CC BY
107
УДК 616.9:578.825.12
Х.С. ХАЕРТЫНОВ1, Ш.Р. ГАЛЕЕВ23
1Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 2Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36 Республиканская клиническая больница МЗ РТ, 420064, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 138
Роль цитомегаловирусной инфекции в трансплантации солидных органов
Хаертынов Халит Саубанович - кандидат медицинских наук, доцент кафедры детских инфекций, тел. +7-903-342-96-27, e-mail: [email protected]
Галеев Шамиль Ринатович - кандидат медицинских наук, доцент кафедры урологии и нефрологии, врач отделения пересадки почки, тел. +7-917-237-16-50, e-mail: [email protected]
В статье представлен обзор современной литературы посвященной проблеме влияния цитомеголовирусной инфекции на пациентов, перенесших трансплантацию солидных органов. В обзоре рассматриваются вопросы особенности течения патологического процесса у пациентов после трансплантации солидных органов, стратегии предотвращения развития цитомеголовирусной инфекции после трансплантации и получающих иммуносупрессивную терапию. Демонстрируется влияние цитомегаловирусной инфекции на выживаемость пациентов и трансплантатов.
Ключевые слова: трансплантация солидных органов, цитомегаловирус, инфекции, профилактика.
Kh.S. KHAERTYNOV1, Sh.R. GALEEV23
1Kazan State Medical University, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012
2Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012
3Republican Clinical Hospital of the MH of RT, 138 Orenburgskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420064
Role of cytomegalovirus infection in solid organs transplantation
Khaertynov Kh.S. - Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Children's Infections, tel. +7-903-342-96-27, e-mail: [email protected]
Galeev Sh.R. - Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Urology and Nephrology, doctor of the Department of Kidney Transplantation, tel. +7-917-237-16-50, e-mail: [email protected]
The article reviews the modern literature on the problem of the influence of cytomegalovirus infection on patients after solid organs transplantation. The review discusses the issues of pathologies after solid organ transplantation, strategies to prevent cytomegalovirus infection after transplantation in patients receiving immunosuppressive therapy. It shows the effect of cytomegalovirus infection on the survival of patients and implants.
Key words: solid organs transplantation, cytomegalovirus, infection, prevention.
Среди инфекционных заболеваний, представляющих интерес для специалистов различных направлений медицины, важное место занимает цитомегало-вирусная инфекция (ЦМВИ). ЦМВИ — одна из самых распространенных и значимых оппортунистических заболеваний. Актуальность ее обусловливается, прежде всего, высоким риском развития манифестных форм заболевания на фоне состояний, сопровождающихся иммуносупрессией: у больных с вИч-инфекцией, с онкогематологической патологией,
у пациентов после трансплантации солидных органов. Одной из основных проблем трансплантологии являются инфекционные осложнения. При этом вирусы становятся причиной не менее 50% всех инфекций у реципиентов почечных аллографтов [1]. До 80% случаев вирусных заболеваний после трансплантации органов приходится на ЦМВИ [2]. В связи с ростом количества операций по пересадке различных органов актуальными являются вопросы профилактики ЦМВИ среди трансплантированных пациентов.
Этиология и эпидемиология
Возбудитель заболевания цитомегаловирус (ЦМВ) способен вызывать инфекционный процесс в различных органах и системах, что обуславливается тропностью вируса к эпителиальным клеткам слюнных желез, желчных путей, эндотелию сосудов, фи-бробластам, клеткам центральной нервной системы (ЦНС) — астроцитам, нейронам, нейроглии, различным иммунокомпетентным клеткам — моноцитам, лимфоцитам, дендритным клеткам [3]. Источником ЦМВИ является только человек, больной манифестной или бессимптомной формой, а также вирусо-носитель. ЦМВ обнаруживается в различных биологических жидкостях инфицированного человека: крови, слюне, моче, ликворе, сперме, вагинальном секрете, носоглоточной слизи, амниотической жидкости, грудном молоке. Основные пути заражения при ЦМВИ: контактно-бытовой, алиментарный (при грудном вскармливании), половой, гемотрансфузи-онный, а также в результате трансплантации органов от инфицированных вирусом цитомегалии доноров.
