CC BY
8
УДК 616.155.2:616.36-002 Н.В. ГАЛЕЕВА
Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань
Роль тромбоцитов как одного из маркеров активности инфекционного процесса у больных хроническим гепатитом С с обострением естественного течения болезни
Контактная информация:
Галеева Нелли Васильевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней Адрес: 420073, г. Казань, ул. Бутлерова д. 49, тел.: +7 (843) 268-80-72, e-mail: [email protected]
Цель исследования. При обострении естественного теченияХГС на разных сроках инфицирования на фоне функциональной недостаточности печени определить роль Tr как одного из прогностического признака активации инфекционного процесса.
Материал и методы. Под наблюдением находилось 460 человек (244 мужчин и 216 женщин), разделенных на три группы в зависимости от числа Tr, согласно фазам синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС): I группа гиперкоагуляции — Tr > 350 x 109/л, n = 36; II группа — фаза разнонаправленных сдвигов — Tr 350-200 x 109л, n = 148); III группа гипокоагуляции — число Tr < 200 x 109/л, n = 276), куда вошли и больные с циррозом печени (n = 97) в исходе ХГС. Анализировали число Tr, их максимальную амплитуду (МА) спонтанной агрегации у пациентов с активным инфекционным процессом, проявляющемся показателями функциональных проб печени (аланинаминотрансфераза, общий билирубин и его прямая фракция, гамма-глутамилтранспептидаза, щелочная фосфатаза, общий белок, альбумин) и степени фиброза.
Выводы. Число и функция кровяных пластинок при обострении ХГС тесно связаны не только с воспалением ткани печени, но и с длительностью инфицирования, что отражается на проявлениях синдрома ДВС. Чем длительнее по времени сроки заражения и активнее инфекционный процесс, тем выраженнее фаза гипокоагуляции с низким числом Tr, признаками холестаза и фиброзированием ткани печени. Взаимосвязь снижения числа Tr с нарушением функциональных проб печени и выраженностью фиброза подтверждается наличием между ними корреляционных связей. Независимо от фаз синдрома ДВС характерно повышение МА спонтанной агрегации Tr, особенно выраженное в фазе гипокоагуляции. Ключевые слова: агрегация тромбоцитов, хронический гепатит С, функциональные пробы печени.
(Для цитирования: Галеева Н.В. Роль тромбоцитов как одного из маркеров активности инфекционного процесса у больных хроническим гепатитом С с обострением естественного течения болезни. Практическая медицина. 2020. Т. 18, № 6, С. 143-149)
DOI: 10.32000/2072-1757-2020-6-143-149
N.V. GALEEVA
Kasan State Medical University MH of RF, Kazan
Role of platelets as one of the markers of the infectious process activity in patients with chronic hepatitis C with an exacerbation
Contact details:
Galeeva N.V. — PhD (medicine), Associate Professor of the Department of infectious Diseases
Address: 49 Butlerov St., Russian Federation, Kazan, 420012, tel.: +7 (843) 268-80-72, e-mail: [email protected].
The purpose. To determine the role of Tr as one of the prognostic signs of the infectious process activation in case of exacerbation of the natural course of CHC at various periods of infection against the background of functional liver failure.
Material and methods. 460 people (244 men and 216 women) were observed, divided into three groups depending on the number of Tr, according to the phases of disseminated intravascular coagulation syndrome (DIC): group I — hypercoagulation: Tr > 350 x 109/l, n = 36; group II — phase of multidirectional shifts: Tr 350-200 x 109/l, n = 148; group III — hypocoagulation: Tr < 200 x 109/l, n = 276, including patients with liver cirrhosis (n = 97) in the CHC outcome. We analyzed the number of Tr and their maximum amplitude
(MA) of spontaneous aggregation in patients with an active infectious process, which is manifested clinically by indicators of liver functional tests (alanine aminotransferase, total bilirubin and its direct fraction, gamma-glutamyltranspeptidase, alkaline phosphatase, total protein, albumin) and the degree of fibrosis.
Conclusion. The number and function of blood platelets in exacerbation of HCV are closely related not only to inflammation of the liver tissue, but also to the duration of infection, which is reflected in the manifestations of DIC syndrome. The longer the time of infection and the more active the infection process, the more pronounced the phase of hypocoagulation with a low Tr number, signs of cholestasis and fibrosis of the liver tissue. The relationship between the decrease in the number of platelets with impaired liver function tests and the severity of fibrosis is confirmed by the presence of correlations between them. Regardless of the phases of the DIC syndrome, an increase in the MA of spontaneous Tr aggregation is characteristic, especially expressed in the hypocoagulation phase.
Key words: рlatelet aggregation, chronic hepatitis C, functional liver tests.
