CC BY
13
УДК 612.014.464: 616.36-002.2 Н.В. ГАЛЕЕВА
Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань
Активность фермента 5ч-нуклеотидазы у больных хроническим гепатитом С с обострением естественного течения болезни и его терапевтическая коррекция
Контактная информация:
Галеева Нелли Васильевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49, тел.: +7-919-640-16-62, e-mail: [email protected]
Цель исследования — изучить уровень активности фермента 5'-нуклеотидазы у больных хроническим гепатитом С (ХГС) в стадии обострения естественного течения заболевания и его коррекцию внутривенной озонотерапией.
Материал и методы. Под наблюдением находилось 74 пациента с ХГС. Анализ полученных результатов проводили в трех группах больных ХГС, в зависимости от числа Tr, согласно фазам синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания: первая группа соответствовала фазе гиперкоагуляции (Tr > 350 x 109/л, n = 5); вторая группа — переходная фаза (ПФ) между гипер- и гипокоагуляцией (Tr 350-200 x 109/л, n = 25); третья группа — гипокоагуляции (Tr < 200 x 109/л, n = 44) куда вошли и больные с циррозом печени (n = 18) в исходе ХГС.
Озонотерапия проводилась путем внутривенной инфузии с непрерывным барбатированием озонированного физиологического раствора курсом пять процедур через день. Содержание озона в газовой смеси во время процедуры рассчитывали в зависимости от веса пациента по формуле: m (кг) х 20 мкг/л.
Результаты. У больных ХГС естественного течения в период обострения заболевания показатель активности 5'-ну-клеотидазы был статистически значимо выше данных здоровых лиц во всех изучаемых группах. Зафиксирован статистически значимо более высокий уровень 5'-нуклеотидазы у больных ХГС в фазу гипокоагуляции в сравнении с данными промежуточной фазы и фазы гиперкоагуляции. Выявлена обратная корреляционная связь уровня 5'-нуклеотидазы с числом Tr и прямая с величиной аланинаминотрансферазы. Внутривенная озонотерапия курсом пять процедур через день снижала активность фермента.
Ключевые слова: 5'-нуклеотидаза, озонотерапия, хронический гепатит С.
(Для цитирования: Галеева Н.В. Активность фермента 5'-нуклеотидазы у больных хроническим гепатитом С с обострением естественного течения болезни и его терапевтическая коррекция. Практическая медицина. 2020. Том 18, № 4, С. 97-102) DOI: 10.32000/2072-1757-2020-4-97-102
N.V. GALEEVA
Kazan State Medical University, Kazan
Activity level of 5^-nucleotidase enzyme in patients with chronic hepatitis C with an exacerbation of the disease natural course and its therapeutic correction
Contact details:
Galeeva N.V. — PhD (medicine), Associate Professor of the Department of Infectious Diseases
Address: 49 Butlerov St., Russian Federation, Kazan, 420073, tel.: +7-919-640-16-62, e-mail: [email protected]
The purpose — to study the level of activity of 5'-nucleotidase in patients with HCV at the stage of the disease natural course exacerbation and its correction by intravenous ozone therapy.
Material and methods. 74 patients with HCV were under observation. The results were analyzed in three groups of patients with HCV, depending on the number of Tr, according to the phases of disseminated intravascular coagulation syndrome: the first group — hypercoagulation phase (Tr > 350 x 109/l, n = 5); the second group — transition phase (PF) between hyper- and hypocoagulation (Tr 350-200 x 109/l, n = 25); the third group — hypocoagulation (Tr < 200 x 109/l, n = 44) which included patients with liver cirrhosis (n = 18) in the outcome of HCV.
Ozone therapy was performed by intravenous infusion with continuous barbating of ozonated saline solution with a course of 5 procedures every other day. The content of the ozone gas mixture during the procedure was calculated depending on the patient's weight using the formula: m (kg) x 20 mcg/l.
