CC BY
563
ЛЕКЦИЯ/ОБЗОР
© ИЛЛАРИОШКИН С.Н., 2015 УДК 616.858-02
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИя ОБ эТИОЛОгИИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
Иллариошкин С.Н.
ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва
Этиология болезни Паркинсона (БП) все еще остается неразгаданной, несмотря на многолетние исследования. Около 5-10% случаев БП представлены моногенными формами, проявляющимися преимущественно у лиц более молодого возраста, тогда как большинство случаев заболевания являются спорадическими и имеют мультифакторную природу. Ключевым молекулярным событием в развитии нейродегенерации при БП является нарушение конформации везикулярного белка а-синуклеина, инициирующее его фибриллизацию с формированием нейротоксичных цитоплаз-матических агрегатов и телец/нейритов Леви. Патология а-синуклеина при БП обусловлена специфическим взаимодействием средовых факторов, особенностей генома и системного метаболизма, что в совокупности определяет характер процессов клеточной детоксикации, функционирования митохондрий, синаптической трансмиссии и эн-досомального транспорта. В обзоре представлены возможные экзогенные и эндогенные триггеры патологического процесса при БП. Особое внимание при анализе этиологических факторов уделено роли различных нейротоксинов, нарушению митофагии, прионной гипотезе развития БП, а также современным представлениям о генетике семейных и спорадических случаев БП.
К л юче вые слова: болезнь Паркинсона; этиология; молекулярные механизмы; факторы риска; генетика.
Для цитирования: Неврологический журнал. 2015; 20 (4): 4-13. MODERN VIEW ON ETIOLOGY OF PARKINSON'S DISEASE ILLARIOSHKIN S.N.
«Research Center of Neurology» of Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, Russian Federation
Etiology of Parkinson s disease (PD) is still undetermined despite long-term investigations. Monogenic forms occur predominantly in young persons and amount to about 5-10% of PD cases, while most cases of the disease are sporadic and have multifactorial nature. The key molecular mechanism of neurodegeneration in PD is the conformational change of vesicular protein а-synuclein, its selffibrilization with formation of neurotoxic cytoplasmic aggregates and Lewy bodies/ Lewy neurites. Misfolding of а-synuclein in PD is caused by specific interaction of environmental factors, genomic factors and systemic metabolism, that all together influence on such processes as cell detoxication, mitochondrial functioning, synaptic transmission and endosomal transport. The review presents possible exogenous and endogenous triggers of pathological process in PD. Among the etiologic factors, the role of different neurotoxins, mitophagy disorders, prion-like mechanism of PD development and genetics of familial and sporadic cases of PD are discussed in detail.
Key words: Parkinson's disease, etiology, molecular mechanisms, risk factors, genetics.
For citation: Nevrologicheskiy zhurnal. 2015; 20 (4): 4-13.
Введение
Эволюция взглядов о причинах БП на протяжении почти 200 лет отражала уровень развития неврологии в тот или иной период времени, пройдя сложный путь от признания исключительно экзогенной природы болезни до абсолютизации роли генетики в ее этиологии. Истина оказалась посередине: на сегодняшний день твердо установлена значимость как экзогенных, так и эндогенных механизмов в развитии БП, причем в разных возрастных группах соотношение этих факторов различно. Около 5-10% всех случаев БП представлены наследственными (моногенными) формами, проявляющимися
Сведения об авторе:
Иллариошкин Сергей Николаевич - д-р мед. наук, проф., зам. директора по научной работе, рук. отдела исследований мозга ФГБНУ «Научный центр неврологии»; Москва 125367, Волоколамское шоссе, д. 80; e-mail: snillario@gmail. com.
преимущественно у лиц более молодого возраста [1-3], тогда как абсолютное большинство случаев являются спорадическими и имеют мультифакто-риальную природу.
Согласно современным представлениям, ведущая роль в развитии нейродегенеративного процесса при БП отводится небольшому пресинаптическому белку а-синуклеину. В нормальных условиях а-синуклеин представлен в клетке в виде тетрамера и предположительно участвует в процессах везикулярного транспорта и регуляции дофаминергической трансмиссии [4, 5]. Данный белок широко экспрессирует-ся в различных отделах ЦНС и составляет около 1% всей массы мозга, однако точные физиологические функции этого белка остаются неизвестными. Ключевым этапом молекулярного патогенеза БП является изменение нативной пространственной укладки а-синуклеина с образованием более сложных Р-структур и нейротоксичных олигомеров, их дальнейшей фибриллизацией и формированием расту-
щих цитоплазматических агрегатов [6-8]. Именно а-синуклеин является основным компонентом телец и нейритов Леви - классических морфологических маркеров БП.
При наследственных формах БП нарушение кон-формации а-синуклеина и его агрегация в нейронах обусловлены мутациями большого числа генов «си-нуклеиного каскада» (см. далее). При более частой спорадической форме БП патология а-синуклеина связана со специфическим взаимодействием экзогенных воздействий, особенностей генома и системного метаболизма. Эти факторы накладываются на возрастной фактор и определяют в совокупности характер процессов клеточной детоксикации, функционирования митохондрий, синаптической трансмиссии и эндосомального транспорта у конкретного индивидуума [9-11]. Одним из вызовов, стоящих сегодня перед нейронаукой, является установление ключевых молекулярных событий, инициирующих нарушение конформации а-синуклеина и дальнейшую последовательность биохимических реакций, поскольку это может помочь в разработке новых подходов к ранней терапии БП.
Средовые факторы
Нейротоксины. Из экзогенных факторов на сегодняшний день наиболее убедительной для БП может считаться этиопатогенетическая роль ряда нейро-токсинов, в первую очередь пестицидов [12]. Показано, что хроническое системное воздействие роте-нона, параквата, эпоксимицина и других подобных соединений воспроизводит в эксперименте многие клинические, нейрохимические и патоморфологиче-ские характеристики БП [13]. Эпидемиологические исследования подтверждают эти заключения. Так, в многочисленных исследованиях показана связь повышенного (в среднем в 1,4 раза) риска развития БП с фермерством и проживанием в сельских агропромышленных регионах - то есть с факторами, которые предполагают многолетний контакт с пестицидами [14-16]. Установлена синергичность действия различных пестицидов в отношении БП: например, хронический контакт одновременно с манебом и па-ракватом увеличивает риск развития БП на 75% [17]. Риск повышается при увеличении продолжительности контакта с пестицидами и, напротив, снижается при использовании простых защитных мероприятий (надевание перчаток, смывание токсина водой при его попадании на кожу и т.п.) [12, 16].
Важным подтверждением связи пестицидов с БП явились данные исследований мозга пациентов post mortem. Показано, что уровень инсектицида ди-елдрина (запрещенного к применению в развитых странах еще в 1970-х годах) в хвостатом ядре пациентов с БП достоверно выше, чем в контрольных образцах мозга [18]. Диелдрин был обнаружен в 6 из 20 образцов мозга пациентов с БП и ни в одном из 14 контрольных образцов [19].
Таким образом, позитивная ассоциация между подверженностью пестицидам и риском развития БП совершенно очевидна. Молекулярной основой
указанной ассоциации служит тот факт, что пестициды (ротенон, паракват, манеб и др.) могут провоцировать конформационные изменения молекулы клеточного белка а-синуклеина и существенно ускорять темп формирования в нейронах а-синуклеиновых фибрилл и телец Леви [20, 21]. Важное значение в развитии паркинсонизма придается также способности пестицидов нарушать функционирование митохондрий (через ингибирование комплекса I дыхательной цепи), индуцировать окислительный стресс и реакции апоптоза, снижать активность убиквитин-протеасомной системы, а также ряду других свойств этих соединений [22].