(For citation: Galeeva N.V. Role of platelets as one of the markers of the infectious process activity in patients with chronic hepatitis C with an exacerbation. Practical medicine. 2020. Vol. 18, № 6, P. 143-149)
Печень — орган, отвечающий за многие обменные процессы у человека. Сбой ее работы сопровождается множественными биохимическими и гематологическими нарушениями в системах организма. Природа этих нарушений и клиническое значение остаются предметом обсуждения. Исследование функций печени позволяют составить картину патологического процесса в организме в целом. Особенностью метаболизма печени является не только уменьшение синтеза факторов гемостаза при хроническом гепатите, но и в значительной степени отражение общих для всех клеток организма перестройки, в том числе и для тромбоцитов (Тг) [1]. Известно, что гематологические нарушения зависят от времени инфицирования, Синдром ДВС поэтому может протекать по-разному, в зависимости от сроков заражения. Чем длительнее инфекционный процесс, тем значительнее выражен этот синдром. Тромбоциты, их функциональная активность — обязательные признаки этого синдрома, как нельзя лучше отражают этот процесс.
У больных хроническим гепатитом С (ХГС) доказано наличие более низких значений Тг по сравнению со здоровыми лицами. При этом у 20% обследованных с патологией печени это снижение достигает значительной тромбоцитопении [2, 3], которая нарастает параллельно с прогрессирова-нием заболевания и развитием гиперспленизма [4]. Проявление гематологических манифестаций в виде снижения числа Тг с усилением тяжести патологии печени и переходом хронического гепатита в цирроз и их дисфункции являются частыми феноменами у пациентов с хронической патологией печени, включая вирусные [5-10]. Микроциркуляторные нарушения и связанные с ними значительные изменения функциональных свойств Тг способствует более тяжелому течению болезни и формированию затяжных и хронических форм заболевания печени [6, 8, 11-13].
Цель исследования
При обострении естественного течения ХГС на разных сроках инфицирования на фоне функциональной недостаточности печени определить роль Тг как одного из прогностического признака активации инфекционного процесса.
Материал и методы
Для достижения поставленной цели было проведено нерандомизированное открытое сравнительное исследование в условиях реальной клинической практики.
Под наблюдением находилось 460 пациентов ХГС (244 мужчин - 53,1% (95% ДИ 49-58) и 216 женщин — 46,9% (95% ДИ 42-51) с обострением естественного течения заболевания. Клинически это проявлялось усилением выраженности астено-вегетативного (слабость, быстрая утомляемость, сонливость, снижение работоспособности), диспепсического (боли в подреберье справа, ухудшение аппетита, вздутие живота, нарушение стула, несварение желудка, отрыжка) синдромов, кожного зуда, увеличением печени и селезенки. Степень проявления клинических симптомов зависела от сроков инфицирования.
Кровяные пластинки — одни из самых чувствительных и обязательных составляющих синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) [1, 14, 15]. В связи с этим был выбран патогенетический подход — анализировать у больных ХГС роль Tr с учетом хорошо известных степеней этого синдрома. Пациенты были разделены на три группы, в зависимости от числа Tr согласно фазам ДВС. Первая группа соответствовала фазе гиперкоагуляции (число Tr > 350 x 109/л); вторая группа — фазе разнонаправленных сдвигов (ФРС) (число Tr 350-200 x 109л), которую ряд авторов считают переходной — гипер-гипокоагуляционной стадией ДВС. При этой фазе у больного одновременно могут иметь место явления гипер- и гипоко-агуляции [16-18]. Для третьей группы характерна гипокоагуляция (число Tr < 200 x 109/л).
По нашим данным наибольшее число больных ХГС пришлось на фазу гипокоагуляции — 60%, (95% Ди 56-64), 276/460, которую составили больные ХГС — 39%, 179/460, и пациенты с циррозом печени (ЦП) — 21%, 97/460 в исходе ХГС класса А (n = 82) по Child — Turcotte — Pugh [19], класса В (n = 15). В ФРС количество пациентов составило 32,2% (95% ДИ 28-36), 148/460. Наименьшее число больных оказалось в фазе гиперкоагуляции — 7,8% (95% ДИ 6-10), 36/460.
Медиана (Ме (Q1-Q3)) возраста пациентов составила: в фазу гиперкоагуляциии — 33 (28-38) года; в ФРС — 38 (34-42) лет; в фазу гипокоагуляции 45 (39-56) лет.