Results. In patients with natural course of HCV during the period of the disease exacerbation, the activity index of 5'-nucleotidase was statistically significantly higher than that of healthy individuals in all the studied groups. A statistically significantly higher level of 5'-nucleotidase was recorded in patients with HCV in the hypocoagulation phase compared to the intermediate phase and the hypercoagulation phase. An inverse correlation between the level of 5'-nucleotidase and the number Tr and a direct correlation with the value of alanine aminotransferase was found. Intravenous ozone therapy with a course of five procedures every other day reduced the enzyme activity.
Key words: 5'-nucleotidase, ozone therapy, chronic hepatitis C.
(For citation: Galeeva N.V. Activity level of 5^-nucleotidase enzyme in patients with chronic hepatitis C with an exacerbation of the disease natural course and its therapeutic correction. Practical medicine. 2020. Vol. 18, № 4, P. 97-102)
Печень — орган, где происходит синтез практически всех факторов свертывания крови. Повреждение этого органа нарушает систему регуляции агрегатного состояния крови [1-6]. В настоящее время мы еще не имеем полного представления о нарушениях гемостаза при заболеваниях печени. Гемоста-тический баланс в организме человека сохраняется за счет компенсаторного взаимодействия всех компонентов системы гемостаза. Тромбопластиннемия, маркером которой служит фермент 5"-нуклеоти-даза (5Л-НТ), важная составляющая этой системы, которая на фоне прогрессирования хронического гепатита С (ХГС) может быть причиной диссемини-рованного внутрисосудистого свертывания (ДВС) крови [4, 6-9]. Фермент 5"-НТ вовлечен в различные физиологические и патологические функции организма. Он тесно связан с плазматическими клеточными мембранами, что обеспечивает ему широкое распространение в тканях организма [10].
Лечение больных ХГС в стадии обострения и с вторичной тромбоцитопенией может улучшить прогноз заболевания. В настоящее время широкое распространение в лечении ХГС получила противовирусная терапия, которая. купируя триггеры (в первую очередь вирус гепатита С), запускающие патологический процесс, нормализует функцию печени. Тем не менее патогенетическая терапия при заболевании данного органа остается актуальной. В последние годы в медицинской практике получил распространение немедикаментозный метод — озонотерапия как неспецифический способ лечения с широким многоплановым эффектом на биологические структуры и мощным адаптогенным воздействием на организм [11-13]. Отмечено, что применение с лечебной целью внутривенной озо-нотерапии положительно влияло на систему гемостаза. Это влияние тесно связано с концентрацией озона в физиологическом растворе [14, 15].
Цель исследования — изучить уровень активности фермента 5"-НТ у больных ХГС в стадии обострения естественного течения заболевания и его коррекцию внутривенной озонотерапией.
Материалы и методы
Естественное течение ХГС сопровождается падением числа тромбоцитов (Тг). Это один из важных гематологических феноменов внепеченочных проявлений болезни [4] и самый чувствительный и обязательный параметр синдрома ДВС. С учетом этого, полученные результаты анализировали в трех группах пациентов ХГС в стадии обострения естественного течения заболевания, в зависимости
от числа Tr согласно фазам ДВС-синдрома: первая группа соответствовала фазе гиперкоагуляции (Tr > 350 x 109/л,); вторая группа — переходная фаза (ПФ) между гипер- и гипокоагуляцией [16] (Tr 350-200 x 109/л); третья группа — гипокоагуля-ции (Tr < 200 x 109/л).
