CC BY
123
Epidemiology and Infectious Diseases (Russian Journal). 2018; 23(6)
_DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9529-2018-23-6-279-285
ORIGINAL ARTIcLE
© ГАЛЕЕВА Н.В., КРАВЧЕНКО И.Э., 2018 УДК 616-005.1-08:616.36-002.2
Галеева Н.В., Кравченко И.Э.
ПОКАЗАТЕЛИ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ
ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, 420012, г. Россия, ул. бутлерова, д. 49
Цель исследования - выявить особенности гемостаза у больных хроническим гепатитом С в динамике естественного течения заболевания.
Материалы и методы. Показатели гемостаза у 535 больных хроническим гепатитом С оценивались по числу тромбоцитов, степени их агрегации с применением индуктора аденозинтрифосфата и без него (спонтанная агрегация тромбоцитов). Коагуляционный гемостаз анализировали по активированному частичному тромбопластиновому времени, антитромбину III, протромбиновому индексу, протромбиновому времени, концентрации фибриногена в плазме и международному нормализованному отношению. Условно пациенты, исходя из числа Tr, характерных для фаз синдрома ДВС были разделены на 3 группы: I гр.- гиперкоагуляции; II-переходная фаза между гипер- и гипокоагуляцией и III- гипокоагуляции, куда вошли и больные с циррозом печени. Результаты и обсуждение. Независимо от фазы синдрома ДВС у больных хроническим гепатитом С наблюдалось повышение агрегации Tr с ростом максимальной амплитуды. Основная масса исследуемых показателей коагуляционного гемостаза указывала на состояние гипокоагуляции у больных хроническим гепатитом С - это значимое повышение активированного частичного тромбопластинового времени, протромбинового времени, международного нормализованного отношения и снижение уровня фибриногена в изучаемых группах по фазам ДВС - синдрома. Противоположно менялось значение антитромбина III, который снижался, что тянет плазменный гемостаз в сторону гиперкоагуляции. Заключение. При хроническом гепатите С наблюдались все фазы синдрома ДВС с нарушениями тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза. Установлено разнонаправленное изменение показателей гемостаза, приобретавшее в значительной части случаев характер латентного течения ДВС - синдрома. Ключевые слова: агрегация тромбоцитов; гемостаз; хронический гепатит С.
Для цитирования: Галеева Н.В., Кравченко И.Э. Показатели гемостаза у больных хроническим гепатитом С. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2018; 23(6): 279-285. DoI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9529-2018-23-6-279-285. Galeeva N.V, Kravchenko I.E.
indicators of hemostasis in patients with chronic hepatitis c
Federal .state budgetary educational institution of higher education "Kazan .state medical University" of the Ministry of health of the Russian Federation, 49, str. Butlerova, 420012, Kazan', Russia
Goal of the study is to reveal the particular features of hemostasis in patients with chronic hepatitis C in dynamics of natural course of disease. Materials and methods. The indices of hemostasis in 535patients with chronic hepatitis C were assessed by the number of platelets, degree of their aggregation with the use of inductor of adenosine triphosphate and without it (spontaneous aggregation of platelets). Coagulative hemostasis was analyzed by the activated partial thromboplastin time, antitrombin III, prothrombin ratio, prothrombin time, fibrinogen concentration in plasma and international normalized ratio. Based on the number of Tr, typical for the disseminated intravascular coagulation syndrome, conditionally the patients were divided into 3 groups: I group - hypercoagulability; II - transient phase between hyper and hypocoagulation and III- hypocoagulation, which also included patients with liver cirrhosis. Results and discussion. Independent on the phase of disseminated intravascular coagulation syndrome, increase of aggregation of Tr with the growth of maximal amplitude was observed. The main part of studied indices of coagulative hemostasis indicated at the condition of hypocoagulation in patients with chronic hepatitis C - this is significant increase of activated partial thromboplastin time, prothrombin time, international normalized ratio and decrease of fibrinogen concentration in the studied groups by the phases of disseminated intravascular coagulation syndrome. Value ofantitrombin III changed oppositely, it decreased, so that plasma hemostasis tends to the hypercoagulation. Conclusion. Under the chronic hepatitis C all phases of disseminated intravascular coagulation syndrome were observed with the disorder of thrombocytic coagulative hemostasis. There was followed up multidirectional change of hemostasis which obtained in the most cases character of delitescent course of disseminated intravascular coagulation syndrome. Keywords: С platelet aggregation; hemostasis; chronic hepatitis C.
For citation: Galeeva N.V., Kravchenko I.E. Hemostatic Parameters in patients with chronic hepatitis c. Epidemiologiya i Infekt-sionnye Bolezni. (Epidemiology and Infectious Diseases, Russian Journal) 2018; 23(6): 279-285. (In Russian). DOI: http://dx.doi. org/10.18821/1560-9529-2018-23-6-279-285.
For correspondence: Nelly V. Galeeva, candidate of medical Sciences, associate Professor of infectious diseases Department of Kazan state medical University, E-mail: [email protected] Information about authors:
Galeeva N.V., http://orcid.org/0000-0001-5080-6529 Kravchenko I.E., http://orcid.org/0000-0003-4408-7542
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Received 03.12.2018 Accepted 12.02.2019
Для корреспонденции: Галеева Нелли Васильевна, канд. мед. наук, доцент каф. инфекционных болезней ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, E-mail: [email protected]
С
Казань,
оригинальная статья
Учитывая чрезвычайную сложность структуры эпидемического процесса хронического гепатита С (ХГС) и многофакторность его развития [1-4], закономерности течения этой инфекции в полной мере не раскрыты до настоящего времени. Хронические заболевания печени, протекающие с нарушением функции гепатоцитов, оказывают серьезное воздействие на систему гемостаза [5-14]. Тромбоцитарные дисфункции, как проявление гематологических манифестаций, являются частым феноменом у пациентов с хронической патологией печени, включая вирусные, однако их природа и клиническое значение до настоящего времени остаются предметом обсуждения [15-18].