Хронический гепатит С — системное заболевание, протекающее с наличием коморбидности с иной патологией внутренних органов и с внепече-ночными проявлениями [20]. Из 460 наблюдаемых пациентов наличие коморбидных состояний установлено у 332 (72,8%) больных. Среди них заболевания желудочно-кишечного тракта установлены у 62,1%, 206/332 пациентов, сердечно-сосудистой
Таблица 1. Клинические проявления больных ХГС в зависимости от фаз синдрома ДВС (n = 460)
Table 1. Clinical manifestations in CHC patients depending on the phases of DIC syndrome (n = 460)
Основные сведения Гиперкоагуляция Tr > 350 x 109/л n = 36 Tr < 200 x 109/л n = 179 ФРС Tr 350200 x 109/л n = 148 ЦП n = 97 Гипокоагуляция
%, абс. ч. / всего
Астеновегетативный синдром (слабость, утомляемость, снижение работоспособности, нарушение сна) 50,0%, 18/36 58,1%, 86/148 60,9%, 109/179 86,6%, 84/97
Синдром желудочно-кишечных дисфункций:
- ухудшение аппетита; 8,34%, 3/36 8,11%, 12/148 8,38%, 15/179 9,28%, 9/97
- тяжесть, боль в эпига-стрии; 16,6%, 6/36 20,3%, 30/148 20,7%, 37/179 26,8%, 26/97
- изжога; 2,78%, 1/36 2,71%, 4/148 8,94%, 16/179 8,25%, 8/97
- тошнота; 2,78%, 1/36 3,38%, 5/148 4,47%, 8/179 5,16%, 5/97
- тяжесть, боль в правом подреберье; 19,5%, 7/36 20,9%, 31/148 33,5%, 60/179 57,7%, 56/97
- вздутие живота; 5,56%, 2/36 3,38%, 5/148 3,91%, 7/179 5,16%, 5/97
- неустойчивый стул 2,78%, 1/36 4,06%, 6/148 5,59%, 10/179 6,19%, 6/97
Увеличение печени по Курлову
- до 1 см 33,3%, 12/36 19,6%, 29/148 15,1%, 27/179 12,4%, 12/97
- от 1 до 3 см 22,2%, 8/36 22,3%, 33/148 25,7%, 46/179 75,3%, 73/97
- > 3 см 5,56%, 2/36 5,4%, 8/148 7,27%, 13/179 12,4%, 12/97
Увеличение границ селезенки, 8,34%, 3/36 10,1%, 15/148 24,6%, 44/179 40,2%, 39/97
Без клинических проявлений 13,9%, 5/36 12,2%, 18/148 11,2%, 20/179 -
Примечание: ФРС — фаза разнонаправленных сдвигов. Note: ФРС — phase of multidirectional shifts.
системы — у 27,4%, 91/332, респираторного тракта — у 7,23%, 24/332, мочевыделительной системы — у 5,73%, 19/332, органа зрения — у 7,84%, 26/332, нервной системы — у 9,34%, 31/332, кожи — у 3,32%, 11/332, ЛОР органов — 15,1%, 50/332.
Активность инфекционного процесса ХГС, несмотря на наличие множественной патологии, сопровождающей ХГС на всех сроках исследования, из-за недостаточности клинических проявлений лучше отражают лабораторные данные, ввиду вялотекущего воспаления печени, проходящего малосим-птомно вплоть до самого ЦП. У 44 из 97% наблюдаемых нами больных ХГС в исходе в ЦП заболевание впервые было выявлено уже на стадии цирроза.
Клинические проявления синдрома ДВС также запаздывают. Его проявление в виде кровоточивости мы можем увидеть на поздних сроках болезни, хотя лабораторные данные, в том числе изменение числа Tr, их функции, возникают намного раньше. Выраженность клиники была наиболее значима у пациентов в фазу гипокоагуляции (табл.1).
Из функциональных проб печени (ФПП) у больных ХГС анализировали: аланинаминотрансферазу (АЛТ), общий билирубин (ОБ), его прямую фракцию (ПБ), щелочную фосфатазу (ЩФ), гаммаглутамил-транспептидазу (ГГТ) и альбумин. Уровень фиброза определяли методом транзиентной эластометрии с помощью аппарата «Фиброскан» (Fcibro Scan компании «Echo Sens», Франция). Спонтанную агрега-
Таблица 2. Число Tr (x 109/л) по фазам ДВС-синдрома, в зависимости от длительности инфицирования вирусом гепатита С
Table 2. Number of Tr (x 109/л) by DIC-syndrome phases depending on the duration of the hepatitis C infection
Годы инфицирования Гиперкоагуляция Tr > 350 x 109/л n = 36 ФРС Tr 3 5 0 - 2 00 x 109/л n = 148 Гипокоагуляция + ЦП Tr < 200 x 109/л n = 276
Ме (Q1-Q3)
до 5 лет 1 336 (329-343) n = 13 234 (221-262) n = 42 190 (116-200) n = 30
6-10 лет 2 324 (310-344) n = 23 247 (227-272) n = 64 175 (158-181) n = 63
11-15 лет 3 - 214 (210-235) n = 30 167 (123-182) n = 67
16-25 лет 4 - 213 (208-237) n = 12 151 (106-187) n = 116
р критерий Манна — Уитни между группами с 1 по 4 р 1-2 > 0,05 р 1-2 > 0,05 р 1-3 > 0,05 р 1-4 < 0,05 р 2-3 < 0,05 р 2-4 < 0,01 р 3-4 > 0,05 р 1-2 > 0,05 р 1-3 > 0,05 р 1-4 > 0,05 р 2-3 > 0,05 р 2-4 < 0,05 р 3-4 > 0,05
Примечание: Ме (Q1-Q3) — медиана и межквартильный размах (значения 25-го и 75-го процентилей). ФРС — фаза разнонаправленных сдвигов.