Под наблюдением находилось 74 пациента с обострением естественного течения ХГС — 48,6% (95% ДИ 37-60), 36/74 мужчин и 51,4% (95% ДИ 40-63), 38/74 женщин. Наибольшую группу составили больные ХГС в фазу гипокоагуляции — 59,4% (95% ДИ 48-70), 44/74 человек (23 мужчин и 21 женщина), куда вошли и больные (n = 18) с циррозом печени (ЦП) класса А (n = 14) по Child — Turcotte — Pugh [17], класса В (n = 4). В ПФ количество пациентов было 33,8% (95% ДИ 23-44), 25/74 человек (11 мужчин и 14 женщин). Наименьшее число больных ХГС оказалось в фазе гиперкоагуляции — 6,8% (95% ДИ 1-12), 5/74 человек (2 мужчин и 3 женщины), Это отражает естественное течение ХГС. В фазе гипокоагуляции преобладали пациенты с более длительным сроком инфицирования — 18 (12-21) лет, в отличие от ПФ и фазы гиперкоагуляции соответственно — 11 (5-14) и 4 (3-5) лет. Гипокоагуляция чаще встречалась у более старших по возрасту пациентов ХГС — 45 (39-56) лет, в отличие от ПФ — 38 (34-42) лет и фазы гиперкоагуляции — 33 (28-38) года. Из 74 пациентов наличие коморбидных состояний установлено у 69 (93,3%), чаще всего — поражения желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы (табл. 1). При ЦП преобладали полиморбидные состояния. Это не случайно, поскольку частота коморбидных состояний у больных ХГС увеличивается с возрастом и с длительностью (годы) инфицирования организма вирусом гепатита С, особенно с исходом в ЦП [18]. Общая клинико-лабораторная характеристика пациентов отражена в табл. 1. Контрольную группу составили 102 практически здоровых лица в возрасте от 22 до 50 лет — 46 мужчин и 56 женщин.
О воспалении в ткани печени судили по основному его маркеру — аланинаминотрансферазе (АЛТ). Уровень активности 5"-НТ определяли по методу Campbell (1962) в модификации Д.М. Зубаирова и И.А. Андрушко (1987) [19].
Для озонотерапии использовали синтезатор озона А-с-Г0КСФ-5-04-«0зон» МАКСИ 941714.008TV (Киров). Способу дозирования озона, вводимым внутривенно в физиологическом растворе, посвящено ряд работ [12, 20-22]. Содержание газовой смеси озона во время процедуры рассчитывалось в зависимости от веса пациента по формуле:
Таблица 1. Клинико-лабораторная характеристика больных ХГС, включая больных с ЦП, (n = 74)
Table 1. Clinical-laboratory characteristics of patients with HVC, including patients with liver cirrhosis, (n = 74)
Основные сведения ХГС ЦП
Общее число больных, п 56 18
Генотип вируса гепатита С, п (%) 1Ь 2, 3 генотипы смешанный 53 (94,7) 2 (5,3) 18 (100)
Возраст, М (а), (95%ДИ) 47,8 (11,3) (95% ДИ 38-57) 55,6 (12,0) (95% ДИ 48-63)
Длительность инфицирования Н^ (от момента выявления маркеров), годы М (а), (95% ДИ) 12,8 (5,6) (95% ДИ 11-13) 15,1 (4,2) (95% ДИ 13-17)
Гипоальбуминэмия < 35г/л, п (%) - 5 (27,8)
Число Тг < 50 х109/л, п (%) - -
Число Тг < 150 х109/л, п (%) 3 (5,36) 5 (27,8)
ВРВП I и II ст., п (%) - 7 (38,9)
ТЭ, п (%), Ме ^1^3) кпа 6,1 (5,4-9,0) 20,9 (14-24)
Увеличение печени по Курлову, п (%) - до 1 см; - от 1 до 3 см; - > 3 см 12 (21,4) 16 (28,6) 3 (5,3) 4 (22,2) 12 (66,7) 2 (11,1)
Увеличение границ селезенки, (п, %) 3 (5,6) 5 (27,8)
АЛТ ед/л, Ме ^1^3] 57,2(42-96) 81,7 (59-130)
Вирусная нагрузка, МЕ/мл, Ме ^1^3) 600 000 (58 520-1 234 000) 141 000 (84 000-3 900 000)
Астеновегетативный синдром (слабость, утомляемость, снижение работоспособности, нарушение сна) (45) 18 (100)
Наличие коморбидных состояний, п (%) Заболевания: - ЖКТ; - ССС; - респираторного тракта; - мочевыделительной системы; - органа зрения; - нервной системы; - кожи; -ЛОР-органов 51 (91) 28 (50) 10 (18) 2 (3,6) 2 (3,6) 4 (7,2) 3 (5,4) 1 (1,8) 5 (8,9) 18 (100) 18 (100) 11 (61) 4 (22) 2 (11) 2 (11) 4 (22) 1 (5,6) 6 (33)
Примечание: ТЭ — транзиентная эластометрия, ВРВП — варикозное расширение вен пищевода, ЖКТ — желудочно-кишечный тракт, ССС — сердечно-сосудистая система, М (95% ДИ) — среднее значение (М) и 95% доверительного интервала, Ме (Q1-Q3) — медиана и значения 25 и 75 процентилей, a — среднеквад-ратическое отклонение.