Распространенность ЦМВИ среди населения значительно варьирует и зависит от географических, социально-экономических и гигиенических условий жизни людей, а также возрастных и расовых различий [4, 5]. Инфицированность цитомегаловирусом взрослого населения значительная, она колеблется от 40-60% (США, страны Западной Европы, Австралия) до 80-90% (Бразилия, Индия, Турция, Чили) [6].
На протяжении жизни человека выделяют два периода, характеризующихся высокой вероятностью развития первичной ЦМВИ. Во-первых, это возраст до пяти лет, когда отмечается высокая циркуляция ЦМВ в детских коллективах и преобладает оральный путь инфицирования. При этом от 15 до 70% детей после перенесенной первичной ЦМВИ продолжают выделять вирус со слюной и мочой на протяжении 6-48 месяцев, становясь естественным резервуаром ЦМВ. Второй период приходится на возраст от 16 до 40 лет с доминированием полового пути заражения.
Реактивация ЦМВИ ассоциируется с развитием иммуносупрессии, причиной которой может быть использование иммуносупрессивных препаратов у пациентов после трансплантации солидных органов. В качестве ко-факторов реактивации ЦМВИ могут выступать герпетические инфекции, обусловленные вирусами герпеса человека 6-го и 7-го типов [7].
У больных с трансплантированными органами выделяют три основных эпидемиологических варианта ЦМВИ [8]:
— первичная инфекция, развивающаяся у ЦМВ-серонегативных больных, получивших трансплантат от серопозитивных доноров — D+R- (частота развития ЦМВИ составляет до 60%);
— реактивация латентного эндогенного вируса, когда донор серонегативен по ЦМВ, а реципиент серопозитивен — D-R+ (частота ЦМВИ — 10-15%);
— суперинфекция, когда и донор, и реципиент серопозитивны, а активный ЦМВ имеет донорское происхождение — D+R+ (ЦМВИ развивается у 2530% больных).
В связи с этим представляется целесообразным проведение тестирования доноров на маркеры ЦМВИ с целью отбора ЦМВ-серонегативных доноров для снижения риска развития ЦМВИ у реципиентов трансплантатов солидных органов. В Российской Федерации перечень вирусов, подлежащих обязательному контролю в службе крови,
ограничен ВИЧ-1, ВИЧ-2; вирусами гепатитов В и С. В то же время, в трансплантационных центрах для определения статуса донора и реципиента по ЦМВ-инфекции обязательно проводится серологическое обследование на ЦМВ [9]. Однако по данным M. Elfath и соавт. [10], у серопозитивных доноров ДНК ЦМВ выявлялся только в 15% случаев. Для исключения риска гемотрансфузионной передачи вирусов в период «серологического окна» у донора целесообразно одновременное использование ИФА и ПЦР [11].
Клинические проявления
В большинстве случаев ЦМВИ протекает латентно, развитие клинических манифестных форм заболевания отмечается только в 10% случаев. При этом имеются различия в клинических проявлениях ЦМВИ у пациентов с иммуносупрессией и без нее.
ЦМВИ у пациентов без иммуносупрессии проявляется редко и, как правило, в виде развития монону-клеозоподобного синдрома, а у реципиентов трансплантатов солидных органов (ТСО) проявляется развитием ЦМВ-синдрома (гриппоподобные проявления, лейкопения и тромбоцитопения), либо инва-зивных форм — нефрита, гепатита, пневмонии, миокардита, панкреатита, соответственно трансплантируемому органу: почки, печени, легких, сердца или поджелудочной железы [12]. Следует отметить, что ЦМВИ у реципиентов ТСО не имеет специфических симптомов, поэтому чрезвычайно важную роль имеют специальные лабораторные методы диагностики, включающие обследование как доноров, так и реципиентов.