Note: Ме (Ql-Q3) — median and interquartile range (values of the 25th and 75th percentiles). ФРС — phase of multidirectional shifts.
цию Тг оценивали по ее максимальной амплитуде (МА) на оптическом агрегометре АТ-02 в богатой тромбоцитами цитратной плазме.
Здоровая группа состояла из 102 человек в возрасте от 22 до 50 лет, давших информированное согласие на обследование.
Полученные результаты обработаны с использованием программы STATISTICA 10. При описании результатов указывали: число (п) объектов исследования, медиану (Ме), нижний (25%) и верхний (75%) квартили и Q3) в формате Ме ^1^3). Для изучения связи между явлениями использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Различия между двумя независимыми совокупностями оценивалась с помощью критерия Манна — Уитни. Результаты считали статистически значимыми при р < 0,05.
Результаты
Хронический гепатит С имеет длительное течение и разную активность инфекционного процесса во многом зависимую от сроков инфицирования. В группе больных с гипокоагуляцией и ЦП преобладали пациенты с более длительным сроком инфицирования — 16 (11-19) и 20 (13-22) лет. В фазы гиперкоагуляции и ФРС годы инфицирования были короче — 4(3-5) и 12 (5-15)лет. Тромбоцитопения нарастала параллельно с прогрессированием заболевания. Особенно это заметно на более поздних сроках инфицирования (табл. 2).
Активность показателей ФПП, уровень фиброза и их динамика в процессе течения ХГС тесно связаны со сроками инфицирования и, естественно, с фазами синдрома ДВС. Чем дольше по времени инфицирован пациент, тем значительнее выражены воспаление в ткани печени, признаки холестаза, степень фиброза и.т. д., и тем меньше число кро-
вяных пластинок. Деление на фазы синдрома ДВС в целом отражали временные стадии естественного течения инфекционного процесса ХГС. В итоге обострение естественного течения гепатита С — это плавное движение по фазам ДВС-синдрома, сопровождающееся постоянным снижением числа Тг.
Несомненный интерес при ХГС представляет связь числа Тг с воспалением ткани печени, Фермент аланинаминотрансфераза (АЛТ) на сегодняшний день один из общепринятых лабораторных показателей ФПП и классический маркер, наиболее ярко отражающий выраженность этого воспаления. Оценку активности аЛт у наблюдаемых пациентов проводили, базируясь на свои результаты. Уровень медианы АЛТ здоровых мужчин был выше по сравнению с женщинами (р < 0,001) (табл. 3).
В работе D. Ргай с соавт. (2002) показана аналогичная разница в уровне АЛТ между мужчинами и жен-щинами у 6835 доноров крови [21]. Есть и новые данные в отношении оценки активности АЛТ при болезнях печени [22, 23]. Разница в активности АЛТ сохранялась и в группах больных ХГС согласно фазам ДВС — синдрома. Рост величины АЛТ был более рельефен при гипокоагуляции. По мере снижения числа Тг нарастала активность АЛТ по сравнению со здоровыми лицами (р < 0,001).