Синдром паркинсонизма вызывают также нейротоксины, которые специфически поражают дофамин-про-дуцирующие клетки среднего мозга - 6-гидроксидо-фамин и ^метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МРТР) [23, 24]. Они взаимодействуют с дофаминовыми транспортерами, избирательно аккумулируются в нигростриатных нейронах и вызывают их гибель в результате МАО-В-опосредованного превращения в токсичные свободнорадикальные метаболиты. Предполагается, что эти соединения могут поступать в организм с пищей, водой, воздухом. Воздействие других обсуждаемых в литературе предположительных пар-кинсонических нейротоксинов (таких как марганец, железо, метанол и др.) также, по-видимому, может способствовать развитию БП через рассмотренные механизмы - агрегацию а-синуклеина, повреждение митохондрий, индукцию окислительного стресса, ингибирование протеасомной активности [12, 16, 25-27].
Роль экзогенных токсических соединений в происхождении БП подтверждается современными представлениями о наиболее ранних стадиях нейроде-генеративного процесса при данном заболевании. Установлено, что еще до манифестации типичных для БП двигательных нарушений патологические синуклеин-позитивные включения выявляются в обонятельных луковицах и нейронах дорсального двигательного ядра блуждающего нерва, после чего они постепенно появляются в более ростральных отделах (ядра шва и ретикулярной формации, голубое пятно, черная субстанция и т.д.) [28, 29]. Более того, в латентном периоде БП четкие нейродегенератив-ные изменения паркинсонического типа (агрегаты а-синуклеина, тельца и нейриты Леви) выявляются в периферических вегетативных нейронах: в клетках мейсснерова и ауэрбахова сплетений кишечника, пре- и паравертебральных ганглиях, в дистальных симпатических терминалях и ганглиях симпатического ствола, нейронах надпочечников, предстательной железы, слюнных желез, кожи и т.д. [30]. Показано, что некоторые средовые токсины способствуют выделению а-синуклеина энтерическими нейронами, после чего белок захватывается пресимпати-ческими вегетативными окончаниями и ретроградно транспортируется в сому клетки, что обеспечивает прогрессирование патологии, характерной для БП [31]. Первичные культуры энтерических нейронов могут секретировать а-синуклеин путем классиче-
ского экзоцитоза, и эта секреция регулируется весьма сложными механизмами [32]. Таким образом, есть основания считать вовлечение вегетативных нейронов кишечника и клеток обонятельных ядер наиболее ранним событием при БП, которое указывает на возможность вдыхания и/или алиментарного поглощения триггерного патогена, с последующим распространением патологического процесса по волокнам обонятельного и блуждающего нервов [33].
Большое значение экзогенных воздействий в реализации предрасположенности к БП подчеркивается выявлением различных биологически активных веществ, которые могут снижать риск развития БП. К таким доказанным либо предположительным сре-довым факторам антириска развития БП относятся: табакокурение; употребление кофе и, возможно, некоторых сортов чая; прием блокаторов кальциевых каналов, нестероидных противовоспалительных средств, больших доз витамина Е и др. [12, 34]. При этом защитное действие указанных средовых факторов также может опосредоваться их влиянием на молекулярные свойства а-синуклеина. Так, например, показано, что компоненты табачного дыма никотин и гидрохинон стабилизируют растворимые олиго-мерные формы а-синуклеина и ингибируют формирование синуклеиновых фибрилл [35].
Изучение всей патофизиологической палитры сложных взаимодействий потенциальных нейро-токсинов и нейропротекторов, определяющих риск поражения моноаминергических нейронов ЦНС, является в настоящее время одним из наиболее перспективных направлений в разработке новых методов лечения БП.
Прионы и прионная гипотеза. Вне зависимости от того, по какой причине возникает патологическая конформация а-синуклеина (например, под влиянием рассмотренных выше токсических агентов либо в результате случайных событий в стареющих нейронах), дальнейшая динамика а-синуклеиновой патологии имеет много общего с механизмами при-онных болезней [36]. Так, патологическая форма а-синуклеина может выступать в клетке в качестве матрицы, на которой происходит саморепликация аномальных молекул при взаимодействии с окружающими нормальными молекулами а-синуклеина [37]. Далее происходит постепенный рост нейро-нальных белковых агрегатов, от небольших олиго-меров и протофибрилл до массивных структурированных включений - телец Леви, рекрутирующих в свой состав большое число других клеточных белков [8]. Сходство с прионными болезнями подчеркивается амилоидным характером агрегатов а-синуклеина, формирующихся в цитоплазме нейронов [8, 37].
Предположение о прионной природе нейродегене-ративного процесса с участием а-синуклеина первоначально было сделано на основании результатов морфологических исследований мозга больных БП, которым за 15-20 лет до смерти в полосатое тело имплантировались фетальные мезэнцефалические нейроны. Оказалось, что у этих пациентов в имплантированных нейронах формировались тельца Леви, что
со всей очевидностью свидетельствует о передаче патологического процесса от «больных» нейронов пациента вводимым извне интактным клеткам [38]. Возможность передачи а-синуклеиновой патологии от нейрона к нейрону была затем продемонстрирована также на трансгенных животных и клеточных культурах [39, 40]. Показано, что а-синуклеин может секретироваться и захватываться различными типами клеток ЦНС с помощью ряда самостоятельных молекулярных механизмов [40], а патологические формы белка выявляются в цереброспинальной жидкости пациентов с БП [41].
Данные о транссинаптической передаче патологической формы а-синуклеина от клетки к клетке хорошо соотносятся с наблюдением о том, что про-грессирование Леви-патологии при БП происходит преимущественно вдоль сформированных нейронных путей [28, 33, 42].
Последние 3 года ознаменовались серией впечатляющих экспериментальных работ, подтверждающих способность а-синуклеина инициировать прионопо-добный процесс в мозге после инокуляции патологической формы белка. Установлено, что введение в striatum очищенных фибрилл а-синуклеина вызывает у мышей дегенерацию клеток черной субстанции с появлением характерных фибриллярных синукле-иновых агрегатов и двигательных нарушений [43, 44]. При этом синуклеиновые агрегаты выявлялись и в других отделах мозга в строгой последовательности, отражающей не близость к месту инъекции, а коннективность ЦНС. Это свидетельствует о распространении патологии от первоначального места введения патологического белка на значительное расстояние по проводящим путям в ЦНС. Указанный эффект не наблюдается у трансгенных мышей с подавленной экспрессией собственного а-синуклеина, что подтверждает необходимость взаимодействия патологического а-синуклеина с нормальными молекулами для распространения «паркинсонической» нейродегенерации [42].
Диссеминация в мозге а-синуклеиновых агрегатов происходит также после инокуляции патологического материала, выделяемого из мозга трансгенных животных или людей с различными формами сину-клеинопатий. Так, показаны «инфекционные» свойства гомогенатов из мозга трансгенных мышей, экс-прессирующих человеческий ген SNCA c мутацией A53T и являющихся классической моделью БП: введение таких гомогенатов в striatum и кору головного мозга мышей той же генетической линии значительно ускоряло развитие в мозге синуклеинопатии и гибель животных [45, 46]. Аналогичным образом вну-тримозговая инокуляция экстрактов человеческих телец Леви [24, 47] или глиальных а-синуклеиновых включений, характерных для мультисистемной атрофии [48], вызывала у мышей появление распространенных церебральных агрегатов а-синуклеина и развитие двигательных нарушений. Тот же результат получен у макак, причем нейродегенерация после инокуляции в мозг экстрактов а-синуклеина неуклонно нарастала на протяжении 4-17 мес наблюдения [47].