Наиболее тяжелой формой заболевания является интерстициальная ЦМВ-пневмония, характеризующаяся лихорадкой, редким кашлем, нарастающей дыхательной недостаточностью, отсутствием специфических рентгенологических симптомов, неэффективностью антибактериальной терапии. При отсутствии специфического лечения дыхательная недостаточность быстро прогрессирует и, несмотря на респираторную поддержку в виде искусственной вентиляции легких, в течение следующих нескольких дней может наступить летальный исход. ЦМВ может вызвать не только органные поражения (прямое действие вируса), но и стать причиной возникновения «непрямых» эффектов — общих и трансплантат-специфических [13]. При этом непрямые эффекты ЦМВ могут реализовываться при длительно сохраняющемся невысоком уровне вирусемии, которая обычно не сопровождается возникновением прямых эффектов. К числу других эффектов цитомегаловируса относятся его способность вызывать системную иммуносупрессию и одновременно стимулировать экспрессию цито-кинового ответа и антигенов гистосовместимости. Следствием первого эффекта является наслоение на ЦМВИ других оппортунистических инфекций, что в случаях ЦМВ-пневмонита может привести к фатальному исходу. С другой стороны, усиление под влиянием цитомегаловируса экспрессии цито-кинового ответа и трансплантационных антигенов может индуцировать острое или хроническое повреждение трансплантата. Общие непрямые эффекты связаны с риском развития бактериемии, инвазивных форм грибковых инфекций, посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний, сердечно-сосудистых осложнений, сахарного диабета, преждевременного иммунологического старения [12, 13].
К трансплантат-специфическим «непрямым» эффектам относятся: острое отторжение трансплантата, хроническая нефропатия аллотрансплантата, ускоренный возврат вирусного гепатита С после трансплантации печени, тромбоз печеночной артерии и васкулопатия после трансплантации печени, облитерирующий бронхиолит после трансплантации легких [12, 13].
ЦМВИ у реципиентов ТСО может проявиться в срок до шести месяцев после операции, но чаще в период с 1-го по 3-й месяц, что связано с высоким уровнем лекарственной иммуносупрессии в этот период [2, 14]. Риск развития ЦМВИ в ранние сроки после трансплантации почки зависит от таких факторов, как серологический статус по ЦМВ у донора и реципиента до операции, наличие индукционной иммунодепрессии моно-, по-ликлональными антилимфоцитарными антителами, возраст реципиента, совместимость донора и реципиента по HLA, типа трансплантата [8, 12]. Наибольший риск развития ЦМВИ имеют ЦМВ-серонегативные пациенты, получившие трансплантат от серопозитивных доноров (D-R+). Высокий риск развития ЦМВИ имеют пациенты, которым была проведена трансплантация легких и тонкого кишечника, что может быть связано с большим количеством лимфоидных клеток в этих органах [13].
Диагностика ЦМВИ включает использование методов, направленных, с одной стороны, на регистрацию иммунного ответа в виде выработки антител к ЦМВ, с другой, на выявление ЦМВ либо его ДНК или антигена (в частности рр65) в крови, а также проведение гистологического исследования. Однако чувствительность и значение этих методов в диагностике ЦМВИ у реципиентов ТСО заметно отличаются. Серологическое исследование (ИФА) имеет большое значение в оценке факторов риска развития ЦМВИ в предтрансплантационном периоде и выбора стратегии профилактики ЦМВИ. С этой целью проводится определение серопозитивности доноров и реципиентов ТСО. Однако в посттрансплантационном периоде данный метод существенной роли не играет. Вирусологический метод диагностики ЦМВИ характеризуется высокой специфичностью, но невысокой чувствительностью, и для получения результатов данного метода исследования может потребоваться несколько недель.
Анализ антигенемии представляет собой полуколичественный метод, который направлен на обнаружение рр65 антигена ЦМВ на лейкоцитах периферической крови. Метод определения анти-генемии имеет более высокую чувствительность, чем культуральный, и сравним с ПЦР. В зависимости от количества ЦМВ-инфицированных клеток можно оценить величину вирусной репликации. Анализ ЦМВ-антигенемии может быть использован для быстрой диагностики ЦМВ инфекции, а также для определения эффективности лечения. Однако определение ЦМВ-антигенемии имеет низкую чувствительность у пациентов с лейкопенией.
Для диагностики ЦМВИ у реципиентов ТСО предпочтительным является использование метода количественной ПЦР, которая позволяет дифференцировать активную форму ЦМВИ (ассоциируется с высокой вирусной нагрузкой) от латентной формы заболевания. Высокая вирусная нагрузка, как правило, отмечается при инвазивных формах ЦмВи, при которых развиваются поражения различных
органов. Низкая вирусная нагрузка характерна для бессимптомной ЦМВИ.