В настоящее время недостаточно изучены нарушения в различных звеньях системы гемостаза при тромбоцитопении, осложняющей течение ХГС. Вместе с тем известно, что поражение ткани печени влияет на функцию системы регуляции агрегатного состояния крови, так как все факторы свертывания и фибринолиза, в основном, синтезируются в печени. В связи с этим заболевания печени приводят к сложным комплексным нарушениям в системе гемостаза, но при этом сохраняется баланс между свертывающей и противосвертыва-ющей системами со сниженным резервом, и этот баланс легко нарушается в ту либо другую сторону, что может привести у пациентов с тяжелыми поражениями печени не только к кровотечению, но и тромбозу [19]. До сих пор нет единого мнения о патогенезе этих состояний при заболеваниях печени, однако не исключается в таких случаях развитие ДВС - синдрома, который может иметь хроническое и латентное течение [19-23]. Не вызывает сомнения, что знания этих процессов поможет вырабатывать лечебную тактику возникающих нарушений при патологии печени.
Цель исследования — выявить особенности некоторых параметров гемостаза у больных ХГС в динамике естественного течения заболевания.
Материалы и методы
Исследование выполнено в период с 2009-2018 гг. на базе ГАУЗ «Республиканская клиническая инфекционная больница им. А.Ф. Агафонова» МЗ РТ г. Казани. Под наблюдением находилось 535 пациентов ХГС (198 женщин и 337 мужчин).
Отбор пациентов проводился методом случайной выборки. Клинический диагноз устанавливался на основании комплексной оценки, включающей изучение анамнеза, клинической картины, определения биохимических параметров, ультразвуковой характеристики печени, а также выявление РНК вируса гепатита С методом ПЦР.
Оценка состояния гемостаза в сосудисто-тромбоцитарном звене проводилась по числу Тг и степени их агрегации методом оптической агре-
гометрии, наиболее точно отражающей функциональную активность Tr [24, 25]. Степень агрегации Tr оценивали по максимальной амплитуде (МА) агрегатограммы с применением индуктора адено-зинтрифосфата (АДФ) в двух концентрациях - пороговой (10-6моль/л) и оптимальной (5х10-6моль/л), а также по спонтанной агрегации, которую определяли без индуктора. Агрегация тромбоцитов в богатой тромбоцитами цитратной плазме исследовалась на оптическом агрегометре АР - 2110, ЗАО «СОЛАР» Беларусь. Материалом для исследования служила кровь, стабилизированная 3,8% раствором цитрата натрия в соотношении 9:1.
Коагуляционый гемостаз оценивался по показателям активированного частичного тромбо-пластинового времени (АЧТВ), протромбинового индекса (ПТИ), протромбинового времени (ПВ), концентрации фибриногена в плазме и международного нормализованного отношения (МНО).
Полученные данные были обработаны с помощью программы STATISTICA l0, Microsoft Excel 2007. В нашем случае все рассматриваемые показатели не укладывались в понятие нормального распределения выборочной совокупности при использовании критерия Шапиро-Уилка. В связи с этим для описания выборочного распределения количественных признаков указывали: число (n) объектов исследования, медиану (Ме), нижний (25%) и верхний (75%) квартили (Qj и Q3) в формате Ме [QrQ3]. Достоверность различий между двумя независимыми совокупностями оценивалась с помощью критерия Манна-Уитни. Различия показателей считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты и обсуждение
Учитывая сложность проблемы гемостаза вообще, в том числе и при ХГС, с одной стороны, а с другой - неоднородность наблюдаемых больных в плане длительности заболевания, возраста, степени тяжести и т.д., встал вопрос - как целесообразнее подойти к анализу полученных результатов. Поскольку тромбоцитарный гемостаз один из важных и обязательных проявлений синдрома дВС, был выбран патогенетический подход - анализировать изменения свертывающей и противо-свертывающей систем крови с учетом хорошо известных степеней этого синдрома [20, 22]. Для этого пациенты были разделены на группы, исходя из числа Tr: I группа- соответствовала фазе гиперкоагуляции (число Tr>350x109/n, n=42); II группа - переходная фаза (ПФ) между гипер- и ги-покоагуляцией, которую удачно называют - фазой разнонаправленных сдвигов [26] (число Tr 350-200х109/л; n=173) и III группа - гипокоагуляции (число Tr<200xl09/n; n=264), куда вошли и больные циррозом печени (ЦП, n=56)
ORIGINAL ARTIcLE
Таблица ]
Индуцированная и спонтанная агрегации ^ по максимальной амплитуде (%) с разным уровнем ^ (x10'/л), отражающим фазы синдрома ДВС у здоровых и больных ХГС, ЦП в исходе заболевания
Изучаемые АДФ АДФ Спонтанная
группы 10-6 М 5x10-6 М
1волна | Пволна
Ме [Q.-QJ
Здоровые лица n=47
Гиперкоагуляция Тг>350х109/л n=41 ПФ
Тг350-200х109/л n=88
Гипокоагуляция Тг<200х109/л n=102 ЦП
Тг<200х109/л n=54
Р
критерий Манна-Уитни
1 20,2[15-24] 33,2[29-40] 16,5[15-18] 2,3[1,5-3,1]
2 31,8[21-36] 39,0[34-48] 19,2[15-22] 2,8[2,5-3,2]
3 34,9[25-47] 40,5[36-48] 20,7[16-26] 3,1[2,3-3,3]
4 45,9[31-57] 44,0[30-47] 23,7[21-27] 3,9[3,5-4,4]
5 42,7[30-56] 38,9[34-43] 24,0[19-29] 3,8[3,4-4,2]
р1-2= р1-3= р1-4= р1-5= р2-3= р2-4= р2-5= р3-4= р3-5=
0,000 0,000 0,000 0,000 0,020 0,000 0,000 0,002 0,031
р4-5=0,826
р1-2=0,002 р1-3=0,000 р1-4=0,000 р1-5=0,000
р2-3=0,421 р2-4=0,026 р2-5=0,587 р3-4=0,062 р3-5=0,042 р4-5=0,000
р1-2=0,013 р1-3=0,000 р1-4=0,000 р1-5=0,000 р2-3=0,321 р2-4=0,000 р2-5=0,000 р3-4=0,001 р3-5=0,051 р4-5=0,738
р1-2=0,454 р1-3=0,004 р1-4=0,000 р1-5=0,000 р2-3=0,105 р2-4=0,007 р2-5=0,000 р3-4=0,032 р3-5=0,006 р4-5=0,706
Примечание. Ме ^-О,] - медиана и межквартильный размах (значения 25-го и 75-го процентилей). ПФ-переходная фаза (фаза разнонаправленных сдвигов), р-уровни при статистически значимых различиях между группами выделены.