Notes: ТЭ — transient elastometry, ВРВП — esophageal varicose veins dilatation, ЖКТ — gastrointestinal tract, ССС — cardio-vascular system, М (95% ДИ) — mean value (М) and 95% confidence interval, Ме (Q1-Q3) — median and values of the 25th and 75th percentiles, a — mean square deviation.
т (кг) X 20 мкг/л [12], инфузионная среда — физиологический раствор (V = 200мл).
Озонированный физиологический раствор вводили внутривенно капельно при непрерывном бар-батировании, курсом 5 процедур через день.
Результаты исследования были обработаны при помощи пакета программ STATISTICA 10. При описания выборочного распределения количественных
признаков, которые отличались от нормального указывали: число (п) объектов исследования, медиану (Ме), нижний (25%) и верхний (75%) квартили и Q3) в формате Ме ^1^3), с применением критериев Манна — Уитни и парных сравнений Вилкоксона. Для изучения связи между явлениями использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Различия показателей считали статисти-
Примечание: * — р < 0,05, ** — р < 0,01, *** — р < 0,001 — критерий Манна — Уитни в сравнении со здоровыми лицами, ПФ — переходная фаза, Ме (Q1-Q3) — медиана и значения 25 и 75 процентилей, р — критерий Вилкоксона до-после озонотерапии.
Notes: * — р < 0,05,** — р < 0,01, *** — р < 0,001 — Mann — Whitney criterion compared to healthy persons, ПФ — transition phase, Ме (Q1-Q3) — median and values of the 25th and 75th percentiles, р — Wilcoxon criterion before and after ozone therapy.
Таблица 2. Уровень активности фермента 5^-НТ по фазам ДВС-синдрома у больных ХГС, до и после озонотерапии
Table 2. Level of 5^-NT ferment activity by phases of disseminated intravascular coagulation syndrome in HVC patients before and after ozone therapy
Изучаемые группы Tr х 109/л 5"-нуклеотидаза (нкат)
Ме (Q1-Q3)
Здоровые лица n = 102 291 (264-317) 54,2 (35-79)
Гиперкоагуляция Tr > 3 5 0 x 109/л n=5 1 356 (344-379)*** до озонотерапии после озонотерапии
85,0 (76-105)*** 71,8 (61-89)
р до-после озонотерапии = 0,002
ПФ Tr от 350 до 200 x 109/л n = 25 2 257 (237 282) *** 93,7(72-102)*** 61,3 (55-70)
р до-после озонотерапии = 0,000
Гипокоагуля-ция ХГС Tr < 200 x 109/л n = 26 3 177 (117-194)*** 120,0 (101-214)*** 99,5 (57-135)**
р до-после озонотерапии = 0,041
ЦП n = 18 4 95 (69-163)*** 135,0 (103-193)*** 100,0 (60-120)***
р до-после озонотерапии = 0,040
р Критерий Манна — Уитни между группами с 1 по 4 р1-2 = 0,000 р1-3 = 0,004 р1-4 = 0,000 р2-3 = 0,000 р2-4 = 0,000 р3-4 = 0,000 р1-2 = 0,757 р1-3 = 0,008 р1-4 = 0,001 р2-3 = 0,001 р2-4 =0,000 р3-4 = 0,668 р1-2 = 0,140 р1-3 = 0,163 р1-4 = 0,188 р2-3 = 0,008 р2-4 = 0,008 р3-4 = 0,555
чески значимыми при р < 0,05. Если распределение совокупности подчинялось законам нормального распределения, в качестве описательных статистик использовали среднюю арифметическую величину (М), среднеквадратическое (стандартное) отклонение (а) и выражения формата М(а).