Интересно, что J. Guo и соавт. [49] показали существование различных конформационных вариантов а-синуклеина, которые вызывали различные формы церебральной патологии в эксперименте in vivo. Возможно, это частично объясняет выраженную клиническую и морфологическую гетерогенность заболеваний, относящихся к группе синуклеинопатий.
Аналогично а-синуклеину, в самое последнее время была показана трансмиссивность и ряда других «неприонных» белков - ß-амилоида, тау-белка, TDP-43, ответственных за развитие болезни Альцгеймера, болезни двигательного нейрона и других нейродеге-неративных патологий [50, 51]. Однако в недавней работе D. Irwin и соавт. (2013) не удалось показать ни повышенной заболеваемости болезнями Паркин-сона/Альцгеймера среди большой группы реципиентов трупного гормона роста, ни значимого накопления патологических форм а-синуклеина, ß-амилоида или фосфорилированного тау-белка в аутопсийных тканях гипофиза пациентов с нейродегенератив-ными заболеваниями [52]. Поэтому в отличие от классических прионных болезней пока нет данных о прямой инфекционной передаче БП или болезни Альцгеймера через контаминированный биологический материал.
Таким образом, гипотеза о прионной природе БП нуждается в дальнейшем изучении и более детальном экспериментальном обосновании. Тем не менее уже сейчас указанные представления о генезе БП позволяют предлагать ряд новых молекулярных методов терапии. Показано in vitro и in vivo, что использование моноклональных антисинуклеиновых антител предотвращает трансмиссию патологического белка от нейрона к нейрону за счет подавления захвата «прионоподобного» а-синуклеина окружающими интактными клетками [53]. Применение таких антител у трансгенных мышей сопровождается уменьшением формирования Леви-патологии в мозге, что, возможно, открывает новый путь в лечении БП.
Черепно-мозговая травма. Хорошо известна особая форма вторичного паркинсонизма, представляющая собой проявление травматической энцефалопатии и возникающая либо в результате множественных повторных сотрясений мозга в группах повышенного риска («мозг боксера» и др.), либо в результате тяжелого (в том числе однократного) травматического повреждения базальных ганглиев и/или их связей [54]. Эти данные послужили основанием для проведения большого числа эпидемиологических исследований, посвященных возможной взаимосвязи черепно-мозговой травмы и идиопа-тической БП. Примерно в трети всех исследований была выявлена статистически значимая ассоциация имевшихся у пациента в анамнезе черепно-мозговых травм различной тяжести с развитием БП [55, 56]. По данным недавнего метаанализа, включавшего оценку 22 опубликованных исследований [57], наличие в анамнезе хотя бы одной черепно-мозговой травмы, сопровождавшейся нарушением сознания, достоверно ассоциировано с повышенным риском развития
БП (отношение рисков - OR 1,57). Интересно, что даже при незначимой ассоциации практически во всех сериях наблюдений у больных БП частота событий, связанных с перенесенной черепно-мозговой травмой, была выше, чем в контроле [55], что служит косвенным подтверждением роли черепно-мозговой травмы в формировании риска развития БП. Считается, что этот повышенный риск может иметь механическое объяснение (ротационное повреждение волокон мезэнцефальных нейронов) либо реализо-вываться через нарушение гематоэнцефалического барьера, соответствующий иммунный ответ со стороны вещества мозга и активацию реакций «острой фазы» с гиперэкспрессией белков, провоцирующих образование а-синуклеиновых агрегатов в цитоплазме нейронов [58]. Можно также предположить, что при черепно-мозговой травме происходит резкое ускорение распространения патологии а-синуклеина в ЦНС в связи с массивным повреждением аксонов, имеющих самые начальные, субклинические, признаки а-синуклеиновой патологии.
Возрастные и конституциональные факторы
Возраст является наиболее доказанным независимым фактором риска развития БП. Хорошо известно, что при средней популяционной распространенности от 120 до 180 случаев на 100 тыс. населения встречаемость БП среди лиц старше 60 лет достигает 1%, а в группе лиц старше 80 лет - уже около 4% [12, 59]. Суммарно в мире насчитывается около 6 млн больных БП, большая часть из которых приходится на пожилое население (лишь каждый 10-й пациент заболевает БП до 50 лет) [59]. Именно возрастным фактором объясняются прогнозы ВОЗ о том, что к 2030 г. ожидается удвоение числа больных БП, а к 2050 г. - увеличение этих цифр уже вчетверо - все это вследствие возрастзависимого характера БП и тенденции к неуклонному постарению населения развитых стран мира.
Причины, по которым БП ассоциирована с пожилым возрастом, достаточно хорошо изучены. Дело заключается в истощении пластических способностей ЦНС по мере старения [8, 60-62]. Так, состояние головного мозга в зрелом и старческом возрасте характеризуется:
• хроническим окислительным стрессом;
• накоплением мутаций митохондриальной ДНК;
• падением уровня глутатиона и других компонентов антиоксидантной защиты;
• угнетением функции убиквитин-протеасомной системы;
• снижением способности нейронов к активизации стрессорного ответа.
Любой из этих факторов или их комбинация способствуют тому, что начальные изменения укладки а-синуклеина либо других нейрональных белков-мишеней, которые у молодых лиц были бы сравнительно легко устранены мощными эндогенными защитными системами, у пожилых лиц становятся непреодолимыми и ведут к «запуску» фатального цитотоксического каскада и гибели клетки [6].
Хромосомные локусы и гены, ассоциированные с развитием моногенных форм болезни Паркинсона
Локус Хромосома Ген (белок)
Возможная функция белка
Характер наследования / Фенотип БП
PARK1/ PARK4
PARK3 PARK5
4q21
PARK2 6q25-q27
2p13 4p14
PARK7 1p36
PARK8 12q12
PARK9 1p36
PARK10 PARK11
PARK12 PARK13
1p32 2q37.1
2p13
PARK14 22q13.1
PARK16 1q32
PARK17 16q12
PARK18 3q27
PARK19 1р32
PARK20 21q22
SNCA
(а-синуклеин)
PARK2 (паркин)
Неизвестен
иси-ы
PARK6 1p35-p36 PINK
DJ-1
LRRK2 (дардарин)
ATP13A2
Неизвестен GIGYF2
Xq21-q25 Неизвестен
HTRA2 / Omi
PLA2G6
PARK15 22q12-q13 FBXO7
Неизвестен УР835
EIF4G1
DNAJC6
SYNJ1
Пресинаптический белок, компонент телец Леви; компартментализация дофамина
Убиквитин-Е3-лигаза, участвует в убиквитин-зависимой протеасомной деградации; универсальный нейропротектор
Фермент, участвующий в убиквитин-зависимой протеасомной деградации
Митохондриальная протеинкиназа, нейропротектор
Шаперон, антиоксидант
Протеинкиназа, защищает клетки от вызываемой стрессом митохондриальной дисфункции
Лизосомная мембранная АТФаза
Белок, участвующий в регуляции передачи сигнала рецептора тирозинкиназы
Сериновая протеаза (вовлечена в поддержание митохондриальных функций)
Фермент (фосфолипаза), катализирующий отщепление жирных кислот от фосфолипидов
Участвует в убиквитин-зависимой протеасомной деградации
Участвует в эндосомальном транспорте
Участвует в экспрессии генов (инициатор трансляции)
Участвует в синаптическом везикулярном транспорте
Участвует в синаптическом везикулярном транспорте
АД / Раннее начало, быстрое прогрессирование, нередко деменция
АР / Ювенильное и раннее начало, медленное прогрессирование, дистония, лекарственные дискинезии (в отдельных случаях - позднее начало)
АД / Позднее начало
АР / Раннее начало, медленное прогрессирование, тремор (в отдельных случаях - позднее начало)
АР / Раннее начало, медленное прогрессирование, дистония, тремор
АД / Позднее начало, тремор; возможны атипичные варианты с деменцией и мультисистемными проявлениями
АР / Раннее начало, атипичный паркинсонизм (синдром Куфора-Ракеба)
АД / Позднее начало
АР / Ювенильное начало, леводопа-чувствительный синдром дистония-паркинсонизм
АР / Раннее начало, атипичный паркинсонизм с симптомами пирамидной дисфункции
АД / Позднее начало
АД / Позднее начало
АР / Раннее начало, атипичный паркинсонизм
АР / Раннее начало, атипичный паркинсонизм
Примечание. АД - аутосомно-доминантный, АР - аутосомно-рецессивный.