Показатель ФПП — общий билирубин и его прямая фракция, конечно, не столь ярко отражают активность инфекционного процесса у больных ХГС как АЛТ. Для ХГС не характерно повышение уровня общего билирубина с выходом за пределы популяционных норм, особенно на ранних стадиях болезни. Скорее, это прогностически неблагоприятный признак течения ХГС. Тем не менее при анализе уровня медианы ОБ в зависимости от фаз ДВС-синдрома обнаружена статистически значимая разница в его показателях относительно контроль-
Таблица 3. Функциональные пробы печени больных ХГС и здоровых лиц по фазам синдрома ДВС(n = 460)
Table 3. Functional tests of liver in CHC patients and healthy persons by the DIC syndrome phases (n = 460)
Показатели АЛТ ед./л (муж) n = 244 АЛТ ед./л (жен) n = 216 ОБ мкмоль/л ПБ мкмоль/л ЩФ ед./л ГГТ ед./л Альбумин г/л
Ме (Q1-Q3) медиана и значения 25-го и 75-го процентилей
Здоровые n = 102 1 24,9 (18-39) N = 46 16,6 (12-18) N = 56 11,9 (7-15) 3,3 (2,7-4,4) 73,2 (52-108) 15,8 (12-20) 44,8 (40-51)
Больные ХГС
Гиперкоагуляция Tr - 354 (344-378) n = 36 2 58,4 (32-86) n = 21 52,0 (35-60) n = 15 11,1 (10-14) 3 2 (2,6-4,6) 75,0 (61-100) 23,3 (18-49) 46,9 (44-50)
ФРС Tr - 255 (236-282) n = 148 3 70,7 (28-176) n = 79 54,9 (35-87) n = 69 13,6 (10-17) 4,1 (3,0-5,0) 80,8 (55-169) 35,5 (22-47) 45,4 (40-53)
Гипокоа-гуляция Tr - 76 (116-194) n = 179 4 188,0 (43-177) n = 97 88,7 (52-120) n = 82 16,7 (12-23) 5,1 (3,7-6,9) 127,8 (65-263) 45,6 (33-78) 42,6 (39-50)
ЦП Tr - 91 (68-163) n = 97 5 138,1 (91-199) n = 47 94,0 (60-130) n = 50 15,9 (12-20) 5,2 (4,1-7,2) 243,0 (150-366) 47,0 (29-91) 37,6 (33-40)
р критерий Манна — Уитни между группами с 1 по 5 р 1-2 < 0,001 р 1-3 < 0,001 р 1-4 < 0,001 р 1-5 < 0,001 р 2-3 > 0,05 р 2-4 < 0,001 р 2-5 < 0,001 р 3-4 < 0,001 р 3-5 < 0,001 р 4-5 > 0,05 Р 1-2 < 0,001 р 1-3 < 0,001 Р 1-4 < 0,001 р 1-5 < 0,001 Р 2-3 > 0,05 р 2-4 < 0,001 р 2-5<0,001 р 3-4<0,001 р 3-5<0,001 р 4-5>0,05 Р 1-2 > 0,05 Р 1-3 < 0,001 Р 1-4 < 0,001 Р 1-5 < 0,001 Р 2-3 < 0,001 Р 2-4 < 0,001 р 2-5<0,001 р 3-4<0,001 р 3-5<0,001 р 4-5>0,05 Р 1-2 > 0,05 Р 1-3 < 0,001 Р 1-4 < 0,001 Р 1-5 < 0,001 Р 2-3 < 0,001 Р 2-4 < 0,001 р 2-5 <0,001 р 3-4 <0,001 р 3-5 <0,001 р 4-5 >0,05 Р 1-2 > 0,05 Р 1-3 < 0,05 Р 1-4 < 0,001 Р 1-5 < 0,001 Р 2-3 > 0,05 Р 2-4 < 0,001 Р 2-5 < 0,001 Р 3-4 < 0,001 Р 3-5 < 0,001 Р 4-5 > 0,05 Р 1-2 < 0,001 р 1-3 < 0,001 р 1-4 < 0,001 р 1-5 < 0,001 р 2-3 < 0,05 р 2-4 < 0,001 р 2-5 < 0,001 р 3-4 < 0,001 р 3-5 < 0,001 р 4-5 > 0,05 Р 1-2 > 0,05 Р 1-3 > 0,05 Р 1-4 < 0,01 Р 1-5 < 0,001 Р 2-3 > 0,05 Р 2-4 < 0,001 Р 2-5 < 0,001 р 3-4 < 0,001 р 3-5 < 0,001 р 4-5 < 0,001
Примечание: ФРС — фаза разнонаправленных сдвигов. ОБ (ПБ) — общий билирубин и его прямая фракция. ЩФ — щелочная фосфатаза. ГГТ — гаммаглутамилтанспептидаза. АЛТ — аланинаминотрансфераза.
Note: ФРС — phase of multidirectional shifts. ОБ (ПБ) — total bilirubin and its direct fraction. Щф — alkaline phosphatase. ГГТ — gamma-glutamyltranspeptidase. АЛТ — alanine aminotransferase.
ной группы в фазах разнонаправленных сдвигов — на 14,3% (р < 0,001), гипокоагуляции — на 40,3% (р < 0,001) и ЦП — на 33,6% (р = 0,000), при этом следует отметить, что полученные показатели не выходили за пределы диапазона общепринятой нормы (8,5-20,5 ммоль/л) (табл. 3). Аналогичная тенденция наблюдалась и в значениях прямой фракции билирубина: 24,2% (р < 0,001), 54,5% (р < 0,001), 57,5% (р < 0,001) соответственно.
Уровень медианы ОБ и ПБ был ниже у пациентов в фазу гиперкоагуляции относительно других изучаемых групп — гипер/ФРС (ОБ — на 22,5%, р = 0,000; ПБ — на 28,1%, р < 0,001), гипер/ гипо (ОБ — на 50,4%, р < 0,001; ПБ — на 42,3%, р < 0,001), гипер/ЦП (ОБ — на 43,2%, р < 0,001; ПБ — на 62,5%, р < 0,001). А в период ФРС меньше относительно состояния гипокоагуляции и ЦП соответственно: (ОБ — на 22,8%, р < 0,001; 16,9%, р < 0,01), (ПБ — на 24,3%, р < 0,001; 26,8% р < 0,001).