Количество Tr на фоне естественного течения ХГС значимо снижалось по мере прогрессиро-вания инфекционного процесса с нарастающей разницей с показателями здоровых лиц (291 [264317]). У пациентов в фазу гиперкоагуляции Tr были выше на 22% (354 [344 - 378],р=0,000); в фазе ПФ - снижены на 12% (255 [236-282], p=0,004); в гипокоагуляцию на 39,5% (176 [116-194], p=0,000) и на 69% (91 [68-163], p=0,000) при ЦП.
Возраст (Ме^-QJ) наблюдаемых пациентов составил в фазу гиперкоагуляции - 31 [26-35] год; в ПФ - 33 [28-38] года; фазу гипокоагуляции -39[33-47] лет.
Таким образом, гипокоагуляция чаще регистрировалась у лиц более старшей возрастной группы - у 59,8% (95%ДИ56-64), 320/535 от общего количества больных ХГС. Количество больных в ПФ составило 32,3% (95%ДИ28-36), 173/535 и в фазу гиперкоагуляции - 7,9% (95% ДИ 6-10), 42/535. Доля больных с ЦП в общей когорте в фазе гипокоагуляции составила 21,2% (95%ДИ16-26), 56/320, из них 96,4% (95%ДИ 91-101), 54/56 -это больные с ЦП класса А и 3,6% (95%ДИ 0,5-8), 2/56 - класса В по Child - Turcotte - Pugh.
Проведенное исследование показало, что во всех группах больных наблюдались изменения
функциональной активности Тг по максимальной амплитуде агрегации (табл. 1). Ее амплитуда значимо отличалась от уровня здоровых лиц во всех изучаемых группах больных по рассматриваемым видам агрегации Тг. Исключение составила МА спонтанной агрегации у больных ХГС в фазе гиперкоагуляции. При пороговой дозе АдФ (10-6М), исходя из числа Тг, статистически значимо выявлена более высокая МА у больных ХГС с низкими их значениями: на 37% в фазе гипокоагуляции относительно группы с гиперкоагуляцией и на 19,9% группы больных в промежуточной фазе. При ЦП данные МА агрегации были на 34,3% выше показателя в фазе гиперкоагуляции и на 9,7% -в фазе разнонаправленных сдвигов (табл. 1).
Использование оптимальной концентрации индуктора (АДФ-5х10-6М) давало двуволновую агрегацию. Показатель первой волны отражает начальную агрегацию тромбоцитов, обусловленную введением извне стимулятора этого процесса (в частности АдФ). Выявлено статистически значимое различие между группами по уровню МА первой волны агрегации с АДФ (5х10-6моль/л) (табл. 1). У пациентов с гипокоа-гуляцией она была статистически значимо выше, чем в группе с гиперкоагуляцией на 12,8% и 13% - в сравнении с ЦП. У больных промежуточной фазы значимых различий не установлено, разница составила - 8,6%. У пациентов с ЦП уровень МА первой волны агрегации Тг был достоверно ниже, чем в группе пациентов в ПФ (табл. 1).
Вторая волна связана с реакцией высвобождения из тромбоцитов собственных биологически активных веществ (АдФ, адреналина, тромбокса-на А2 и др.), которые усиливают начавшуюся агрегацию кровяных пластинок. Максимальная амплитуда второй волны агрегации была также статистически значима выше у пациентов с низким числом Тг (фаза гипокоагуляции, ЦП), как относительно контрольной группы, так и относительно фаз разнонаправленных сдвигов и гиперкоагуляции (табл. 1). Уровень МА был на 25% значимо выше у больных ЦП относительно значений гиперкоагуляци-онной фазы и на 15,9% - фазы разнонаправленных сдвигов. У пациентов в состоянии гипокоагуляции МА агрегации второй волны была на 23,4% статистически выше данных фазы гиперкоагуляции и на 14,5% в ПФ.