Повышенный риск развития БП связывают и с рядом других конституциональных факторов [12, 59]: а) мужским полом (обсуждается защитное действие эстрогенов у женщин); б) рыжим цветом волос (красноватый оттенок возникает при дисбалансе пигментов - избытке феомеланина и недостатке зернистого меланина, а последний как раз имеет прямое отношению к биохимизму нигральных нейронов); в) избыточной массой тела (возможно, этот фактор вторичен по отношению к физической активности -
известно, что высокая физическая активность снижает риск БП).
генетические факторы и их взаимодействие с факторами внешней среды
Роль наследственности в развитии БП была четко установлена в большом количестве эпидемиологических и популяционных исследований [2, 12, 63]. При анализе обширных выборок больных было доказано, что наличие положительного семейного анамнеза
является одним из ведущих факторов риска развития БП. Для паркинсонизма имеется четкая тенденция к внутрисемейному накоплению случаев заболевания, а положительный семейный анамнез был найден у 10-24% больных. Риск возникновения болезни среди родственников первой степени родства варьирует от 4 до 10%, значительно превышая общепопуляци-онный. Такое семейное накопление также особенно характерно для ранних (до 40 лет) случаев БП. Исследования близнецовых пар с БП, оценивавшие обмен дофамина в базальных ганглиях с помощью по-зитронной эмиссионной томографии (ПЭТ), также показали высокую конкордантность монозиготных близнецов (55%) по сравнению с дизиготными (18%) [64], что говорит о вкладе генетики в развитие БП.
Прямым подтверждением значимости генетических факторов в развитии БП являются описанные семьи, в которых заболевание наследовалось по мен-делевским законам (чаще всего по аутосомно-доми-нантному и аутосомно-рецессивному типу). Именно в таких семейных случаях БП были идентифицированы гены и соответствующие белковые продукты, позволившие раскрыть ключевые звенья патобиохи-мического каскада при БП [1-3, 8, 10].
На сегодняшний день известны генетические локу-сы 20 наследуемых моногенных форм БП (см. табл.), что свидетельствует о выраженной генетической гетерогенности первичного паркинсонизма [3, 10, 65]. Наибольшее значение имеют нижеследующие 6 моногенных форм БП.
1. PARK1 - аутосомно-доминантная форма, обусловленная мутациями в гене а-синуклеина (БЫСЛ). В семьях из различных популяций мира на сегодняшний день описаны 6 точковых мутаций в гене а-синуклеина, однако чаще при РАЯК1-форме БП встречается полная мультипликация (обычно дупликация) целого локуса с геном БЫСЛ в хромосомной области 4q21. Подсчитано, что дупликация данного хромосомного локуса встречается примерно в 1-2% всех случаев БП с аутосомно-доминантным наследованием. Интересно, что в случаях трипликации локуса 4q21 клиническая картина может иметь более тяжелый характер, соответствующий деменции с тельцами Леви [66], что демонстрирует значение дозы гена БЫСЛ в формировании клинико-морфоло-гического фенотипа.
2. PARK2 - аутосомно-рецессивная форма, обусловленная мутациями в одноименном гене, кодирующем белок паркин [1, 67]. Мутации гена РАКК2 являются наиболее частой причиной раннего (в том числе ювенильного) аутосомно-рецессивного паркинсонизма: ими обусловлены около 50% семейных и 18% спорадических случаев первичного ювениль-ного паркинсонизма с дебютом до 20 лет. Недавний обзор большого числа исследований, включавших 3952 пациентов различной этнической принадлежности, показал, что мутации PARK2 обусловливают 15,5% семейных и 4,3% спорадических случаев БП с ранним началом симптомов [68]. Высказывается предположение, что носительство мутаций PARK2 даже в гетерозиготном состоянии может являться
значимым фактором риска развития БП [69]. Белок паркин представляет собой Е3 убиквитин-лигазу, функция которой заключается в доставке аномальных субстратов в протеасомный комплекс клетки для расщепления. Большое значение придается роли паркина в удалении поврежденных митохондрий из клетки посредством специализированной разновидности аутофагии, обозначаемой как «митофагия» [70]. В настоящее время паркин рассматривают в качестве поливалентного нейропротекторного агента, имеющего ключевое значение для выживания дофа-минергических нейронов при воздействии различных нейротоксинов.
3. PARK6 - еще одна аутосомно-рецессивная форма БП, обусловленная мутациями гена PINK1 (PTEN-induced putative kinase 1). Патогенные мутации PINK1 встречаются при раннем семейном паркинсонизме в 20 раз чаще у пациентов из азиатских популяций, чем у представителей белой расы (13,5 и 0,6% соответственно) [68]. Мутации в данном гене выявляются также в 1-4% спорадических случаев БП с ранним началом симптомов [63]. Как и для РАКК2-формы, описано значительное число семейных и спорадических случаев БП, ассоциированных с гетерозиготными мутациями в гене PINK1. Имеющиеся на сегодня данные свидетельствуют о том, что белок PINK1 взаимодействует с паркином в процессе мечения дефектных митохондрий и обеспечения их деградации путем митофагии [70]. Это подтверждает роль митохондриальной дисфункции в молекулярном патогенезе БП.
4. PARK7 - аутосомно-рецессивная форма, клинически сходная с PARK2 и PARK6 и обусловленная мутациями гена DJ-1. Доля пациентов с мутациями в данном гене среди всех случаев аутосомно-рецессив-ного паркинсонизма с ранним началом симптомов составляет лишь 0,4% [68]. Несмотря на редкость данной формы, ее открытие позволило представить дополнительное обоснование значимости окислительного стресса в патогенезе БП, так как белок DJ-1 является митохондриальным антиоксидантом, нейтрализующим избыток H2O2. Интересно, что DJ-1 взаимодействует с паркином и PINK1 в регуляции митохондриальной динамики [71].