Отмечена зависимость числа Тг с маркерами хо-лестаза — ЩФ и ГГТ. Их активность повышалась по мере снижения уровня кровяных пластинок. Так, более низкие значения уровня медианы ЩФ с данными здоровых лиц были у больных ХГС в фазах разнонаправленных сдвигов — 10,4%, р < 0,05, гипокоагуляции — 74,6%, р < 0,001 и при ЦП — 232%, р < 0,001. Ее уровень статистически значимо отличался между группами пациентов по фазам ДВС-синдрома, за исключением фаз гиперкоагуляция и ФРС.
Медиана активности ГГТ была выше (р < 0,001) показателя здоровых лиц на 47,5% в группе больных с гиперкоагуляцией, в ФРС — на 112%, при гипокоагуляции — на 189% и ЦП — на 197%. Статистически значимая разница в уровне ГГТ наблюдалась между всеми изучаемыми группами пациентов по фазам ДВС-синдрома, за исключением только фазы гипокоагуляции и ЦП. Значение ГГТ при этом укладывалось в диапазон популяционной нормы — мужчины 8-55 ед./л, женщины — 8-38 ед./л. В то время как активность ЩФ (мужчины 100-190 ед./л, женщины — 80-165 ед./л) превышала их в группе больных с ЦП.
Анализ уровня альбумина у пациентов ХГС выявил более низкие его значения по сравнению со здоровыми лицами в фазу гипокоагуляции — ниже на 4,9% (р < 0,01) и ЦП — на 16,1% (р < 0,001). Медиана значения альбумина в группах пациентов в фазы гиперкоагуляции и ФРС статистически значимо была выше относительно фазы гипокоагуляции и группы больных с ЦП (р < 0,001). Полученные нами данные уровня альбумина у больных ХГС также соответствовали диапазону популяционной нормы 40-50 г/л.
Число Тг отражало активность инфекционного процесса ХГС, которую в силу асимптомного течения заболевания чаще всего улавливаем по лабораторным показателям. Это подтверждает наличие обратной корреляционной связи (Спирмена) числа Тг с уровнем АЛТ (г = -0,297843, р < 0,001, п = 460), показателями ГГТ (г = -0,147341, р < 0,001, п = 324); ЩФ (г = -0,472415, р < 0,001, п = 322) и прямой с величиной альбумина (г = 0,186719, р < 0,01, п = 300).
По мере течения ХГС и снижения числа Тг менялась и их функция, что отражено на примере спонтанной агрегации Тг. Спонтанная агрегация Тг — независимый прогностический фактор в плане развития тромбозов и тромбоэмболий различных локализаций и играет немаловажную роль в патоге-
незе развития и прогрессирования многих заболеваний [24]. У больных ХГС в фазе гипокоагуляции, по нашим данным, наблюдалась более высокая активность спонтанной агрегации Tr — 3,4% (2,1-5,5) относительно пациентов в фазе гиперкоагуляции (2,5% (1,6-3,5), р < 0,01) и ФРС (2,9% (2,2-4,2), р < 0,05). Высокая активность спонтанной агрегации Tr была и у пациентов с ЦП — 3,5% (2,8-4,8), относительно ФРС (р = 0,006) и фазы гиперкоагуляции (р < 0,001). Максимальная амплитуда спонтанной агрегации Tr у пациентов с ХГС была выше в сравнении со здоровыми лицами 2,3% (1,5-3,1), в фазы разнонаправленных сдвигов (р < 0,01) и ги-покоагуляции (р < 0,001).
Повышение Ма спонтанной агрегации Tr можно объяснить изменением их числа и функциональной активности, уменьшением уровня антитромбина III в силу плохой работы печени [26], наличием повышенного количества старых кровяных пластинок, склонных к разрушению в сосудистом русле с выбросом биологически (вазоактивных) активных веществ, проводящих к локальному ангиоспаз-му и увеличению агрегации [24, 25], А.В. Ягода (2008) с соавторами отмечают взаимосвязь между снижением агрегации Tr и степенью гепатоцеллю-лярной дисфункции с максимальной степенью отклонения от нормы при прогностически тяжелых вариантах ЦП [1]. Аналогичные результаты получили P.J. Pockros et al. (2002) и Rios Ret et al. (2005) [27, 28]. По нашим данным у больных ХГС в фазу гипокоагуляции и ЦП в исходе заболевания отмечались более высокие показатели спонтанной агрегации Tr в сравнении с группами пациентов в фазы гиперкоагуляции и ФРС. Это скорее связано с тем, что большая часть (84,5%) пациентов была с компенсированным ЦП класса А по Чайлд — Пью.