Спонтанная агрегация тромбоцитов имеет важное значение в патогенезе развития и прогрессиро-вания различных заболеваний и является одним из независимых прогностических факторов, прежде
оригинальная статья
Таблица 2
Показатели АТ III, фибриногена, АЧТВ в зависимости от фаз синдрома ДВС у здоровых и больных ХГС, ЦП в исходе заболевания
Изучаемые AIII (%) Фибриноген АЧТВ (сек)
группы (г/л)
Ме [Q.-QJ
Здоровые лица n=35
Гиперкоагуляция Тг>350х109/л n=29 ПФ
Тг350-200х109/л n=77
Гипокоагуляция
Тг<200х109/л
n=92
ЦП
n=42
Р
Критерий Манна-Уитни
1 106,3[95-113] 2,47[2,1-2,9] 28,4[27-29]
2 100,0[89-112] 2,48[2,2-2,8] 28,5[26-32]
3 97,3[89-109] 2,27[2,1-2,6] 29,8[28-33]
4 90,5[84-104] 2,23[1,8-2,5] 31,0[28-32]
5 87,4[78-91] 2,11[1,7-2,4] 33,0[29-36]
р1-2= р1-3= р1-4= р1-5= р2-3= р2-4= р2-5= р3-4= р3-5= р4-5=
0,998 0,199 0,001 0,000 0,997 0,546 0,008 0,575
0,003
0,296
р1-2= р1-3= р1-4= р1-5= р2-3= р2-4= р2-5= р3-4= р3-5= р4-5=
0,935
0,044 0,002 0,000 0,044 0,005 0,001 0,105 0,007 0,121
р1-2=0,267 р1-3=0,015 р1-4=0,002 р1-5=0,000 р2-3=0,141 р2-4=0,004 р2-5=0,003 р3-4=0,547 р3-5=0,002
р4-5=0,016
Примечание. Ме [Q1-Q3] - медиана и межквартильный размах (значения 25-го и 75-го процентилей). ПФ - переходная фаза (фаза разнонаправленных сдвигов). р - уровни при статистически значимых различиях между группами выделены.
всего, в плане развития тромбозов и тромбоэмбо-лий различных локализаций [27, 28]. По нашим данным более высокая активность спонтанной агрегации Тг наблюдалась вновь в группе больных ХГС в стадии гипокоагуляции относительно пациентов с гиперкоагуляцией -на 39,3%, а относительно ПФ - на 25,8%.
Статистически значимо высокую активность спонтанной агрегации имели и пациенты с ЦП - на 22,6% ЦП/ПФ и на 35,7% - ЦП/гиперкоагуляция (табл. 1). Изменение числа Тг и состава плазмы (повышение в крови уровня ряда биологически активных веществ) усиливает способность тромбоцитов к формированию агрегатов [29, 30].
Повышенную тромботическую активность связывают еще с недостаточностью естественных антикоагулянтов и, в первую очередь, с антитромбином III (АТ III), которая коррелирует с тяжестью поражения печени [27], что подтверждают и наши наблюдения. По мере прогрессирования инфекционного процесса у больных ХГС, сопровождающегося переходом от гипер к гипокоагуляции, наблюдалось статистически значимое снижение активности АТ III. Достоверные различия со здоровыми лицами по уровню АТ III имели пациенты в фазе гипокоагуляции - на 14,9%, р=0,001 и больные ЦП - на 17,8%, р<0,000 (табл. 2). У боль-
ных ХГС в стадии ЦП были значимые различия с пациентами в фазе гиперкоагуляции - на 12,6%, р=0,008 и переходной фазе - на 10,2%, р=0,003 (табл. 2). Выявленные значения АТ III по исследуемым группам больных ХГС не выходили за рамки общепринятых норм - 83 - 125%, но в случае с ЦП находились на нижней ее границе.
Первым фактором, участвующим в осуществлении коагуляционного гемостаза - является плазменный белок фибриноген. Популяционная норма его составляет 2-4 г/л. Полученные данные уровня фибриногена в изучаемых группах укладывались в эту норму, но находились на нижней ее границе. Наблюдалось значимое снижение уровня фибриногена по ходу движения от гипер- до гипокоагуляции, как относительно показателей у здоровых лиц, так и относительно рассматриваемых фаз (табл. 2).
Так в группе больных ХГС в фазе гипокоагуля-ции и ЦП показатель фибриногена был достоверно ниже, чем в группе с гиперкоагуляцией - на 10,1%, р=0,005 и на 15,7%, р=0,001, соответственно. У пациентов с ЦП величина данного показателя была также значительно ниже, чем в ПФ - на 21%, р=0,007 (табл. 2).
АЧТВ - показатель, оценивающий эффективность внутреннего пути свертывания крови. Попу-ляционная норма АЧТВ - 25-40 с. У здоровых лиц в нашем исследовании оно составило по Ме - 28,4 [26-28]. Среди изучаемых групп обнаружена значимая (р <0,000) разница по уровню АЧТВ (табл. 2). достоверные различия со здоровыми лицами выявлены у больных в ПФ - на 4,9%, р=0,015, в фазе гипокоагуляции - на 9,2%, р=0,002 и у пациентов с ЦП - на 16,2%, р=0,000 (табл. 4). Статистическая разница наблюдалась между пациентами в следующих группах: гиперкоагуляция/гипо-коагуляция - 8,8%, р=0,004, гиперкоагуляция/ЦП -15,8%, р=0,003 и ПФ /ЦП - 10,7%, р=0,002.
К лабораторным тестам для определения внешнего пути свертывания относятся ПВ и его производные - ПТИ и МНО. ПТИ — это соотношение времени свёртываемости плазмы конкретного пациента к времени свёртывания контрольной плазмы. В норме этот показатель не должен отклоняться от границ в 95-105%. В нашем исследовании Ме [01-03] в группе здоровых лиц он составил 93,0[91-95] (табл. 3).