5. PARK8 - аутосомно-доминантная форма, обусловленная мутациями в гене LRRK2. Ген LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2) имеет чрезвычайно большое значение в развитии БП в общей популяции. Показано, что мутации в нем обусловливают 1-7% всех спорадических и семейных случаев БП в европейских популяциях и до 20-40% в некоторых популяциях ближневосточно-средиземноморского региона. В целом мутации LRRK2 рассматриваются в настоящее время как наиболее частая генетическая причина семейной БП во всем мире (~7%) [72]. До 4-5% семейных и около 1-2% спорадических случаев БП в европейских популяциях связаны с мутацией G2019S, тогда как в Азии наиболее частым является вариант G2385R. Белковый продукт гена, дардарин, является цитоплазматической ГТФ-зависимой кина-зой, предположительно вовлеченной в процессинг
нейрональных белков и функционирование митохондрий. В механизмах нейротоксического действия LRRK2-ассоциированных мутаций основное значение придается патологическому повышению ки-назной активности фермента LRRK2, в связи с чем идентификация молекулярных субстратов LRRK2 является в настоящее время весьма актуальной проблемой неврологии.
6. PARK17 - первая генетическая форма БП, ген которой, VPS35 (Vacuolar protein sorting 35), был открыт с помощью новой технологии экзомного секве-нирования [73]. Как показали последующие исследования, данная форма БП встречается в различных популяциях, описаны как аутосомно-доминантные, так и спорадические случаи. Белок VPS35 является компонентом сложного комплекса, ассоциированного с цитозольной поверхностью эндосом и опосредующего ретроградный транспорт между эндосомами и сетью Гольджи [63]. В связи с этим можно предположить, что мутации гена VPS35 сопровождаются нарушением эндосомально-лизосомного транспорта и нейронального гомеостаза.
Остальные генетические формы БП остаются редкими или малоизученными, и их место в общем спектре первичного паркинсонизма в различных популяциях мира до конца не определено. Например, формы PARK5 и PARK11 описаны лишь в единичных семьях, и данные оригинальных публикаций так и не были подтверждены другими авторами. Формы PARK9, PARK14, PARK15, PARK19 и PARK20 характеризуются особыми фенотипами - сочетанием паркинсонизма с дистонией, спастичностью, когнитивными нарушениями, надъядерным параличом взора, эпилептическими припадками (синдром Ку-фора-Ракеба, паллидо-пирамидный синдром и т.д.). Очевидно, что эти редкие аутосомно-рецессивные синдромы имеют мало общего с классической БП. Определенные вопросы остаются и по другим формам БП, указанным в таблице.
Генетика вносит определенный вклад и в развитие спорадических случаев БП через формирование предрасположенности к данному заболеванию [3]. Наиболее изученной и убедительной в генезе спорадической БП является роль гена SNCA (а-синуклеин). Установлено, что длинные аллели, связанные с ди-нуклеотидным полиморфизмом NACP-Rep1 в про-моторной области SNCA, увеличивают риск БП примерно в 1,4 раза вследствие повышения экспрессии гена, что сопровождается увеличением концентрации а-синуклеина и его агрегацией в клетке [74]. Показана сильная ассоциация спорадической БП с рядом других полиморфизмов и гаплотипов в локу-се SNCA [75]. Связь вариабельности SNCA с предрасположенностью к БП подчеркивается недавним выявлением в мозге пациентов особого транскрипта а-синуклеина с удлиненной 3'-нетранслируемой областью - aSynL [76]. Для БП оказалось характерным повышение соотношения aSynL к общему а-синуклеину, причем присутствие aSynL в клетке является важнейшим фактором патологической аккумуляции а-синуклеина и нарушения его клеточ-
ного распределения. Интересно, что соотношение aSynL/общий а-синуклеин увеличивается при воздействии средовых факторов, связанных с окислительным стрессом и риском развития БП (ротенон, МРТР) и, напротив, уменьшается при воздействии никотина - известного фактора антириска БП.
Таким образом, патология а-синуклеина, повышающая его склонность к агрегации с формированием фибриллярных структур, имеет универсальное значение в патогенезе семейных и спорадических случаев БП. Эти изменения происходят под влиянием наследуемых мутаций, генетических полиморфизмов либо разнообразных экзогенных нейротоксиче-ских факторов, рассмотренных выше.
Известны и другие гены-кандидаты, определяющие риск развития спорадической БП, однако предрасполагающая роль каждого конкретного гена относительно невелика. К числу доказанных генетических факторов риска спорадической БП помимо SNCA относятся гетерозиготные мутации в гене GBA, полиморфизмы и гаплотипы в генах LRRK2 и MAPT, различные полиморфные варианты в локусе PARK16. Особого внимания заслуживает ген GBA, кодирующий лизосомальный фермент глюкоцере-брозидазу. Гомозиготность по мутациям в данном гене вызывает развитие хорошо известной лизосо-мальной болезни накопления - болезни Гоше, проявляющейся вовлечением множества органов, в том числе паркинсонизмом и другими неврологическими проявлениями. Оказалось, что гетерозиготное носительство мутаций в гене GBA ассоциировано с 5-кратным увеличением риска БП и определяет высокую вероятность развития когнитивных нарушений при БП [77]. В связи с этим ген GBA рассматривается сегодня как один из ведущих факторов развития первичного паркинсонизма в популяции.
В последние годы значительное развитие получили технологии полногеномного сканирования (Genome-Wide Association Studies - GWAS), позволяющие осуществлять тотальный скрининг вариабельных участков генома с целью поиска возможных ассоциаций с теми или иными заболеваниями. Недавние результаты полногеномного сканирования при спорадической БП свидетельствуют о существовании более 10 новых генетических локусов, ассоциированных с данным заболеванием (HLA-DR, BST1, GAK/DGKQ, MCCC1/LAMP3, SYT11/RAB25, FGF20, ACMSD, STK39, RAB7L1 и др.) [78, 79]. Обращает на себя внимание ассоциация БП с генами иммунного ответа HLA-DR: эта находка подтверждает роль воспалительных реакций микроглии в патогенезе БП, что показано в ряде морфологических и нейровизу-ализационных исследований [80]. Некоторые пар-кинсонические мутации могут способствовать активации микроглии [81]. Предполагается, что микро-глиальное воспаление опосредует свой эффект через секрецию специфических цитокинов, усиливающих агрегацию а-синуклеина.
Установленный с помощью GWAS генетический профиль предрасположенности к БП имеет определенные популяционные особенности, связанные,
по-видимому, с действием многочисленных генов-модификаторов, аллельные частоты которых могут существенно различаться у лиц разных этнических групп. Риск развития БП у носителей «благоприятных» и «неблагоприятных» комбинаций аллельных вариантов всей совокупности генов может различаться в 3 раза [79]. Все эти результаты на новом уровне подтверждают важную роль генетической составляющей в этиологии спорадической БП. Добавим также, что генетика помогает уточнить взаимоотношения БП с эссенциальным тремором [82] и другими фенотипически сходными заболеваниями.