Гистологическое исследование используется для подтверждения тканевых инвазивных форм ЦМВИ. Основанием для проведения биопсии и гистологического исследования может быть подозрение на отторжение аллотрансплантата, ко-инфекция с возбудителями других инфекционных заболеваний и высокая вероятность развития ЦМВИ, несмотря на отсутствие вируса в крови.
Профилактика ЦМВИ у реципиентов ТСО
Поскольку у реципиентов ТСО начало лечения ЦМВИ в стадии развернутых клинических проявлений малоэффективно, основное значение придается предупреждению заболевания, что позволяет уменьшить частоту развития ЦМВИ и нивелировать «непрямые» эффекты вируса [8].
Существуют две стратегии предупреждения ЦМВИ [12, 13]:
• противовирусная профилактика;
• превентивная терапия.
Противовирусная профилактика включает введение противовирусных препаратов ганцикло-вира или валганцикловира (L-валиловый эфир ган-цикловира, обладающий более высокой биодоступностью) для всех пациентов из групп риска, начиная вскоре после пересадки трансплантата (обычно в течение первых 10 дней) и длительностью от трех до шести месяцев. Продолжительность противовирусной профилактики зависит от серологического статуса донора и реципиента, а также от типа трансплантата (при пересадке легких продолжительность противовирусной терапии может составлять 12 месяцев). Оптимальная продолжительность приема валганцикловира у больных с пересаженной почкой составляет не менее 6 месяцев (повышает выживаемость реципиентов и существенно снижает частоту ЦМВИ и цитомегаловируснойвиремии). При пересадке торакальных органов (легкие, комплекс «сердце — легкие») профилактика проводится более длительно, чем при трансплантации почки, поджелудочной железы, печени, т.к. у 50% пациентов после D+/R- трансплантации легких после 6-месячного приема валганцикловира развивается поздняя ЦМВИ. В качестве адъювантной терапии пациентам после трансплантации назначают также специфический цитомегаловирусный иммуноглобулин [12, 13, 15]. Было показано, что комбинированное применение противовирусной терапии с введением внутривенного цитомегаловирусного иммуноглобулина снижало вероятность развития тяжелых форм ЦМВИ и летальность у реципиентов ТСО [16].
Анти-ЦМВ иммуноглобулин для в/в применения. Этот препарат разрешен Управлением по контролю качества продуктов и лекарств США (FDA) для профилактики ЦМВ-инфекции у реципиентов трансплантатов солидных органов. Препарат содержит антитела, специфичные к ЦМВ, которые связываются с вирусом и нейтрализуют его (т.е. это лечение обеспечивает пассивный иммунитет). Однако механизм действия анти-ЦМВ иммуноглобулина сложен и, по-видимому, включает также другие иммуномодулирующие эффекты. Предложены механизмы антитело-зависимой клеточной цитоток-сичности (когда связывание антитела с антигеном на поверхности вируса приводит к уничтожению вируса лейкоцитами) и антитело-опосредуемого комплемент-зависимого цитолиза (когда связывание антитела с антигеном приводит к разрушению
вируса, опосредуемому через активацию комплемента). Реализации антивирусного эффекта анти-ЦМВ иммуноглобулина может способствовать оп-сонизация вируса (т.е. покрытие его поверхности антителами), которая облегчает эндоцитоз вируса макрофагами.
Эффективность анти-ЦМВ иммуноглобулина для профилактики ЦМВ-инфекции была продемонстрирована в рандомизированном контролируемом исследовании с участием 56 ЦМВ-серонегативных реципиентов почек от сероположительных доноров (D+/R-), имеющий высокий риск развития цМв-инфекции. Среди больных, получавших анти-ЦМВ иммуноглобулин, заболеваемость ЦМВ-инфекцией была значительно ниже, чем среди контрольных больных, не получавших лечения (соответственно 21 и 60%), хотя частота ЦМВ-носительства в двух группах больных была одинакова. Дополнительным преимуществом анти-ЦМВ иммуноглобулина является то, что он снижает риск развития бактериальной инфекции. Поэтому этот препарат часто применяют совместно с антивирусными препаратами (в частности, ганцикловиром) у больных из групп высокого риска.