Полученные значения ПТИ у больных в фазе гипокоагуляции и ЦП не укладывались в диапазон популяционных норм. Они были статистически (р=0,000) ниже группы контроля в фазе гипокоа-гуляции на 4,3%, при ЦП -на 15%. Значимо выше уровень ПТИ был в группе пациентов с гиперкоагуляцией относительно гипокоагуляции - на 3,3%, р=0,011 и ЦП - на 14%, р=0,000 (табл. 3). Аналогично более высокие значения наблюдались
ORIGINAL ARTICLE
Таблица 3
Показатели ПТИ, ПВ и МНО в зависимости от фаз синдрома ДВС у здоровых и больных ХГС, ЦП в исходе заболевания
Изучаемые ПВ ПТИ МНО
группы (с) (%) (%)
Ме [Q.-QJ
Здоровые лица 1 12,5[12,4-12,8] 93,0[91-95] n=45
Гиперкоагуляция 2 12,7[12,3-12,9] 92,0[88-94]
Тг>350х109/л
n=39
ПФ
Тг350-200х109/л n=150
Тг<200х109/л
n=160
ЦП
Тг<200х109/л
n=54 р
Критерий Манна-Уитни
3 12,6[12,1-13,2] 91,0[88-94]
4 12,8[12,3-13,3] 89,0[86-93]
5 13,3[12,6-16,3] 79[71-87]
р1-2= р1-3= р1-4= р1-5= р2-3= р2-4= р2-5= р3-4= р3-5= р4-5=
0,874 0,875 0,046 0,000 0,899 0,037 0,000 0,026 0,000 0,003
р1-2=
р1-3=
р1-4=
р1-5=
р2-3=
р2-4=
р2-5=
р3-4
р3-5=
р4-5=
0,143 0,085
0,000 0,000 0,818 0,011 0,000 0,004 0,000 0,000
1,08 [1,02-1,12] 1,08 [1,03-1,10]
1,08 [1,05-1,14]
1,11 [1,06-1,14]
1,15 [1,07-1,24]
р1-2=0,930 р1-3=0,389 р1-4=0,007 р1-5=0,000 р2-3=0,410 р2-4=0,005 р2-5=0,000 р3-4=0,024 р3-5=0,000 р4-5=0,003
Примечание. ПФ - переходная фаза (фаза разнонаправленных сдвигов). Ме - медиана и межквартильный размах (значения 25- го и 75-го процентилей). р - уровни при статистически значимых различиях между группами выделены.
и в фазе разнонаправленных сдвигов в сравнении с фазой гипокоагуляции - на 2,3%, р=0,004 и ЦП - на 13,2%, р=0,000. Различия были также между группами больных с ЦП и гипокоагуляции - на 11,2%, р=0,000.
ПВ - это коагуляционный тест, в котором определяют время свёртывания плазмы пациента после добавления к ней смеси тканевого тромбопластина и ионов кальция. Нормой ПВ считаются значения, не выходящие за пределы 11-16 с. В группе здоровых лиц его уровень составил - 12,5[12,4-12,8]. В сравнении с данными изучаемых нами групп по фазам ДВС - синдрома, полученные цифры ПВ у больных ХГС укладывались в диапазон общепринятых норм (табл. 3). Тем не менее, выявлена статистическая разница между фазой гиперкоагуляции с фазой гипокоагуляцией - на 0,8%, р=0,037 и ЦП - на 4,7%, р=0,000. Протромбиновое время было значимо выше у пациентов в ПФ в сравнении с гипокоагуляцией - на 1,6%, р=0,026 и ЦП - на 5,6%, р=0,000. Между группами гипокоагуляции и ЦП разница составила - 3,9%, р=0,003.
Анализ крови на МНО необходим для определения уровня свертываемости крови и его соответствия уровню здоровых лиц. МНО является показателем нормального функционирования си-
стем гемостаза, который может свидетельствовать о риске к повышенному тромбообразованию или о заниженной свертываемости крови, в результате чего могут возникать кровотечения.
Выявлены статистически значимые различия (р<0,001) в уровне МНО в тех же изучаемых группах больных ХГС, как в случае с ПТИ и ПВ (табл.3). Значения МНО при сравнении медианы у больных в фазе гиперкоагуляции были достоверно ниже, чем в фазе гипокоагуляции - на 2,8%, р<0,007) и ЦП - на 6,5%, р<0,000. Аналогичные изменения прослеживались и между ПФ/фаза гипокоагуляции - 2,8%, р<0,024 и ПФ/ЦП - 6,5%, р<0,000. У пациентов в фазе гипокоагуляции уровень МНО был ниже на 3,6%, р <0,003 по сравнению с пациентами с ЦП.
Таким образом, число Tr из-за их потребления в ходе патологии является одним из самых демонстративных параметров, который отражает не только клеточное звено гемостаза [16], но и активно участвует во всех его фазах. Основное количество показателей коагуляционного гемостаза в нашем исследовании указывало на состояние гипокоагу-ляции у больных ХГС, а именно - значимое повышение АЧТВ, ПВ, МНО и снижение уровня фибриногена в изучаемых группах по фазам дВС - синдрома. В тоже время наблюдалось снижение уровня АШ, что свидетельствовало о направленности плазменного гемостаза в сторону гиперкоагуляции. Все представленные показатели коагуляционного гемостаза, за исключением ПТИ, укладывались в диапазон популяционных норм. Вероятно, на фоне естественного течения ХГС за счет удовлетворительных компенсаторных возможностей печени изменения в системе гемостаза протекают очень медленно, долго сохраняясь в латентном состоянии, с хрупким балансом между свертывающей и противосверты-вающей системами. В ряде случаев стандартные тесты гемостаза, такие как число Tr, ПВ и АЧТВ свидетельствуют о гипокоагуляции, а клинические данные и современные лабораторные исследования показывают, что кровоостанавливающая система находится в сбалансированном статусе. Например, дефекты числа и функции Tr компенсируются значительным повышением уровня фактора Вилле-бранда [30-33]. В результате адгезия тромбоцитов усиливается, что очевидно при тестировании in vitro [34]. Изменения в системе гемостаза при ЦП, особенно в поздние стадии, очень схожи: удлинены ПВ и АЧТВ, низкий уровень фибриногена, повышено содержание продуктов деградации фибрина и D-димеров, имеется тромбоцитопения. Несмотря на наличие сходных отклонений в лабораторных тестах, на аутопсии у пациентов с циррозом печени не находят отложений фибрина и клинические проявления ДВС - синдром встречаются крайне редко [34, 35].