Результаты
Естественное течение ХГС сопровождалось снижением числа Тг и увеличением активности фермента 5"-НТ, о чем свидетельствовала статистически значимая разница в его уровне, у пациентов в группах по фазам синдрома ДВС (табл. 2). Чем меньше число Тг, тем выше был показатель тканевого тромбопластина. Уровень активности 5"-НТ был статистически значимо выше (р = 0,000) данных здоровых лиц во всех изучаемых группах больных ХГС, что можно объяснить чрезмерным повреждением сосудистой стенки и дисфункцией эндотелия [23, 24]. При наличии в кровотоке большого количества фрагментов мембранных структур создается опасность активации процесса свертывания крови. Сцепленные с этими фрагментами ферменты являются индикаторами присутствия в крови фактора III (тканевого тромбопластина) и его гемокоагуля-ционной активности [25].
Медиана активности фермента 5"-НТ была статистически значимо выше у пациентов с ХГС в фазе гипокоагуляции (Тг < 200 х 109/л и ЦП) относительно промежуточной фазы и фазы гиперкоагуляции соответственно — 22%, (р = 0,001); 29% (р = 0,008) и 31%, (р = 0,000); 37%, (р = 0,001). Выявлена обратная корреляционная связь числа Тг с уровнем 5"-НТ у пациентов ХГС в ПФ (г = - 0,398025, р < 0,05, п = 25) и в фазу гипокоагуляции (г = - 0,423192, р < 0,01, п = 44). Повышение активности 5"-НТ (маркера тромбопластина) в сыворотке крови говорит об активности инфекционного процесса и вероятности развития микротромбозов.
После курса озонотерапии уровень активности 5"-НТ статистически значимо снижался во всех исследуемых группах больных ХГС относительно исходных данных. У пациентов в фазу гиперкоагуляции — на 16%, (р = 0,002), ПФ — на 35%, (р = 0,000), в фазу гипокоагуляции: ХГС (Тг < 200 х 109/л) на 17%, ( р= 0,041), при ЦП — на 26%, (р = 0,040). Статистически значимая разница со здоровыми лицами в уровне активности 5"-НТ по окончанию курса лечения сохранялась только у пациентов в фазе гипокоагуляции: ХГС (Тг < 200 х 109/л), (р < 0,01); при ЦП (р < 0,001) (табл. 2).
Таблица 3. Влияние озонотерапии на уровень АЛТ у больных ХГС (n = 74) в зависимости от пола и фаз синдрома ДВС
Table 3. Impact of ozone therapy on alanine aminotransferase level in HVC patients (n = 74) depending on gender and phases of disseminated intravascular coagulation syndrome
Показатели АЛТ (ед/л)
Мужчины Женщины
Ме (Q1-Q3)
Здоровые n = 102 28,4 (18-39) n = 46 16,6(12-18) n = 56
Гиперкоагуляция Tr > 35 0 x 109/л n = 5 Озонотерапия
до озонотерапии после озонотерапии до озонотерапии после озонотерапии
55,9 (47-60)*** n = 3 52,0 (45-60)*** n = 3 54,9 (47-62)*** n = 2 50,0 (44-59)*** n = 2
p до-после = 0,065 p до-после = 0,043
ПФ Tr от 350 до 200 x 109/л n = 25 66,6 (54-120)*** n = 10 60,0(49-100)*** n = 10 57,5 (39-10)*** n = 15 54,5 (35-100)*** n = 15
p до-после = 0,022 p до-после = 0,033
Гипокоагуляция ХГС Tr < 200 x 109/л n = 26 103,0 (84161)*** n = 15 100,0 (80-150)*** n = 15 90,0 (70-120)*** n = 11 89,0 (66-110)*** n = 11
p до-после = 0,043 p до-после = 0,043
ЦП n = 18 139,5 (101-155)*** n = 8 137,0 (99-150)*** n = 8 108,5 (62-133)*** n = 10 104,5 (60-130)*** n = 10
p до-после = 0,045 p до-после = 0,032
Примечание:* — р < 0,05, ** — р < 0,01, *** — р < 0,001 — критерий Манна — Уитни в сравнении со здоровыми лицами, ПФ — переходная фаза, Ме (Q1-Q3) — медиана и значения 25 и 75 процентилей, р — критерий Вилкоксона до-после озонотерапии.