Между генетическими и средовыми факторами, определяющими предрасположенность к БП, существует отчетливое взаимодействие. В ряде работ были получены данные, которые демонстрируют, что при длительном контакте с пестицидами вероятность развития БП особенно высока у лиц - носителей неблагоприятных аллелей генов клеточной детоксикации. Например, установлено возрастание патогенетической роли пестицидов у плохих мета-болизаторов фосфорорганических соединений - то есть у лиц, имеющих неблагоприятный аллель гена цитохромоксидазы CYP2D6 [83]. Аналогичным образом чувствительность к пестицидам повышается при наличии неблагоприятного промоторного варианта гена БЫСЛ, причем это влияние носит взаимный характер, поскольку БЫСЛ-ассоциированный риск БП модифицируется в зависимости от контакта с пестицидами на протяжении жизни [9]. Известный протекторный эффект курения в отношении риска БП также опосредован генетическими факторами, например, носительством определенных аллелей генов GSTP1 и ЫАГ2 [84].
Сходная картина характерна и для выявленной ассоциации БП с черепно-мозговой травмой. Показано, что такая ассоциация наиболее сильна в тех случаях заболевания, которые характеризовались положительным семейным анамнезом и/или дополнительным воздействием пестицидов и других известных паркинсонических нейротоксинов [56]. Полученные в последние годы данные свидетельствуют о том, что черепно-мозговая травма повышает риск БП только у лиц, являющихся носителями специфических полиморфизмов в генах предрасположенности и, в частности, длинного Яер1-промоторного аллеля в гене БЫСЛ [55, 85].
Из всего вышесказанного следует важный вывод: воздействие средовых нейротоксинов, черепно-мозговых травм и других экзогенных факторов может служить триггером молекулярных событий, ведущих к развитию БП, только у конкретных индивидов, имеющих высокую предрасположенность к болезни в силу их неблагоприятного генетического профиля. Это хорошо иллюстрирует взаимодействие генетики и среды и дает важный ключ к пониманию механизмов развития спорадической формы БП.
Заключение
Таким образом, причины, инициирующие нарушение процессинга а-синуклеина в нейронах мозга у
пациентов с БП, весьма многообразны. Они могут быть связаны как с внешними, так и с внутренними факторами, тесное переплетение которых носит определяющий характер в формировании риска развития БП. Роль генетики особенно велика в случаях ранней манифестации заболевания, тогда как у пожилых лиц большее значение имеет комбинация средовых воздействий и возрастной недостаточности защитных систем нейронов.
Изучение патологии а-синуклеина и открытие большого числа генов БП позволили установить ключевые молекулярные пути дофаминергической нейродегенерации. В патогенезе нейродегенератив-ного процесса при БП основное значение имеют два механизма: 1) протеолитический стресс - нарушение биогенеза и протеолитической деградации нейрональных белков (нарушение лизосомальной аутофагии, митофагии и убиквитин-протоасомного пути); 2) нарушение митохондриального гомеостаза [10, 37, 86]. Все это сопровождается окислительным стрессом и подавлением энергетического метаболизма нейронов. В недавнем масштабном мульти-центровом исследовании, объединившем данные метаанализов полногеномных экспрессионных исследований и результаты изучения транскриптомов нейронов черной субстанции, была установлена связь БП с 10 молекулярными путями биоэнергетического метаболизма, включая метаболизм глюкозы и митохондриальное окислительное фосфорилиро-вание [87]. Важное дополнительное значение придается нарушению процессов фосфорилирования, эн-досомальных функций и везикулярного транспорта, а также активации микроглии [63].
Следует помнить, что указанные звенья патогенеза тесно взаимосвязаны, а каждый из БП-ассоциированных генов может прямо или косвенно влиять на многие молекулярные пути. Именно этим комплексным характером молекулярных взаимодействий объясняются трудности в разработке методов нейропротекции при БП: использование какого-то одного лекарственного препарата и/или воздействие на какое-то одно звено патогенеза болезни представляются малоперспективными. Дальнейшие успехи в раскрытии этиологии БП дают надежду на появление принципиально новых стратегий терапии этого тяжелого нейродегенеративного заболевания.
ЛИТЕРАТУРА/ REFERENCES
1. Загоровская Т.Б., Иллариошкин С.Н., Сломинский П.А. и др. Клинико-генетический анализ ювенильного паркинсонизма в России. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2004; 8: 66-72.
2. Иллариошкин С.Н., Загоровская И.А., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. Генетические аспекты болезни Паркин-сона. Неврологический журнал. 2002; 5: 47-51.
3. Singleton A.B., Farrer M.J., Bonifati V. The genetics of Parkinson's disease: progress and therapeutic implications. Mov. Dis-ord. 2013; 28: 14-23.
4. Lee F.J.S., Liu F., Pristupa Z.B., Niznik H.B. Direct binding and functional coupling of alpha-synuclein to the dopamine transporters accelerate dopamine-induced apoptosis. FASEB J. 2001; 15: 916-26.
5. Murphy D.D., Rueter S.M., Trojanowski J.Q., Lee V.M.Y. Synu-
cleins are developmentally expressed, and alpha-synuclein regulates the size of the presynaptic vesicular pool in primary hippo-campal neurons. J. Neurosci. 2000; 20: 3214-20.
6. Breydo L., Wu J.W., Uversky V.N. a-synuclein misfolding and Parkinson's disease. Biochim. Biophys. Acta. 2012; 1822: 26185.
7. Jenner P., Morris H.R., Robbins T. W., Goedert M., Hardy J., Ben-Shlomo Y. et al. Parkinson's disease - the debate on the clinical phenomenology, aetiology, pathology and pathogenesis. J. Parkinson. Dis. 2013; 3: 1-11.
8. Saiki S., Sato S., Hattori N. Molecular pathogenesis of Parkinson's disease: update. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2012; 83: 430-6.
9. Gatto N.M., Rhodes S.L., Manthripragada A.D. et al. a-Synuclein gene may interact with environmental factors in increasing risk of Parkinson's disease. Neuroepidemiology. 2010; 35: 191-5.
10. Lin M.K., Farrer M.J. Genetics and genomics of Parkinson's disease. Genome Med. 2014; 6(6): 48.
11. Vargas K.J., Makani S., Davis T., Westphal C.H., Castillo P.E., Chandra S.S. Synucleins regulate the kinetics of synaptic vesicle endocytosis. J. Neurosci. 2014; 34: 9364-76.
12. Wirdefeldt K., Adami H.O., Cole P., Trichopoulos D., Mandel J. Epidemiology and etiology of Parkinson's disease: a review of the evidence. Eur. J. Epidemiol. 2011; 26 (Suppl. 1): S1-58.
13. Meredith G.E., Sonsalla P., Chesselet M.P. Animal models of Parkinson's disease progression. Acta Neuropathol. 2008; 115: 385-98.
14. Dick F.D., De Palma G., Ahmadi A., Scott N.W., Prescott G.J., Bennett J. et al. Environmental risk factors for Parkinson's disease and parkinsonism: the Geoparkinson study. Occup. Environ. Med. 2007; 64: 666-72.
15. Gatto N.M., Cockburn M., Bronstein J., Manthripragada A.D., Ritz B. Well-water consumption and Parkinson's disease in rural California. Environ. Hlth Perspect. 2009; 117: 1912-8.
16. Gorell J.M., Johnson C.C., Rybisky D.A. et al. The risk of Parkinson's disease with exposure to pesticides, farming, well water, and rural living. Neurology. 1998; 50: 1346-50.
17. Costello S., Cockburn M., Bronstein J., Zhang X., Ritz B. Parkinson's disease and residential exposure to maneb and paraquat from agricultural applications in the central valley of California. Am. J. Epidemiol. 2009; 169: 919-26.
18. Corrigan F.M., Wienburg C.L., Shore R.F., Daniel S.E., Mann D. Organochlorine insecticides in substantia nigra in Parkinson's disease. J. Toxicol. Environ. Hlth. 2000; 59: 229-34.
