23): 2012-8.
15. Shanon K.M., Keshavarzian A., Dodiya H.B., Jakate S., Kordower J.H. Is alpha-synuclein in the colon a biomarker for premotor PD? Evidence from 3 cases. Mov. Disord. 2012; 27(6): 716-9.
16. Gray M.T., Munoz D.G., Gray D.A., Schlossmacher M.G., Woulfe J.M. Alpha-synuclein in the appendiceal mucosa of neu-rologically intact subjects. Mov. Disord. 2014; (29): 991-8.
17. Kim J.S., Sung H.Y. Gastrointestinal autonomic dysfunction in patients with Parkinson's disease. J. Mov. Dis. 2015; 8(2): 76-82.
18. Zhang T.M.., Yu S.Y., Guo P., Du Y., Hu Y, Piao YS. et al. Non-motor symptoms in patients with Parkinson disease: A cross-sectional observational study. Medicine (Baltimore). 2016; 95(50): e5400.
19. Poewe W. Non-motor symptoms in Parkinson's disease. Eur. J. Neurol. 2008; 15(1): 14-20.
20. Edwards L.L., Quigley E.M., Pfeiffer R.F. Gastrointestinal dysfunction in Parkinson's disease: frequency and pathophysiology. Neurology. 1992; 42(4): 726-32.
ОБЗОРЫ
21. Unger M.M., Hattemer K., Möller J.C., Schmittinger K., Mankel K., Eggert K. et al. Real-time visualization of altered gastric motility by magnetic resonance imaging in patients with Parkinson's disease. Mov. Disord. 2010; 25(5): 623-8.
22. Kupsky W.J., Grimes M.M., Sweeting J., Bertsch R., Cote L.J. Parkinson's disease and megacolon: concentric hyaline inclusions (Lewy bodies) in enteric ganglion cells. Neurology. 1987; 37(7): 1253-5.
23. Wang C.P., Sung W.H., Wang C.C., Tsai P.Y. Early recognition of pelvic floor dyssynergia and colorectal assessment in Parkinson's disease associated with bowel dysfunction. ColorectalDis. 2013; 15(3): e130-7.
24. Djaldetti R., Baron J., Ziv I., Melamed E. Gastric emptying in Parkinson's disease: patients with and without response fluctuations. Neurology. 1996; 46(4): 1051-4.
25. Van der Marck M.A., Dicke H.C., Uc E.Y., Kentin Z.H., Borm G.F., Bloem B.R. et al. Body mass index in Parkinson's disease: a meta-analysis. Parkinsonism Relat. Disord. 2012; 18(3): 263-7.
26. Kim H.J., Oh E.S., Lee J.H., Moon J.S., Oh J.E., Shin J.W. et al. Relationship between changes of body mass index (BMI) and cognitive decline in Parkinson's disease (PD). Arch. Gerontol. Geriatr. 2012; 55(1): 70-2.
27. Lijima M., Kobayakawa T., Saito S., Osawa M., Tsutsumi Y., Hashimoto S. et al. Differences in odor identification among clinical subtypes of Parkinson's disease. Eur. J. Neurol. 2011; 18(3): 425-9. doi: 10.1111/j.1468-1331.2010.03167.x.
28. Spiegel J., Hellwig D., Farmakis G., Jost W.H., Samnick S., Fassbender K. et al. Myocardial sympathetic degeneration correlates with clinical phenotype of Parkinson's disease. Mov. Disord. 2007; 22(7): 1004-8.
29. Khedr E.M., El Fetoh N.A., Khalifa H., Ahmed M.A., El Beh K.M. Prevalence of non- motor features in a cohort of Parkinson's disease patients. Clin. Neurol. Neurosurg. 2013; 115(6): 673-7.
30. Pont-Sunyer C., Hotter A., Gaig C., Seppi K., Compta Y., Katzenschlager R. et al. The onset of non-motor symptoms in Parkinson's disease (the ONSET PD study).Mov. Disord. 2015; 30(2): 229-37.
31. Savica R., Carlin J.M., Grossardt B.R., Bower J.H., Ahlskog J.E., Maraganore D.M. et al. Medical records documentation of constipation preceding Parkinson disease: a case control study. Neurology. 2009; 73(21): 1752-8.
32. Bu X.L., Wang X., Xiang Y. The association between infectious burden and Parkinson's disease: a case-control study. Parkinsonism Relat. Disord. 2015; 21(8): 877-81.
33. Nielsen H.H., Qiu J., Friis S., Wermuth L., Ritz B. Treatment for Helicobacter pylori infection and risk of Parkinson's disease in Denmark. Eur. J. Neurol. 2012; 19(6): 864-9.
34. Tan A.H., Mahadeva S., Marras C., Thalha A.M., Kiew C.K., Yeat C.M. et al. Helicobacter pylori infection is associated with worse severity of Parkinson's disease. Parkinsonism Relat. Dis-ord. 2015; 21(3): 221-5.
35. Einarsdóttir E.R., Gunnsteinsdóttir H., Hallsdóttir M.H., Sveins-son S., Jónsdóttir S.R., Olafsson V.G. et al. Dental health of patients with Parkinson's disease in Iceland. Spec. Care Dentist. 2009; 29(3): 123-7.
36. Dirks S.J., Paunovich E.D., Terezhalmy G.T., Chiodo L.K. The patient with Parkinson's disease. Quintessence Int. 2003; 34(5): 379-93.