Notes: * — р < 0,05,** — р < 0,01, *** — р < 0,001 — Mann — Whitney criterion compared to healthy persons, ПФ — transition phase, Ме (Q1-Q3]) — median and values of the 25th and 75th percentiles, р — Wilcoxon criterion before and after ozone therapy.
Выявлена связь выраженности воспаления в ткани печени у больных ХГС с уровнем 5Л-НТ. На сегодня самым чувствительным, хорошо отражающим активность инфекционного процесса при хроническом гепатите, является АЛТ. У больных ХГС (п = 74) выявлена обратная корреляционная связь уровня АЛТ с числом Тг (г = - 0,240670, р < 0,05), а также прямая с 5Л-НТ (г = 0,231530, р < 0,05). Активность АЛТ в контрольной (здоровой) группе мужчин была статистически значимо (р = 0,000) выше относительно показателей у женщин (табл. 3). Подобная разница в уровне АЛТ между мужчинами и женщинами до лечения была и по фазам ДВС-синдрома. В фазу разнонаправленных сдвигов (р муж-жен = 0,034), в фазу гипокоагуляции (р муж-жен = 0,037), при ЦП (р муж-жен = 0,039).
Внутривенное введение озонированного физиологического раствора больным ХГС в период активности инфекционного процесса способствовало статистически значимому снижению уровня АЛТ у женщин в фазу гиперкоагуляции (р = 0,043), у мужчин и женщин в промежуточную фазу соответственно (р = 0,022), (р = 0,033) и гипокоагуляции:
ХГС (Tr < 200 x 109/л) — мужчины (р = 0,043), женщины (р = 0,043) и ЦП — мужчины (р = 0,045), женщины (р = 0,032) (табл. 3).
Системная озонотерапия — патогенетический метод лечения с многокомпонентным воздействием по точкам приложения и метаболическим эффектом [12, 26, 27]. Она оказывает благоприятное действие на патогенетические механизмы формирования ХГС [28]. Под влиянием озонотерапии у больных ХГС нормализуются процессы липопероксидации, уменьшается выраженность цитолиза, нивелируются тем самым эндогенная интоксикация и степень воспаления в ткани печени [28]. Это отражается в лучшую сторону и на реологии крови.
Вследствие этого происходит и снижение уровня фермента 5Л-НТ, синтез которого может быть индуцирован эндотоксинами (продуктами липоперокси-дации), иммунными комплексами, фибронектином, С-реактивным белком, TNF, гипоксией, инфекцией, замедлением тока крови и др. [24, 29, 30].