Тяжесть фибротических изменений в печени у больных ХГС нарастала при более выраженном снижении числа Tr, особенно в случае цирротиче-ской трансформации с минимальными значениями клеток. Проявления фиброза были выше у пациентов в фазе гипокоагуляции — 11,8 (7,1-19,0) кПа в сравнении с группами гиперкоагуляции — 5,3 (3,9-6,1) кПа, (р < 0,001) и разнонаправленных сдвигов — 5,5 (4,8-6,7) кПа, (р < 0,01). Все группы пациентов по фазам ДВС-синдрома имели более меньшую выраженность фиброза (р < 0,001) по сравнению с ЦП — 17,2 (13,9-29,1) кПа. Это ожидаемые результаты, поскольку развитие фиброза, переходящего далее в ЦП, падение числа Tr, появление и усиление синдрома цитолиза и др. являются неблагоприятным исходом при обострении естественного течения ХГС. Это подтверждает наличие отрицательной средней силы корреляционной связи между уровнем фиброза и количеством Tr у больных ХГС в фазе гипокоагуляции (r = -0,33728; р < 0,01, n = 130) и ЦП (r = -0,30728; р < 0,01, n = 54). У больных в ФРС определялась слабой силы отрицательная зависимость числа Tr и уровня фиброза ткани печени (r = -0,23609, р < 0,01, n = 110). Выявлена корреляционная связь числа Tr и вирусной нагрузки в случае больных с ЦП, которая составила — (r = -0,51823, p < 0,001).
Таким образом, внимание к Tr как клетке с множественностью эффектов, которые включают наряду с ее ведущей ролью в гемостазе также ангио-трофическую, транспортную функции, участие в процессах воспаления, репарации, регенерации и фиброгенезе, позволяет использовать ее диагностические и прогностические возможности.
Сопряженность гемостаза, в частности тромбо-цитарного, с клиническими и морфологическими проявлениями хронического гепатита, включая ЦП, позволяет рассматривать его как важную составляющую формирования и прогрессирования ХГС. По мнению J.C. Luo et al. (2002) показатели Tr менее 140 x 109/л являются индикатором цирроти-ческой трансформации ХГС с чувствительностью 83 и специфичностью 85% [29].
Низкий уровень Tr отражал клиническую манифестацию ХГС, проявляющуюся усилением выраженности астеновегетативного, диспепсического холестатического синдромов, увеличением размеров печени и селезенки. В рассмотренных группах больных ХГС преобладали больные с гипокоагуля-цией (60%), у которых на естественном течении ХГС наиболее ярко проявлялись изменения в представленных параметрах. Пациенты этой группы на фоне низкого уровня кровяных пластинок, имели более длительный срок инфицирования, более выраженный воспалительный процесс (по АЛТ), фиброз печении и значимые нарушения спонтанной агрегации Tr.
Выводы
1. Обращение к Tr как клетке с множественностью эффектов позволяет при длительных сроках инфицирования вирусом гепатита С использовать их для прогнозирования течения болезни. Чем длительнее заболевание с выраженной клинической симптоматикой, тем значительнее изменения в тромбоцитар-ном звене гемостаза и в функции печени.
2. Нарушения в тромбоцитарном звене гемостаза у больных ХГС коррелирует с патологическими изменениями ФПП, фиброзом и в той или иной степени проявляются уже на ранней стадии болезни.
3. Независимо от фазы синдрома ДВС для больных ХГС естественного течения характерно повышение спонтанной агрегации Tr, особенно в фазе гипокоагулции.
4. У больных ХГС при выявлении патологии со стороны гемостаза как можно раньше, наряду с противовирусной терапией, необходимо назначить соответствующую патогенетическую терапию.
Галеева Н.В.
https://orcid.org/0000-0001-5080-6529
ЛИТЕРАТУРА
1. Ягода А.В., Корой П.В. Патология печени и функция тромбоцитов (клинико-патогенетический анализ). — Ставрополь: СтГМА, 2008. — 273 с.
2. Ferroni P., Mammarella A., Martini F. et al. Increased sjluble P-selectin levels in hepatitis C virus-related chronic hepatitis: correlation with viral load // J. Inverstig. Med. — 2001. — Vol. 49 (5) (Supp. l). — P. 407-412.
3. Fusegawa H., Shiraishi K., Ogasawara F. et al. Platelet activation in patients with chronic hepatitis C // Tokai. J. Exp. Cli. Med. — 2002. — Vol. 27 (4). — P. 101-106.
4. Минов А.Ф., Дзядзько А.М., Руммо О.О. Нарушение гемостаза при заболеваниях печени // Вестник трансплантологии и искусственных органов. — 2010. — Т. 12, № 2. — С. 82-91.
5. Билалова А.Р., Макашова В.В., Астрина О.С., Алешина Н.И. Особенности системы гемостаза у больных хроническими гепати-
тами и циррозами печени // Инфекционные болезни. — 2015. — Т. 13, № 3. — С. 37-45.