оригинальная статья Выводы
1. При естественном течении XTC наблюдались нарушения тромбоцитарного гемостаза, соответствующие всем фазам rДВC-синдрома и сопровождающиеся демонстративным снижением числа Tr.
2. Независимо от фазы синдрома .flbC у больных XTC наблюдалось повышение агрегации Tr с ростом ее максимальной амплитуды, особенно выраженное в фазе гипокоагулции.
3. У больных XTC и ЦП в исходе XTC наблюдались разнонаправленные изменения показателей гемостаза, приобретавшие в значительной части случаев характер латентного течения .flßC - синдрома.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Aвторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Вебер В.Р., Фишман Б.Б., Куликов В.Е., Xапман М.Э., Ъшеева MA., Николаева К.В. и др. Варианты ассоциаций клинико-биологических показателей и цитокинов крови при циррозах печени. ВИЧ- инфекция и иммуносупрессия. 2018; 1(10): 47 - 53.
2. Гуляева И.Л., Пестренин Л.Д., Логунов AB., Булатова ИА. Патология гемостаза и эндотелиальная дисфункция при гепатите В: современное состояние вопроса. Тромбоз, Гемостаз и реология. 2017; 4 (72): 14 - 9.
3. Левитан Б.Н. Cвязь концентраций антиэндотоксиновых ап-тител и фактор некроза опухоли с патологией гемостаза и фибринолиза при хронических гепатитах и циррозах печени. Тромбоз, гемостаз и реология. 2017; 4(72): 70 -4.
4. Шхалахова Р.М., Золотавипа М.Л., Чернявская О.В. Изменение биохимических показателей сыворотки крови в реализации иммунной функции печени в процессах хронизации гепатита C. Вестник современных исследований. 2018; 4 (19): 15 - 9.
5. Батырова A.C., Бакапов М.И., Cурков A.H ^временное представление о системе гемостаза при хронических заболеваниях печени (обзор литературы). Клиническая лабораторная диагностика. 2015; 60 (8): 40 - 4.
6. Билалова, A.R, Макашова В.В., Aстрина О.С, Aлешина Н.И. Особенности системы гемостаза у больных хроническими гепатитами и циррозами печени. Инфекционные болезни. 2015; 3(13): 37 - 45.
7. Куртов И.В., Давыдкин И.Л., Xаертдипов Р.К., Косяков ЮА., Низямова A.R, Бермап Ю.О. Нарушение гемостаза у больных хроническим гепатитом и циррозом печени вирусной этиологии ^CV), осложненных тромбоцитопенией. Вестник РУДЫ, серия Медицина. 2010; 3: 139 - 41.
8. Морозов ЮА., Медников Р.В., Чарпая МА. Нарушения системы гемостаза при патологии печени и их диагностика. Геморрагические диатезы, тромбозы, тромбофилии. 2014; 1: 162 - 74.
9. Шишло Л.М., Прохорова В.И., Зайцев ЛА. Особенности гемостаза при первичном раке печени. Онкологический журнал. 2017; 3(11): 78 - 85.
10. Mahrous S., Abdel-Monem A., Mangoud A. et al. Haematologi-cal manifestation in HCV infected patients at Sharkia Governer-ate, Egypt. Soc. Parasitol. 2004; 34(1): 417 - 28.
11. Rajan S., Liebman H.A. Treatment of hepatitis С related throm-docytopenia with interferon alpha. Am. J. Haematol. 2001; 68(3): 202 - 209.
12. Ramos^asals M., Gareia-carrasco M., Lopez-Medrano F. et.al. Severe autoimmune cytopenias in treatment-naïve hepatitis С virus infection: clinical deseription of cases. Medicine (Baltimore). 2003; 82(2): 87 - 96.
13. Udvardy M., Harsfalvi., Posan E. Correlation between adhesive factors of primary hemostasis and liver fibrogenesis in alcoholic liver cirrhosis. Orv. Hetil. 2000; 141 (19): 1003 - 8.
14. Шкляев A.E., Малахова И.Г. Прогностическое значение по-
казателей гемостаза при заболеваниях печени. Тромбоз, гемостаз и реология. 2016; 3(67): 462 - 4.
15. Корой П.В. Роль активации тромбоцитов в патогенезе тром-боцитопении при хронической патологии печени. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2006; (3): 16 - 9.
16. Ягода А.В., Корой П.В. Патология печени и функция тромбоцитов (клинико-патогенетический анализ). Ставрополь: СтГМА; 2008.
17. Rajan S., Liebman H.A. Treatment of hepatitis c related throm-docytopenia with interferon alpha. Am. J. Haematol. 2001; 68(3): 202 -- 9.
18. Ramos-casals M., Gareia-carrasco M., Lopez-Medrano F. et.al. Severe autoimmune cytopenias in treatment-naive hepatitis c virus infection: clinical deseription of cases. Medicine (Baltimore). 2003; 82(2): 87 - 96.
19. Минов А.Ф., Дзядзько А.М., Руммо О.О. Нарушение гемостаза при заболеваниях печени. Вестник транспланталогии и искусственных органов. 2010; 2(12): 82 — 91.