Таким образом, повышение уровня 5"-НТ по мере естественного течения и прогрессирования нифек-ционного процесса у больных ХГС с учетом фаз син-
дрома ДВС (от гипекоагуляции до гипокоагуляции) зависит от комплексного разнонаправленного действия различных агентов и их сбалансированности. Изменения показателя активности 5"-Нт сопряжены с активностью и временем течения инфекционного процесса ХГС. Снижение уровня активности 5"-НТ под действием озонотерапии уменьшает риск развития тромбоза у больных ХГС. Озонотерапия улучшает микроциркуляцию и нивелирует гипоксию [12, 14, 26], которая развивается вследствие патологического процесса в печени — поражения гепатоцитов и развития цитолитического синдрома. Не смотря на статистически значимую разницу в уровне АЛТ у мужчин и у женщин с ХГС, озонотерапия оказывала благоприятное воздействие независимо от пола.
Выводы
1. Естественное течение ХГС в период обострения заболевания сопровождается повышением уровня активности фермента 5"-НТ, особенно в фазу гипо-коагуляции.
2. У больных ХГС при естественном течении существует обратная корреляционная связь уровня активности фермента 5"-НТ с числом Tr и прямая с величиной аЛТ.
3. Внутривенное введение озонированного физиологического раствора больным ХГС в низких концентрациях озона курсом пять процедур через день уменьшает активность ферментов 5"-Нт и АЛТ.
Галеева Н.В.
https://orcid.org/0000-0001-5080-6529
ЛИТЕРАТУРА
1. Шишло Л.М., Прохорова В.И., Зайцев Л.А. Особенности гемостаза при первичном раке печени // Онкологический журнал. — 2017. — Т. 11, № 3. — С. 78-85.
2. Билалова А.Р., Макашова В.В., Астрина О.С., Алешина Н.И. Особенности системы гемостаза у больных хроническими гепатитами и циррозами печени // Инфекционные болезни. — 2015. — Т. 13, № 3. — С. 37-45.
3. Морозов Ю.А., Медников Р.В., Чарная М.А. Нарушения системы гемостаза при патологии печени и их диагностика // Геморрагические диатезы, тромбозы, тромбофилии. — 2014. — № 1. — С. 162-174.
4. Ягода А.В., Корой П.В. Патология печени и функция тромбоцитов (клинико-патогенетический анализ). — Ставрополь: СтГМА, 2008. — 273 с.
5. Шкляев А.Е., Малахова И.Г. Прогностическое значение показателей гемостаза при заболеваниях печени // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2016. — Т. 67, № 3. — С. 462-464.
6. Рупасова А.Р., Сорокина А.Ю. Вирусный гепатит // Международный студенческий научный вестник. — 2018. — № 4. — С. 317-320.
7. Куртов И.В., Давыдкин И.Л., Хаертдинов Р.К., Косяков Ю.А. и др. Нарушение гемостаза у больных хроническим гепатитом и циррозом печени вирусной этиологии (НС^, осложненных тромбоци-топенией // Вестник РУДН, серия Медицина. — 2010. — № 3. — С. 139-141.
8. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования. — Казань: Фэн, 2000. — 367 с.
9. Santucci R.A, Erlich J., Labriola J. et. Al. Measurement of tissue factor activity in whole blood // Thromb. Haemost. — 2000. — Vol. 83 (3). — P. 445-454.
10. Tozzi M.G., Pesi R., Allegrini S. On the physiological role of cytosolic 5'-nucleotidase II (CN-II): pathological and tyerapeutical implications // Cur Med Chem. - 2013. - Vol. 34 (20). -Р. 4285-4291.
11. Чекман И.С., Сыровая А.О., Макаров В.А. и др. Озон и озонирование: монография. — Харьков: Цифровадрукарня, 2013. — № 1. — 144 с.
12. Масленников О.В., Конторщикова К.Н., Шахов Б.Е. Руководство по озонотерапии. — Н. Новгород, 2015. — 346 с.
13. Viebahn-Hansler R., Fernández O.S.L., Fahmy Z. Oz one in medicine: the low-dose ozone concept — guidelines and treatment strategies // Ozone Science & Engineering. — 2012. — Vol. 34 (6). — Р. 408-424.
14. Перетягин П.В., Мартусович А.К., Перетягин С.П. Экспериментальная оценка состояния микроциркуляции при системном введении озонированного физиологического раствора // Биорадикалы и антиоксиданты. — 2015. — Т. 54, № 1. — С. 54 - 61.