6. Шишло Л.М., Прохорова В.И., Зайцев Л.А. Особенности гемостаза при первичном раке печени // Онкологический журнал. — 2017. — Т. 11, № 3. — С. 78-85.
7. Шкляев А.Е., Малахова А.Е. Прогностическое значение показателей гемостаза при заболеваниях печени // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2016. — Т. 67, № 3. — С. 462-464.
8. Морозов В.Н., Гладких П.Г., Хадарцева К.А. Диссеминиро-ванное внутрисосудистое свертывание крови (обзор литературы) // Вестник новых медицинских технологий. — 2016. — № 1. — С. 241-252.
9. Куркина И.А., Маевская М.В., Ивашкин Т.В. Особенности гемостаза при нарушениях функции печени // Поликлиника. — 2015. — № 11. — С. 7-10.
10. Корой П.В. Роль активации тромбоцитов в патогенезе тром-боцитопении при хронической патологии печени // Медицинский вестник Северного Кавказа. — 2006. — № 3. — С. 16-19.
11. Войцеховский В.В., Заболотских Т.В., Целуйко С.С. Тромбо-цитопении (лекция) // Амурский медицинский журнал. — 2017. — Т. 18, № 2. — С. 7-25.
12. Куртов И.В., Давыдкин И.Л., Хайретдинов Р.К. и др. Нарушение гемостаза у больных хроническим гепатитом и циррозом печени вирусной этиологии (HCV), осложненных тромбоцитопенией // Вестник РУДН. Серия: Медицина. — 2010. — № 3. — С. 139-141.
13. Wang S.J., Tsai S.C., Chen G.H. et al. In-111-labeled platelet scinigraphies in patiens with chronic hepatitis C // Hepftogastroednterology. — 2002. — Vol. 49 (6). — P. 1066-1068.
14. Алексеева Л.А., Рагимов А.А. ДВС — синдром: руководство. — Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 120 с.
15. Amitrano L., Guardascione M.A., Brancaccio V. et al. Risk factors and clinical presentation of portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis // J. Hepatol. — 2004. — Vol. 40. — Р. 736-741.
16. Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. — М.: Ньюдиамед, 2008. — 292 с.
17. Кемеров С.В. Диагностика и лечение при синдроме диссе-минированного внутрисосудистого свертывания крови // Казанский медицинский журнал. — 2012. — Т. 93, № 2. — С. 364-366.
18. Малеев В.В., Полякова А.М., Кравченко А.В. Нарушения гемостаза при инфекционных заболеваниях. — М.: Де-Ново, 2005. — 160 с.
19. Child C.G. III, Turcotte J.G. Surgery and portal hypertension. In: Child CG III (Hrsg) The liver and portal hypertension // WB Saunders, Philadelphia. — 1964. — P. 50-64.
20. Louie K.S., Laurent S.St., Forssen U. et al. The high comorbidity burden of the hepatitis C virus infected population in the United States // BMC Infect Dis. — 2012. — Vol. 12 (86). — P. 11-17.
21. Prati D., Taioli D.E., Zanella A. Updated definitions of healthy ranges for serum alanine aminotransferase levels // Ann. Intern. Med. — 2002. — Vol. 1 (137). — P. 1-10.
22. Еналеева Д.Ш., Бешимова Д.Т. Зависимость активности аланинаминотрансферазы от пола пациента при вирусных гепатитах // Казанский мед. журнал. — 2012. — № 3, вып. 93. — С. 456-457.
23. Еналеева Д.Ш., Фазылов В.Х. Роль врачей первичного звена в диагностике и диспансеризации больных хроническими вирусными гепатитами В, С и D: лекция // Казанский мед. журнал. — 2014. — № 3, вып 95. — С. 439-445.
24. Козловский В.И., Ковтун О.С., Сероухова О.П. и др. Методы исследования и клиническое значение агрегации тромбоцитов. Фокус на спонтанную агрегацию // Вестник ВГМУ. — 2013. — № 3. — С. 79-91.
25. Friedlander I., Кук I.J., Hawkey C., Symons C. A laboratory study of spontaneous platelet aggregation // J Clin Path. — 1971. — № 24. — P. 323-327.
26. Галеева Н.В., Кравченко И.Э. Показатели гемостаза у больных хроническим гепатитом С // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2018. — Т. 23, № 6. — С. 279-285.
27. Pockros P.J. et al. Immune thrombocytopenic purpura in patients with chronic hepatitis C virus infection // Am. J. Gastroenterol. — 2002. — Vol. 97 (8). — P. 2040-2045.
28. Rios R. et al. The role of thrombopoietin in the thrombocytopenia of patients with liver cirrhosis // Am. J. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 100 (6). — P. 1311-1316.
29. Luo J.C., Hwang S.J., Chang F.Y. et al. Simple blood tests can predict compensated liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis C // Hepatologastroenterology. — 2002. — Vol. 49 (44). — P. 478-481.