20. Морозов В.Н., Гладких П.Г., Хадарцева К.А. Диссеминиро-ванное внутрисосудистое свертывание крови (обзор литературы). Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2016; 1: 8 - 4.
21. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования. Казань; Фэн; 2000.
22. Алексеева Л.А., Рагимов А.А. ДВС - синдром: руководство. М.; ГЭОТАР-Медиа; 2010.
23. Рупасова А.Р., Сорокина А.Ю. Вирусные гепатиты. Международный студенческий научный вестник. 2018; 4: 317 - 20.
24. Демина И.А., Кумскова М.А., Пантелеев М.А. Тромбоцито-патии. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2015; 1: 54 - 60.
25. Мирзаев К.Б., Андреев Д.А, Сычев Д.А. Оценка агрегации тромбоцитов в клинической практике. Рациональная фармо-котерапия в кардиологии. 2015; 1(11): 85 - 91.
26. Малеев В.В., Полякова А.М., Кравченко А.В. Нарушения гемостаза при инфекционных заболеваниях. М.; Изд. Де-Ново; 2005.
27. Козловский В.И., Ковтун О.С., Сероухова О.П., Детковская И.Н., Козловский И.В. Методы исследования и клиническое значение агрегации тромбоцитов. Фокус на спонтанную агрегацию. ВестникВГМУ. 2013; 3: 79 - 91.
28. Тугушев АС. Цирроз печени и тромбоз. Запорожский медицинский журнал. 2010; 3(12): 78 - 83.
29. Рузов И.В., Комарова Л.К., Крестьянинов М.В., Щипанова Е.В., Низамова Л.Т. Оценка агрегации тромбоцитов и пере-кисного окисления липидов у пациентов, перенесших аорто-коронарное шунтирование. Ульяновский Медико - биологический журнал. 2014; 2: 8 - 13.
30. Воробьев П.А. Диагностика и лечение патологии гемостаза. М.; Ньюдиамед; 2011.
31. Щекотов А.П. Маркеры поражения эндотелия и агрегации тромбоцитов при хронических гепатитах и циррозе печени. Клиницист. 2012; 1: 31 - 5.
32. Шитикова А.С. Тромбоцитарный гемостаз. СПб; Изд-во СПб ГМУ им. акад. И. П. Павлова; 2000.
33. Tripodi А., Mannuccio mannucci P. The coagulopathy of chronic liver disease. The New England Journal of Medicine. 2011; 365: 147 - 56.
34. Куркина И.А., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Особенности гемостаза при нарушениях функции печени. Гастроэнтерология (спецвыпуск). 2015; 2: 7 - 10.
35. carr J.M. Disseminated intravascular coagulation in cirrhosis. Hepatology. 1989; 10: 103 - 10.
REFERENCES
1. Veber VR., Fishman B.B., Kulikov V.E., Hapman M.EH., Toneeva M.A., Nikolaeva K.V et al. Variants of associations of clinical and biological parameters and blood cytokines in liver cirrhosis. VICH -infektsiya i immunosupressiya. 2018; 1(10): 47 - 53. (in Russian)
2. Gulyaeva I.L., Pestrenin L.D., Logunov A.V., Bulatova I.A. Pathology of hemostasis and endothelial dysfunction in hepatitis B: current status. Tromboz, Gemostaz i reologiya. 2017; 4 (72): 14 - 9. (in Russian)
3. Levitan B.N. Association of antiendotoxin antibody concentrations and tumor necrosis factor with hemostasis and fibrinolysis pathology in chronic hepatitis and liver cirrhosis. Tromboz, ge-mostaz i reologiya. 2017; 4(72): 70 - 74. (in Russian)
4. Shkhalahova R.M., Zolotavina M.L., Chernyavskaya O.V. changes in biochemical parameters of blood serum in the implementation of the immune function of the liver in the processes of hepatitis C. Vestnik sovremennykh issledovaniy. 2018; 4 (19): 15 - 9. (in Russian)
5. Batyrova A.S., Bakanov M.I., Surkov A.N. Current understanding of the hemostatic system in chronic liver diseases (literature review). Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2015; 8: 40 - 4. (in Russian)
6. Bilalova A.R., Makashova V. V., Astrina O.S., Aleshina N.I. Features of hemostatic system in patients with chronic hepatitis and liver cirrhosis. Infektsionnye bolezni. 2015; 3(13): 37 - 45. (in Russian)
7. Kurtov I.V., Davydkin I.L., Haertdinov R.K., Kosyakov Yu.A., Nizyamova A.R., Berman Yu.O. Hemostatic disorders in patients with chronic hepatitis and liver cirrhosis of viral etiology (HCV), complicated by thrombocytopenia. Vestnik RUDN, seriya Medit-sina. 2010; 3: 139 - 41. (in Russian)
8. Morozov Yu.A., Mednikov R.V., Charnaya M.A. Disorders of the hemostatic system in liver pathology and their diagnosis. Gemor-ragicheskie diatezy, trombozy, trombofilii. 2014; 1: 162 - 74. (in Russian)
9. Shishlo L.M., Prohorova V.I., Zajcev L.A. Features of hemostasis in primary liver cancer. Onkologicheskiy zhurnal. 2017; 3(11): 78 - 85. (in Russian)
10. Mahrous S., Abdel-Monem A., Mangoud A. et al. Hematological manifestation in HCV infected patients at Sharkia Governer-ate. Egypt. Soc. Parasitol. 2004; 34(1): 417 - 28.
11. Rajan S., Liebman H.A. Treatment of hepatitis C related throm-docytopenia with interferon alpha. Am. J. Haematol. 2001; 68(3): 202 - 9.
