CC BY
52
УДК 591.147/473
РОЛЬ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ В РЕГУЛЯЦИИ ЭКСПРЕССИИ ИНСУЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ТОНУСА ГЛАДКОЙ МУСКУЛАТУРЫ
А.В.Печерский, Ю.А.Домбровская, О.В.Печерская, Б.Т.Мороз Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава, Россия
THE ROLE OF SEX HORMONES IN REGULATING THE EXPRESSION OF INSULIN RECEPTORS AND TONUS OF SMOOTH MUSCLE
A.V.Pechersky, Yu.A.Dombrovskaya, O.V.Pecherskaya, B.T.Moroz St.-Petersburg Medical Academy of Postgraduate Studies, Russia
© Коллектив авторов, 2010 г.
Снижение продукции тестостерона у мужчин старших возрастных групп сопровождается снижением количества инсулиновых рецепторов, нарушением микроциркуляции и повышением тонуса гладкой мускулатуры. При проведении адекватной андрогенозаместительной терапии происходит обратное развитие патологических процессов.
Ключевые слова: микроциркуляция, рецепторы инсулина, тестостерон.
A decrease in testosterone production among aging men is accompanied by the development of insulin resistance, increased tone of smooth muscle, and abnormality of microcirculation. Reversibility of these pathological processes can be achieved by conducting androgen-replacement therapy.
Key words: microcirculation, insulin receptors, testosterone.
Инсулинорезистентность, наряду с повышением пролиферативной активности клеток, служит частным проявлением метаболического синдрома, отражающим комплекс компенсаторно-приспособительных реакций, развитие которых у людей старших возрастных групп в существенной степени обусловлено снижением продукции половых гормонов [1-3]. Ин-сулинорезистентность обусловлена уменьшением экспрессии инсулиновых рецепторов.
Целью исследования было выявление зависимости экспрессии инсулиновых рецепторов и микроциркуляции от продукции тестостерона у мужчин старших возрастных групп, а также обоснование влияния частичного возрастного андрогенного дефицита на тонус гладкой мышечной ткани.
Материал и методы. Под наблюдением находились 10 больных мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом и хроническими заболеваниями тканей пародонта (генерализованный пародонтит средней степени тяжести, пародонтоз, осложненный воспалением).
Критериями включения больных в исследование служили: мужской пол, возраст старше 50 лет, снижение концентрации в сыворотке крови общего тестостерона (менее 12,0 нмоль/л), и/или свободного тестостерона (менее 110,0 пмоль/л) [4], указывающих на наличие частичного возрастного андрогенного дефицита (PADAM).
Критериями исключения из исследования были: инфекционные заболевания нижних мочевых путей, варикоцеле, рак предстательной железы (для его выявления проводили ректальное исследование и трансректальное ультразвуковое сканирование предстательной железы, определение общей концентрации простатспецифического антигена (ПСА) в сыворотке
крови, значение которого не должно было превышать 4 нг/мл), нарушения функции печени (активность аланинаминотрансферазы более 26 Ед/л, аспартата-минотрансферазы 25 Ед/л и общего более билирубина 21 мкмоль/л), концентрация креатинина в сыворотке более 0,11 ммоль/л, лечение в течение предшествующих 3 месяцев антиандрогенами или финасте-ридом, травмы ЦНС, эпилепсия и другие заболевания и поражения головного мозга в анамнезе.
Больным назначали препарат тестостерона в виде дермального геля однократно утром. Все пациенты составили одну группу, у которой сравнивали результаты исследования до и начала андрогензаместитель-ной терапии через 1 месяц после нее. До и через 1 месяц после назначения андрогензаместительной терапии у всех пациентов выполняли иммуногистохими-ческое исследование слизистой оболочки десны, в сыворотке крови определяли концентрацию общего и свободного тестостерона; глобулина, связывающего половые гормоны, ПСА, а также базальный кровоток во фронтальном отделе верхней челюсти. У всех пациентов санировали полость рта. При пародонтологи-ческом лечении хирургическим методом из удалённого материала проводили забор участка слизистой оболочки полости рта.
Гормональные исследования и определение уровня ПСА. Определение в сыворотке крови концентрации гормонов и ПСА проводили иммуноферментным методом. Венозную кровь брали утром натощак в фиксированное время (08.00-10.00) [5, 6]. Определение концентрации общего тестостерона проводилось с помощью тест-наборов фирмы DPS (США), свободного тестостерона — наборами фирмы Diagnostic Systems Laboratories Inc. (США), простатспецифического антигена — наборами фирмы DPC (США). Чувстви-
тельность метода и коэффициенты вариации составили: для общего тестостерона — 0,2 нмоль/л и 8%, для свободного тестостерона — 1,63 пмоль/л и 5,4%, для ПСА — 0,01 нг/мл и 8%.