Так же проведенное ретроспективное исследование у пациентов после трансплантации почек, получивших препарат иммуноглобулина против ЦМВ с целью профилактики, показало, что в первый год после трансплантации не наблюдалось развития неходжкинскойлимфомы и лимфомы, ассоциированной с вирусом Эпштейна — Барр [17].
Преимуществами противовирусной профилактики является низкая частота развития ЦМВИ и других герпетических инфекций, низкая вероятность развития «непрямых» эффектов ЦМВ, таких как отторжение трансплантата и др. Недостатки — высокая
ЛИТЕРАТУРА
1. Прокопенко Е.И. Вирусные инфекции и трансплантация почки (Обзор литературы) / Е.И. Прокопенко // Нефрология и диализ. — 2003. — 5 (2). — С. 6-13.
2. Готье С.В. Инфекции в трансплантологии / Под ред. С.В. Го-тье. — М.: Триада, 2010. — 382 с.
3. Sinzger C. Cytomegalovirus cell tropism / C. Sinzger, M. Digel, G. Jahn // Current Topics in Microbiology and Immunology. — 2008.
— 325. — P. 63-83.
4. Michael J. Cannon. Incidence of cytomegalovirus infection among the general population and pregnant women in the United States / J. Cannon Michael // BMC Infectious Diseases. — 2007. — 7. — P. 71.
5. Michael J. Cannon. Review of cytomegalovirus seroprevalence and demographic characteristics associated with infection / Michael J. Cannon, D. Scott Schmid, Terri B. Hyde // Rev. Med. Virol. — 2010.
— 20. — P. 202-213.
6. Manicklal S. The «silent» global burden of congenital cytomegalovirus / S. Manicklal, V.C. Emery, T. Lazzarotto et al. // Clinical Microbiology Reviews. — 2013. — 26 (1). — P. 86-102.
7. Dzieciatkowski T. Analysis of the shedding of three p-herpesviruses DNA in Polish patients subjected to allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: Six-year follow up / T. Dzieciatkowski, A. Tomaszewska, M. Przybylski et al. // J. Clin. Virol. — 2016. — 76. —P. 30-35.
8. Цитомегаловируснаяинфекцияувзрослыхпослетранспланта-циисолидныхорганов. Клинические рекомендации / А.В. Ватазин, С.В. Готье, Я.Г. Мойсюк, и др; Министерствоздравоохранения Российской Федерации. — М., 2014. — 63 c.
9. Волкова С.Д. Алгоритм обеспечения ЦМВ-негативными гемо-компонентами больных группы риска / С.Д. Волкова, В.Н. Чебот-кевич, Г.Ю. Кирьянова и др. // Трансфузиология. — 2015. — 1.
— С. 35-37.
10. Elfath M. Detection of CMV by polymerase chain reaction (PCR) in seropositive blood donors / M. Elfath, J. Luka, R. Tahhan et al. // Transfusion. — 1996. — 36 — P. 34.
11. Dodd R.Y. Current prevalence and incidence of infectious disease markers and estimated window-period risk in the American Red Cross blood donor population / R.Y. Dodd, E.P. Notari, S.L. Stramer // Transfusion. — 2002. — 42. — P. 975-979.
12. Ramanan P. Cytomegalovirus Infections in Solid Organ Transplantation: A Review / P. Ramanan, P.P. Razonable // Infect. Chemother. — 2013. — 45 (3). — P. 260-271.
стоимость лечения и вероятность развития побочных эффектов противовирусной терапии в виде нейтропении.
Превентивная терапия заключается в назначении противовирусного лечения пациентам с бессимптомной формой ЦМВИ, имеющим признаки ранней репликации ЦМВ, с целью предупреждения развития ЦМВИ. Для превентивной терапии ЦМВИ у реципиентов ТСО используют противовирусные препараты ганцикловир и валганцикловир. Дозирование данного класса препаратов должно осуществляется с учетом степени нарушения почечной функции, и корректируется в зависимости от скорости клубоч-ковой фильтрации. Превентивная терапия предусматривает регулярный мониторинг (1 раз в неделю) содержания ДНК ЦМВ в крови методом количественной ПЦР и немедленное назначение лечения при обнаружении более 2000 копий ДНК вируса [8].