19. Fleming L., Mann J.B., Bean J., Briggle T., Sanchez-Ramos J.R. Parkinson's disease and brain levels of organochlorine pesticides. Ann. Neurol. 1994; 36: 100-3.
20. Chorfa A., Lazizzera C., Betemps D., Morignat E., Dussurgey S., Andrieu T., Baron T. A variety of pesticides trigger in vitro a-synuclein accumulation, a key event in Parkinson's disease. Arch. Toxicol. 2014; Oct 19. [Epub ahead of print].
21. Uversky V.N., Li J., Fink A.L. Pesticides directly accelerate the rate of alpha-synuclein fibril formation: a possible factor in Parkinson's disease. FEBSLett. 2001; 500: 105-8.
22. Franco R., Li S.M., Rodriguez-Rocha H., Burns M., Panayiotidis M.I.. Molecular mechanisms of pesticide-induced neurotoxicity: Relevance to Parkinson's disease. Chem.-Biol. 2010; Interact 188: 289-300.
23. Langston J.W., Forno L.S., Tetrud J. et al. Evidence of active nerve cell degeneration in the substantia nigra in humans years after 1-methyl4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine exposure. Ann. Neurol. 1999; 46: 598-605.
24. Meredith G.E., Sonsalla P., Chesselet M.P. Animal models of Parkinson's disease progression. Acta Neuropathol. 2008; 115: 385-98.
25. Powers K.M., Smith-Weller T., Franklin G.M., Longstreth W.T.Jr., Swanson P.D., Checkoway H. Parkinson's disease risks associated with dietary iron, manganese, and other nutrient intakes. Neurology. 2003; 60: 1761-6.
26. Uversky V.N., Li J., Bower K., Fink A.L. Synergistic effects of
pesticides and metals on the fibrillation of alpha-synuclein: Implications for Parkinson's disease. Neurotoxicology. 2002; 23: 527-36.
27. Werneck A.L., Alvarenga H. Genetics, drugs and environmental factors in Parkinson's disease. A case-control study. Arq. Neurop-siquiatr. 1999; 57: 347-55.
28. Braak H., Del Tredici K., Rub U. et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease. Neurobiol. Aging. 2003; 24: 197-211.
29. Del Tredici K., Braak H. Lewy pathology and neurodegeneration in premotor Parkinson's disease. Mov. Disord. 2012; 27: 597-60.
30. Beach T.G., Adler C.H., Sue L.I. et al. Multi-organ distribution of phosphorylated a-synuclein histopathology in subjects with Lewy body disorders. Acta Neuropathol. 2010; 119: 703-13.
31. Phillips R.J., Walter G.C., Wilder S.L., Baronowsky E.A., Pow-ley T.L. Alpha-synuclein-immunopositive myenteric neurons and vagal preganglionic terminals: autonomic pathway implicated in Parkinson's disease? Neuroscience. 2008; 153: 733-50.
32. Paillusson S., Clairebault T., Biraud M., Neunlist M., Derkind-eren P. Activity-dependent secretion of alha-synuclein by enteric neurons. J. Neurochem. 2013; 125: 512-7.
33. Jellinger K.A. Synuclein deposition and non-motor symptoms in Parkinson disease. J. Neurol. Sci. 2011; 310: 107-11.
34. Ross G.W., Petrovitch H. Current evidence for neuroprotective effects of nicotine and caffeine against Parkinson's disease. Drugs Aging. 2001; 18: 797-806.
35. Hong D.P., Fink A.L., Uversky V.N. Smoking and Parkinson's disease: does nicotine affect alpha-synuclein fibrillation? Bio-chim. Biophys. Acta. 2009; 1794: 282-90.
36. Olanow C.W. Do prions cause Parkinson disease?: The evidence accumulates. Ann. Neurol. 2014; 75: 331-3.
37. Hirsch E.C., Jenner P., Przedborski S. Pathogenesis of Parkinson's disease. Mov. Disord. 2013; 28: 24-30.
38. Li J.Y., Englund E., Holton J.L., Soulet D., Hagell P., Lees A.J. et al. Lewy bodies in grafted neurons in subjects with Parkinson's disease suggest host-to-graft disease propagation. Nature Med. 2008; 14: 501-3.
39. Danzer K.M., Kranich L.R., Ruf W.P., Cagsal-Getkin O., Win-slow A.R., Zhu L. et al. Exosomal cell-to-cell transmission of a-synuclein oligomers. Mol. Neurodegener. 2012; 7: 42.
40. Emmanouilidou E., Melachroinou K., Roumeliotis T., Garbis S.D., Ntzouni M., Margaritis L.H. et al. Cell-produced a-synuclein is secreted in a calcium-dependent manner by exosomes and impacts neuronal survival. J. Neurosci. 2010; 30: 6838-51.
41. Tokuda T., Qureshi M.M., Ardah M.T., Varghese S., Shehab S.A., Kasai T. et al. Detection of elevated levels of alpha-synuclein oligomers in CSF from patients with Parkinson disease. Neurology. 2010; 75: 1766-72.
42. Luk K.C., Lee V.M. Modeling Lewy pathology propagation in Parkinson's disease. Parkinson. Relat. Disord. 2014; 20 (Suppl. 1): S85-7.
43. Luk K., Kehm V., Carroll J., Zhang B., O'Brien P., Trojanowski J. et al. Pathological a-synuclein transmission initiates Parkinsonlike neurodegeneration in non-transgenic mice. Science. 2012; 338(6109): 949-53.
44. Masuda-Suzukake M., Nonaka T., Hosokawa M., Oikawa T., Arai T., Akiyama H. et al. Prion-like spreading of pathological a-synuclein in brain. Brain. 2013; 136: 1128-38.
45. Luk K., Kehm V., Zhang B., O'Brien P., Trojanowski J., Lee V. Intracerebral inoculation of pathological a-synuclein initiates a rapidly progressive neurodegenerative a-synucleinopathy in mice. J. Exp. Med. 2012; 209: 975-86.
46. Mougenot A.L., Nicot S., Bencsik A., Morignat E., Verchere J., Lakhdar L. et al. Prion-like acceleration of a synucleinopathy in a transgenic mouse model. Neurobiol. Aging. 2012; 33: 2225-8.
47. Recasens A., Dehay B., Bove J. et al. Lewy body extracts from Parkinson's disease brains trigger a-synuclein pathology and neurodegeneration in mice and monkeys. Ann. Neurol. 2014; 75: 351-62.
48. Watts J.C., Giles K., Oehler A. et al. Transmission of multiple
system atrophy prions to transgenic mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013; 110: 19555-60.
49. Guo J.L., Covell D.J., Daniels J.P., Iba M., Stieber A., Zhang B. et al. Distinct alpha-synuclein strains differentially promote tau inclusions in neurons. Cell. 2013; 154: 103-17.
50. Guo J.L., Lee V.M.Y. Cell-to-cell transmission of pathogenic proteins in neurodegenerative diseases. Nature Med. 2014; 20: 130-8.
51. Jucker M., Walker L.C. Self-propagation of pathogenic protein aggregates in neurodegenerative diseases. Nature. 2013; 501(7465): 45-51.
52. Irwin D.J., Abrams J.Y., Schonberger L.B. et al. Evaluation of potential infectivity of Alzheimer and Parkinson disease proteins in recipients of cadaver-derived human growth hormone. J.A.M.A. Neurol. 2013; 70: 462-8.