37. Ruvinskaya G.R., Zalyalova Z.A. Microbial landscape of the oral cavity in patients with Parkinson's disease. Sovremennye proble-my nauki i obrazovaniya. 2015; (3): 28. Available at: http://www. science-education.ru/ru/article/view?id = 17411 (in Russian)
38. Scheperjans F., Aho V., Pereira P.A., Koskinen K., Paulin L., Pe-kkonen E. et al. Gut microbiota are related to Parkinson's disease and clinical phenotype. Mov. Disord. 2015; 30(3): 350-8.
39. Unger M.M., Spiegel J., Dillmann K.U., Grundmann D., Philip-peit H., Bürmann J. et al. Short chain fatty acids and gut microbiota differ between patients with Parkinson's disease and age-matched controls. Parkinsonism Relat. Disord. 2016; 32: 66-72. doi:10.1016/j.parkreldis.2016.08.019.
40. Niehaus I., Lange J.H. Endotoxin: Is it an environmental factor
in the cause of Parkinson's disease? Occup. Environ. Med. 2003; 60(5): 378.
41. Bayliss J., Stark R., Reichenbach A., Andrews Z.B. Gut hormones restrict neurodegeneration in Parkinson's disease. In: Chang R.C.C. Advanced understanding of neurodegenerative diseases. 1st ed. New York: Springer; 2011: 269-84.
42. Paillusson S., Clairembault T., Biraud M., Neunlist M., Derkin-deren P. Activity-dependent secretion of alpha-synuclein by enteric neurons. J. Neurochem. 2013; 125(4): 512-7.
43. Scher J.U., Sczesnak A., Longman R.S., Segata N., Ubeda C., Bielski C. et al. Expansion of intestinal Prevotella copri correlates with enhanced susceptibility to arthritis. Elife. 2013: e01202.
44. Wright D.P., Rosendale D.I., Robertson A.M. Prevotella enzymes involved in mucin oligosaccharide degradation and evidence for a small operon of genes expressed during growth on mucin. FEMSMicrobiol. Lett. 2000; 190(1): 73-9.
45. Keshavarzian A., Green S.J., Engen P.A., Voigt R.M., Naqib A., Forsyth C.B. et al. Colonic bacterial composition in Parkinson's disease. Mov. Disord. 2015; 30(10): 1351-60.
46. Milyukhina I.V., Karpenko M.N., Timofeeva A.A., Klimenko V.M., Skoromets A.A. Role of inflammation in the pathogenesis of Parkinson's disease. Nevrologicheskiy zhurnal. 2013; 18(3): 51-5. (in Russian)
47. Streit W.J., Conde J.R., Fendrick S.E., Flanary B.E., Mari-ani C.L. Role of microglia in the central nervous system's immune response. Neurol. Res. 2005; 27(7): 685-91.
48. Tanji K., Mori F., Imaizumi T., Yoshida H., Matsumiya T., Tamo W. et al. Upregulation of alpha-synuclein by lipopolysaccharide and interleukin-1 in human macrophages. Pathol. Int. 2002; 52(9): 572-7.
49. Hasegawa Y., Inagaki T., Sawada M. Impaired cytokine production by peripheral blood mononuclear cells and monocytes/ macrophages in Parkinson's disease. Acta Neurol. Scand. 2000; 101(3): 159-64.
50. Reale M., Iarlori C., Thomas A., Gambi D., Perfetti B., Di Nicola M. et al. Peripheral cytokines profile in Parkinson's disease. Brain Behav. Immun. 2009; 23(1): 55-63.
51. Milyukhina I.V., Karpenko M.N., Klimenko V.M. Comparison of clinical indices and the level of some cytokines in the blood and cerebrospinal liquid in patients with Parkinson's disease. Klin-icheskaya meditsina. 2015; 93(1): 51-6. (in Russian)
52. Lindqvist D., Kaufman E., Brundin L., Hall S., Surova Y., Hans-son O. Non-motor symptoms in patients with Parkinson's disease - correlations with inflammatory cytokines in serum. PLoS One. 2012; 7(10): e47387.
53. Dilger R.N., Johnson R.W. Aging, microglial cell priming, and the discordant central inflammatory response to signals from the peripheral immune system. J. Leukoc. Biol. 2008; 84(4): 932-9.
54. Biagi E., Nylund L., Candela M., Ostan R., Bucci L., Pini E. et al. Through ageing, and beyond: Gut microbiota and inflammatory status in seniors and centenarians. PLoS One. 2010; 5(5): e10667. doi: 10.1371/journal.pone.0010667.
55. Perry V.H., Cunningham C., Holmes C. Systemic infections and inflammation affect chronic neurodegeneration. Nat. Rev. Immunol. 2007; 7(2): 161-7.
56. Vizcarra J.A., Wilson-Perez H.E., Espay A.J. The power in numbers: gut microbiota in Parkinson's disease. Mov. Disord. 2015; 30(3): 296-8.
57. Friedland R.P. Mechanisms of molecular mimicry involving the microbiota in neurodegeneration. J. Alzheimers Dis. 2015; 45(2): 349-62.
58. Parashar A., Udayabanu M. Gut microbiota: Implications in Parkinson's disease. Parkinsonism Relat. Disord. 2017; 38: 1-7. doi: 10.1016/j.parkreldis.2017.02.002.
59. Surwase S.N., Jadhav J.P. Bioconversion of L-tyrosine to L-DO-PA by a novel bacterium Bacillus sp. JPJ. Amino Acids. 2011; 41(2): 495-506.
60. Cassani E., Privitera G., Pezzoli G., Pusani C., Madio C., Iorio L. et al. Use of probiotics for the treatment of constipation in Parkinson's disease patients. Minerva Gastroenterol. Dietol. 2011; 57(2): 117-21.