Иммуногистохимические исследования. Определение инсулиновых рецепторов (Ш) в слизистой оболочке полости рта проводили одноэтапным методом с демаскировкой антигена (методом высокотемпературной обработки ткани) на парафиновых срезах с использованием тест-систем компании АЬеаш (Великобритания). Определение рецепторов андрогенов (AR), а также
Результаты исследования представлены в таблицах
1, 2 и 3. Через 1 месяц после начала андрогенозаместительной терапии экспрессия инсулиновых рецепторов (на основании значений Histochemical score) в слизистой полости рта у наблюдавшихся больных стала достоверно выше, а экспрессия андрогенных рецепторов, Ki67 и bcl-2 — ниже по сравнению с исходными значениями (табл. 2). При изучении микроциркуляции было выявлено увеличение постоянной составляющей перфузии по сравнению с данными до начала терапии (табл. 3).
Таблица 1
Уровни общего и свободного тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны, ПСА до и через 1 месяц после начала андрогензаместительной терапии (М±ст)
Время обследования Общий тестостерон, нмоль/л Свободный тестостерон, пмоль/л ПСА, нг/мл
Исходный уровень 17,3±5,9 45,7+35,0 1,9+1,2
Через 1 месяц 18,9±6,0 47,3±35,9 2,3±1,4
t 0,887 0,318 1,107
р >0,05 >0,05 >0,05
Таблица 2
Экспрессия андрогенных рецепторов (AR), инсулиновых рецепторов (IR), Ki67 и bcl-2 в слизистой полости рта у больных с частичным возрастным андрогенным дефицитом до и через 1 месяц проведения
андрогенозаместительной терапии (Histochemical score)
Время обследования AR IR КІ67 bcl-2
Исходный уровень 76,5+31,9 110,0+42,6 71,0+13,6 39,0+31,8
Через 1 месяц 24,0±36,3 175,5±87,5 50,5±24,3 5,0±10,2
t 3,716 3,558 2,958 2,869
Р р<0,05 р<0,05 р<0,05 р<0,05
Таблица 3
Состояние микроциркуляции до и через 1 месяц после начала андрогенозаместительной терапии (М±о)
Время обследования Постоянная составляющая перфузии (относительные перфузионные единицы)
Исходный уровень 6,71+2,83
Через 1 месяц 10,50±2,99
2,348
Р р<0,05
Ki67 и bcl-2 проводили одноэтапным методом с демаскировкой антигена на парафиновых срезах с использованием диагностических наборов фирмы Novocastra Laboratories Ltd (Великобритания). Результаты оценивали полуколичественным методом и выражали в условных единицах Histochemical score [7].
Исследование состояния микроциркуляции крови. Использовали метод лазерной допплеровской флоу-метрии (ЛДФ) с определением величины «постоянной составляющей перфузии», характеризующей скорость кровотока [8].
Статистический анализ. Сравнение количественных показателей проводили методом дисперсионного анализа повторных измерений. Значимость различий между показателями оценивали с помощью парного критерия Стьюдента. Все данные в тексте и таблицах представлены в форме средних значений и стандартных отклонений (М±о) [9].
При морфологическом исследовании слизистой полости рта атрофические изменения эпителия через 1 месяц после начала андрогенозаместительной терапии стали менее выраженными. У всех обследованных наблюдалось утолщение эпителиального пласта (за счет более выраженного развития базального и па-рабазального слоев), увеличение количества мелких сосудов и кровенаполнения тканей слизистой, исчезновение явлений паракератоза, исчезновение или уменьшение признаков дистрофических изменений эпителиальных клеток (исчезновение или уменьшение количества клеток с оптически пустой цитоплазмой), в части случаев наблюдалось укрупнение ядер эпителиальных клеток, ядрышки становились более выраженными, наблюдалось увеличение лимфоцитарной инфильтрации. Клинически отмечено уменьшение кровоточивости дёсен и выраженности воспаления пародонта.
Как следует из данных, представленных в табл. 1, через один месяц после начала андрогенозаместительной терапии не было выявлено статистически значимых изменений уровней общего и свободного тестостерона. Отсутствие значимого увеличения указанных показателей, по-видимому, связано с обратным развитием внегонадной продукции тестостерона, развивающейся при PADAM (по аналогии с внего-надной продукцией эстрогенов жировой и некоторыми другими тканями у женщин в период менопаузы) после назначения андрогенозаместительной терапии. Аналогичный эффект был описан ранее при коррекции частичного возрастного андрогенного дефицита у больных с PADAM [10].
Обсуждение. В процессе эволюции в организме сформировались стандартные генетически детерминированные варианты функционирования эндокринной системы, часть которых используется в качестве компенсаторных реакций при ряде патологических состояний. В частности резистентность к инсулину и лептину, сопровождаемая гиперфагией, увеличением уровня глюкозы в плазме крови, повышением ёмкости жировых депо, широко распространены в животном мире. Развитие резистентности к инсулину и лептину в летние месяцы позволяет увеличить массу жировой ткани животного для последующего её использования в зимний период [11]. В физиологических условиях данное состояние развивается временно и не влечёт за собой никаких негативных последствий.