53. Tran H.T., Chung C.H., Iba M. et al. a-Synuclein immuno-therapy blocks uptake and templated propagation of misfolded a-synuclein and neurodegeneration. Cell Rep. 2014; 7: 2054-65.
54. Jordan B.D. Chronic traumatic brain injury associated with boxing. Semin. Neurol. 2000; 20: 179-85.
55. Gershanik O.S. Trauma and Parkinson's disease. In: Koller W.C., Melamed E., eds. Handbook of Clinical Neurology. Vol. 84: Parkinson s Disease and Related Disorders. Part II. Elsevier; 2007: 487-99.
56. Taylor C.A., Saint-Hilaire M.H., Cupples L.A. et al. Environmental, medical, and family history risk factors for Parkinson's disease: A New England-based case control study. Am. J. Med. Genet. 1999; 88: 742-9.
57. Jafari S., Etminan M., Aminzadeh F., Samii A. Head injury and risk of Parkinson disease: a systematic review and meta-analysis. Mov. Disord. 2013; 28: 1222-9.
58. Irwin D.J, Trojanowski J.Q. Many roads to Parkinson's disease neurodegeneration: head trauma-a road more traveled than we know? Mov. Disord. 2013; 28: 1167-70.
59. Kasten M., Chade A., Tanner C.M. Epidemiology of Parkinson's disease. In: Parkinson's Disease and Related Disorders. Adv. Neurol. Vol. 83, Part I /Ed. W.C. Koller, E. Melamed. Edinburgh: Elsevier; 2007: 129-51.
60. Иллариошкин С.Н. Возрастные расстройства памяти и внимания: механизмы развития и возможности нейротрансмит-терной терапии. Неврологический журнал. 2007; 2: 34-40.
61. Schulz J.B., Lindenau J., Seyfried J., Dichgans J. Glutathione, oxidative stress and neurodegeneration. Eur. J. Biochem. 2000; 267: 4904-11.
62. Sulzer D., Surmeier D.J. Neuronal vulnerability, pathogenesis, and Parkinson's disease. Mov. Disord. 2013; 28: 41-50.
63. Chai C., Lim K.L. Genetic insights into sporadic Parkinson's disease pathogenesis. Curr. Genom. 2013; 14: 486-501.
64. Piccini P., Burn D.J., Ceravolo R., Maraganore D., Brooks D.J. The role of inheritance in sporadic Parkinsons' disease: evidence from a longitudinal study of dopaminergic function in twins. Ann. Neurol. 1999; 45: 577-82.
65. Bonifati V. Genetics of Parkinson's disease-state of the art, 2013. Parkinson. Relat. Disord. 2014; 20 (Suppl. 1): S23-8.
66. Ibanez P., Lesage S., Janin S. et al. Alpha-synuclein gene rearrangements in dominantly inherited parkinsonism: frequency, phenotype, and mechanisms. Arch. Neurol. 2009; 66: 102-8.
67. Periquet M., Lücking C.B., Vaughan J.R. et al. Origin of the mutations in the parkin gene in Europe: exon rearrangements are independent recurrent events, whereas point mutations may result from founder effects. Am. J. Hum. Genet. 2001; 68: 617-26.
68. Kilarski L.L., Pearson J.P., Newsway V. et al. Systematic review
and UK-based study of PARK2 (parkin), PINK1, PARK7 (DJ-1) and LRRK2 in early-onset Parkinson's disease. Mov. Disord. 2012; 27: 1522-9.
69. Wang Y., Clark L.N., Louis E.D. et al. Risk of Parkinson disease in carriers of parkin mutations:estimation using the kin-cohort method. Arch. Neurol. 2008; 65: 467-74.
70. Lim K.L., Ng X.H., Grace L.G., Yao T.P. Mitochondrial dynamics and Parkinson's disease: focus on parkin. Antioxid. Redox. Signal. 2012; 16: 935-49.
71. Thomas K.J., McCoy M.K., Blackinton J. et al. DJ-1 acts in parallel to the PINK1/parkin pathway to control mitochondrial function and autophagy. Hum. Mol. Genet. 2011; 20: 40-50.
72. Healy D.G., Falchi M., O'Sullivan S.S. et al. Phenotype, genotype, and worldwide genetic penetrance of LRRK2-associated Parkinson's disease: a case-control study. Lancet Neurol. 2008; 7: 583-90.
73. Vilarino-Guell C., Wider C., Ross O.A. et al. VPS35 mutations in Parkinson disease. Am. J. Hum. Genet. 2011; 89: 162-7.
74. Kay D.M., Factor S.A., Samii A. et al. Genetic association between alpha-synuclein and idiopathic Parkinson's disease. Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. 2008; 147B (7): 1222-30.
75. Mueller J.C., Fuchs J., Hofer A. et al. Multiple regions of alpha-synuclein are associated with Parkinson's disease. Ann. Neurol. 2005; 57: 535-41.
76. Rhinn H., Qiang L., Yamashita T. et al. Altenative alpha-synu-clein transcript usage as a convergent mechanism in Parkinson's disease pathology. Nature Commun. 2012; 3: 1084.
77. Westbroek W., Gustafson A.M., Sidransky E. Exploring the link between glucocerebrosidase mutations and parkinsonism. Trends Mol. Med. 2011; 17: 485-93.
78. Alonso-Navarro H., Jimenez-Jimenez F.J., Garcia-Martin E., Agundez J.A.G. Genomic and pharmacogenomics biomarkers of Parkinson's disease. Curr. DrugMetab. 2014; 15: 129-81.
79. International Parkinson Disease Genomics Consortium. Imputation of sequence variants for identification of genetic risks for Parkinson's disease: a meta-analysis of genome-wide association studies. Lancet. 2011; 377 (9766): 641-9.
80. Ouchi Y., Yoshikawa E., Sekine Y. et al. Microglia activation and dopamine terminal loss in early Parkinson's disease. Ann. Neurol. 2005; 57: 168-75.
81. Moehle M.S., Webber P.J., Tse T. et al. LRRK2 inhibition attenuates microglial inflammatory responses. J. Neurosci. 2012; 32: 1602-11.
82. Illarioshkin S.N., Ivanova-Smolenskaya I.A., Markova E.D. et al. Molecular genetic analysis of essential tremor. Russian J. Genet. 2002; 38 (12): 1447-51.
83. Elbaz A., Levecque C., Clavel J., Vidal J.S., Richard F., Amouyel P. et al. CYP2D6 polymorphism, pesticide exposure, and Parkinson's disease. Ann. Neurol. 2004; 55: 430-4.
84. De Palma G., Dick F.D., Calzetti S. et al. A case-control study of Parkinson's disease and tobacco use: gene-tobacco interactions. Mov. Disord. 2010; 25: 912-9.
85. Goldman S.M., Kamel F., Bhudikanok et al. Alpha-synuclein (SNCA) genotype modifies the association between head injury and Parkinson's disease (PD). Neurology. 2009; 72 (Suppl. 3): S23.005.
86. Rubinsztein D.C. The roles of intracellular protein-degradation pathways in neurodegeneration. Nature. 2006; 443: 780-6.
87. Zheng B., Liao Z., Locascio J.J. et al. PGC-1a, a potential therapeutic target for early intervention in Parkinson's disease. Sci. Transl. Med. 2010; 2: 52-73.