12. Ramos-Casals M., Gareia-carrasco M., Lopez-Medrano F. et.al. Severe autoimmune cytopenias in treatment-naive hepatitis C virus infection: clinical deseription of cases. Medicine (Baltimore). 2003; 82(2): 87 - 96.
13. Udvardy M., Harsfalvi., Posan E. Correlation between adhesive factors of primary hemostasis and liver fibrogenesis in alcoholic liver cirrhosis. Orv. Hetil. 2000; 141 (19): 1003 - 8
14. Shklyaev A.E., Malahova I.G. Prognostic value of hemostatic parameters in liver diseases. Tromboz, gemostaz i reologiya. 2016; 3(67): 462 - 4. (in Russian)
15. Koroy P.V. The role of platelet activation in the pathogenesis of thrombocytopenia in chronic liver disease. Meditsinskiy vestnik Severnogo Kavkaza. 2006; (3): 16 - 9. (in Russian)
16. Yagoda A.V., Koroy P.V. Pathology of the liver and platelet function (clinical and pathogenetic analysis). [Patologiya pecheni i funktsiya trombotsitov (kliniko-patogeneticheskiy analiz)]. Stavropol'; StGMA; 2008. (in Russian)
17. Rajan S., Liebman H.A. Treatment of hepatitis C related thromdocy-topenia with interferon alpha. Am. J. Haematol. 2001; 68(3): 202-9.
18. Ramos-Casals M., Gareia-carrasco M., Lopez-Medrano F. et.al. Severe autoimmune cytopenias in treatment-naive hepatitis C virus infection: clinical deseription of cases. Medicine (Baltimore). 2003; 82(2): 87 - 96.
ORIGINAL ARTIcLE
19. Minov A.F., Dzyadz'ko A.M., Rummo O.O. Violation of hemostasis in liver diseases. Vestnik transplantalogii i iskusstvennykh organov. 2010; 2(12): 82 - 91. (in Russian)
20. Morozov V.N., Gladkikh P.G., Hadartseva K.A. Disseminated intravascular coagulation (literature review). Vestnik novykh meditsin-skikh tekhnologiy. Elektronnoe izdanie. 2016; 1: 8 - 4. (in Russian)
21. Zubairov D.M. Molecular basis of blood clotting and thrombosis. [Molekulyarnye osnovy svertyvaniya krovi i tromboobrazovani-ya]. Kazan'; Fehn; 2000. (in Russian)
22. Alekseeva L.A., Ragimov A.A. DIC syndrome: rukovodstvo. [DVS - sindrom: rukovodstvo]. Moscow; GEOTAR-Media; 2010.
23. Rupasova A.R., Sorokina A.Yu. Viral hepatitis. Mezhdunarodnyy studencheskiy nauchnyy vestnik. 2018; 4: 317 - 20. (in Russian)
24. Demina I.A., Kumskova M.A., Panteleev M.A. Thrombocytopa-thies. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii. 2015; 1: 54 - 60. (in Russian)
25. Mirzaev K.B., Andreev D.A, Sychev D.A. Evaluation of platelet aggregation in clinical practice. Ratsional'naya farmokoterapiya v kardiologii. 2015; 1(11): 85 - 91. (in Russian)
26. Maleev V.V., Polyakova A.M., Kravchenko A.V. Hemostatic disorders in infectious diseases. [Narusheniya gemostaza pri infektsion-nykh zabolevaniyakh]. Moscow; Izd. De-Novo; 2005. (in Russian)
27. Kozlovskiy V.I., Kovtun O.S., Seroukhova O.P., Detkovskaya I.N., Kozlovskiy I.V. Research methods and clinical significance of platelet aggregation. Focus on spontaneous aggregation. Vest-nik VGMU. 2013; 3: 79 - 91. (in Russian)
28. Tugushev AS. Cirrhosis of the liver and thrombosis. Zaporozhs-kiy meditsinskiy zhurnal. 2010; 3(12): 78 - 83. (in Russian)
29. Ruzov I.V, Komarova L.K., Krest'yaninov M.V., Shchipanova E.V, Nizamova L.T. Evaluation of platelet aggregation and lipid per-oxidation in patients undergoing coronary artery bypass grafting. Ul'yanovskiy Mediko - biologicheskiy zhurnal. 2014; 2: 8 - 13. (in Russian)
30. Vorob'ev P.A. Diagnosis and treatment of hemostatic pathology. [Diagnostika i lechenie patologii gemostaza]. Moscow; N'yudiamed; 2011. (in Russian)
31. Shchekotov A.P. Markers of endothelial lesions and platelet aggregation in chronic hepatitis and liver cirrhosis. Klinitsist. 2012; 1: 31- 5. (in Russian)
32. Shitikova A.S. Platelet hemostasis. [Trombotsitarnyy gemostaz]. St. Peretsburg; Izd-vo SPb GMU im. akad. I.P. Pavlova; 2000. (in Russian)
33. Tripodi А., Mannuccio mannucci P. The coagulopathy of chronic liver disease. The New England Journal of Medicine. 2011; 365: 147-56.
34. Kurkina I.A., Maevskaya M.V., Ivashkin V.T. Features of hemostasis in violation of liver function. Gastroehnterologiya (spets-vypusk). 2015; 2: 7 - 10. (in Russian)
35. Carr J.M. Disseminated intravascular coagulation in cirrhosis. Hepatology. 1989; 10: 103-10.
Поступила 03.12.2018 Принята в печать 12.02.2019
Сведения об авторах:
Кравченко Ирина Эдуардовна, доктор мед. наук, проф.
каф. инфекционных болезней «Казанский ГМУ», гл. внештатный специалист по инфекционным болезням Минздрава
России в Приволжском федеральном округе.