15. Палоник П.П., Тарпецкий В.В., Мурадян С.А., Качура Е.В. Возможности применения озона в коррекции нарушений гемостаза при остром панкреатите // Студенческий вестник. — 2017. — Т. 15, № 6. — С. 15-17.
16. Малеев В.В., Полякова А.М., Кравченко А.В. Нарушения гемостаза при инфекционных заболеваниях. — М.: Де-Ново, 2005. — 160 с.
17. Child C.G. III, Turcotte J.G. Surgery and portal hypertension. In: Child CG III (Hrsg) The liver and portal hypertension // WB Saunders, Philadelphia. — 1964. — P. 50-64.
18. Louie K.S., Laurent S.St., Forssen U. et al. The high comorbidity burden of the hepatitis C virus infected population in the United States // BMC Infect Dis. — 2012. — Vol. 12 (86). — P. 11-17.
19. Зубаиров Д.М., Андрушко И.А. Способ оценки тромбопласти-немии по определению активности маркерного фермента 5'-ну-клеотидазы: методические рекомендации. — Казань, 1987. — С. 9.
20. Кипенский А.В., Глухенькая Т.А. Разработка метода коррекции дозировки озона в процедурах внутривеннй инфузии озонированного физиологического раствора // Вкник НТУ «ХШ». — 2014. — № 36. — С. 161-172.
21. Костина О.В., Перетягин С.П., Стручков А.А. Определение оптимальных доз озона на основе оценки показателей системы гемостаза у обожженных больных // Клиническая медицина. — 2013. - Т. 5, № 3. — С. 79-82.
22. Madrid Declaration on ozone therapy: official document of ISCO3 (2nd edition) // International Scientific Committee of Ozone Therapy. — Madrid: Grafox Imprenta, S.L., 2015. — 50 p.
23. Гуляева И.Л., Пестренин Л.Д., Логунов А.В. и др. Патология гемостаза и эндотелиальная дисфункция при гепатите В: современное состояние вопроса // Тромбоз, гемостаз и реология. —
2017. — Т. 72, № 4. — С. 14-19.
24. Щекотов А.П. Маркеры поражения эндотелия и агрегации тромбоцитов при хронических гепатитах и циррозе печени // Клиницист. — 2012. — Т. 31, № 1. — С. 31-35.
25. Старикова М.А., Сидоркин В.Г., Сидоркина А.Н., Стрелкова И.Г. Активность 5'-нуклеотидазы и щелочной фосфатазы крови в динамике ожоговой болезни // Казанский медицинский журнал. — 2009. — Т. 90, № 5. — С. 691-695.
26. Назаров Е.И. Адаптационный подход к объяснению терапевтического действия озона, ксенона и водорода // Вестник физиотерапии и курортологии. — 2019. — № 3. — С. 9-33.
27. Фазылов В.Х., Галеева Н.В., Загидуллина А.И., Таиров И.Н. Озонотерапия в клинике инфекционных болезней // Практическая медицина. — 2013. — Т. 74, № 5. — С. 48-51.
28. Галеева Н.В., Фазылов В.Х., Валеева И.Х. Клинико-биохи-мическое обоснование озонотерапии при хронических вирусных гепатитах В и С // Казанский медицинский журнал. — 2014. — Т. 95, № 5. — С. 751-756.
29. Левитан Б.Н. Связь концентраций антиэндотоксиновых антител и фактор некроза опухоли с патологией гемостаза и фибри-нолиза при хронических гепатитах и циррозах печени // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2017. — Т. 72, № 4. — С. 70-74.
30. Вебер В.Р., Фишман Б.Б., Куликов В.Е. и др. Варианты ассоциаций клинико-биологических показателей и цитокинов крови при циррозах печени // ВИЧ — инфекция и иммуносупрессия. —
2018. — Т. 10, № 1. — С. 47-53.