Имеется несколько рандомизированных исследований, сравнивающих эффективность противовирусной профилактики с превентивной, выполненных у пациентов после трансплантации почки [1821]. Результаты исследований показали, что оба метода одинаково эффективны для профилактики ЦМВИ. Однако в долгосрочной перспективе выживание трансплантата была значительно выше при проведении противовирусной профилактики [19, 20, 22, 23].
ЦМВИ остается наиболее серьезной инфекционной патологией у пациентов-реципиентов ТСО. Противовирусная терапия и использование специфического цитомегаловирусного иммуноглобулина в настоящее время являются единственным подходом к профилактике ЦМВИ. Дальнейшие перспективы профилактики ЦМВИ связаны с созданием вакцины от нее.
13. Razonable R.R. Cytomegalovirus in Solid Organ Transplantation / R.R. Razonable // American Journal of Transplantation. - 2013. - 13. - P. 93-106.
14. Садовский Д.Н. Цитомегаловирусная инфекция при трансплантации почки / Д.Н. Садовский, О.В. Калачик, Н. Юнис и др. // Медицинский журнал. — 2012. — №4. — С. 85-88.
15. Snydman D.R. Use of combination cytomegalovirus immune globulin plus ganciclovir for prophylaxis in CMV-seronegative liver transplant recipients of a CMV-seropositive donor organ: A multicenter, open-label study / D.R. Snydman, M.E. Falagas, R. Avery et al. // Transplant Proc. — 2001. — 33. — P. 2571-2575.
16. Bonaros N. CMV hyperimmune globulin for preventing cytomegalovirus infection and disease in solid organ transplant recipients: A meta-analysis / N. Bonaros, B. Mayer, T. Schachner et al. // Clin. Transplant. — 2008. — 22. — P. 89-97.
17. Opelz G. Effect of cytomegalovirus prophylaxis with immunoglobulin or antiviral drugs on post-transplant non-Hodgkin lymphoma: a multicentre retrospective analysis / G. Opelz, V. Daniel, H. Naujokat et al. // Lancet Oncol. — 2007. — 8. — P. 212-218.
18. Khoury J.A. Prophylactic versus preemptive oral valganciclovir for the management of cytomegalovirus infection in adult renal transplant recipients / J.A. Khoury, G.A. Storch, D.L. Bohl et al. // Am. J. Transplant. — 2006. — 6. — P. 2134-2143.
19. Kliem V. Improvement in long-term renal graft survival due to CMV prophylaxis with oral ganciclovir: Results of a randomized clinical trial / V. Kliem, L. Fricke, T. Wollbrink, M. Burg, J. Radermacher, F. Rohde // Am. J. Transplant. — 2008. — 8. — P. 975-983.
20. Reischig T. Valacyclovir prophylaxis versus preemptive valganciclovir therapy to prevent cytomegalovirus disease after renal transplantation / T. Reischig, P. Jindra, O. Hes, M. Svecova, J. Klaboch, V. Treska // Am. J. Transplant. — 2008. — 8 — P. 69-77.
21. Witzke O. Valganciclovir prophylaxis versus preemptive therapy in cytomegalovirus-positive renal allograft recipients: 1-year results of a randomized clinical trial / O. Witzke, I.A. Hauser, M. Bartels et al. // Transplantation. — 2012. — 93. — P. 61-68.
22. Mark D. Pescovitz Formulary Considerations for Drugs Used to Prevent Cytomegalovirus Disease / Mark D. Pescovitz // Disclosures Am. J. Health Syst. Pharm. — 2003. — 60. — P. 23.
23. Khoury J.A. Prophylactic Versus Preemptive Oral Valganciclovir for the Management of Cytomegalovirus Infection in Adult Renal Transplant Recipients / J.A. Khoury, G.A. Storch, D.L. Bohl et. al. // American Journal of Transplantation. — 2006. —Vol. 6, I. 9. — P. 2134-2143.