При возрастном снижении продукции тестостерона (PADAM) резистентность к инсулину и лептину используется для формирования компенсаторных реакций (в частности для повышения продукции инсулина, обладающего митогенной активностью). Данная реакция направлена на восполнение недостатка эндокринных активаторов деления, в частности недостаточности митогенного действия тестостерона [2, 12, 13].
Для многоступенчатых ферментативных процессов характерна регуляция по принципу отрицательной обратной связи: при снижении уровня конечного продукта возрастает интенсивность предшествующих реакций. Для данных реакций также характерна «активация предшественником» — увеличение уровней предшествующих субстратов стимулирует образования продукта последней стадии. Указанная закономерность свойственна всем живым организмам. Для стероидных гормонов (в частности, для тестостерона) ключевым источником образования является холестерин, а на ещё более ранних этапах — глюкоза [14]. Сформированный в процессе филогенеза механизм инсулинорезистентности при возрастном снижении продукции тестостерона компенсаторно повышает уровни холестерина и глюкозы — предшественников тестостерона [1]. Данный вывод в последующем нашёл подтверждение в выявленном повышении экспрессии некоторых ферментов, относящихся к синтезу холестерина, при снижении продукции тестостерона у мужчин (после кастрации по поводу рака предстательной железы) [15]. Ввиду того, что после сорока лет у мужчин снижение продукции тестосте-
рона прогрессирует, резистентность к инсулину и ле-птину у них носит постоянный характер, приводя к ожирению и другим осложнениям [16].
Обратное развитие указанных компенсаторных реакций наблюдается при коррекции частичного возрастного андрогенного дефицита. Так при проведении адекватной возрастному снижению тестостерона андрогенозаместительной терапии у мужчин старших возрастных групп ранее было выявлено увеличение экспрессии гена инсулинового рецептора [17], а также снижение продукции эндогенного инсулина (избыточное образование которого становилось ненужным в условиях восстановления регуляции, осуществляемой посредством тестостерона) [16]. Полученное в настоящем исследовании повышение экспрессии инсулиновых рецепторов у больных с частичным возрастным андрогенным дефицитом через один месяц после начала андрогенозаместительной терапии (р<0,05) (табл. 2) стало завершающим этапом научной работы, подтвердившей закономерность развития инсулинорезистентности при снижении продукции половых гормонов, как одного из основных патогенетических факторов диабета 2 типа.
Нарушения процесса дифференцировки андроген-зависимых клеток при снижении продукции тестостерона у лиц старших возрастных групп морфологически проявляются атрофией данных клеток и сопровождаются компенсаторным повышением образования по аутокринно-паракринному механизму клеточных ростовых факторов (основного фактора роста фибробластов, инсулиноподобного фактора роста I, эпидермального фактора роста и других) [2, 16]. Слизистая полости рта несёт андрогенные рецепторы и, соответственно, является андрогенозависимой (табл. 2). Рецепторный аппарат, воспринимающий сигнал, и секретирующие, клетки и ткани представляют единую взаимозависимую систему [18]. Повышение экспрессии андрогенных рецепторов слизистой ротовой полости компенсирует недостаточную продукцию андрогенов у мужчин старших возрастных групп и сопутствует атрофии андрогенозависимых тканей. После начала проведения андрогенозаместительной терапии экспрессия андрогенных рецепторов закономерно уменьшается (табл. 2).
Сокращение пула стволовых клеток у людей старших возрастных групп также приводит к атрофии и дополнительному повышению продукции клеточных ростовых факторов. Повышение клеточных ростовых факторов направлено на стимуляцию деления (и, соответственно, на увеличение численности) камбиальных клеток-предшественников. У лиц старших возрастных групп повышенная продукция клеточных ростовых факторов не приводит к образованию адекватного количества камбиальных клеток для замены погибших старых клеток. Более того, с возрастом следом за сокращением пула стволовых клеток численность клеточного состава камбиальных зон только уменьшается. Соответственно, данная стимуляция с увеличением возраста усиливается и становится постоянной [19]. Основной фактор роста фибробластов
(FGF), эпидермальный ростовой фактор (EGF), инсулиноподобные факторы роста I и II (IGF-I, IGF-II), а также ряд других клеточных ростовых факторов обладают выраженной митогенной активностью и являются промоторными факторами канцерогенеза [13]. Постоянно повышенные уровни клеточных ростовых факторов, стимулирующих пролиферацию камбиальных клеток, приводят к метаплазии, а в последующем и к малигнизации [19].
У наблюдавшихся больных до коррекции частичного возрастного андрогенного дефицита по сравнению с данными после лечения закономерно наблюдались повышенные показатели интенсивности клеточной пролиферации (Ю67) и ингибирования апоптоза (Ьс1-2) (табл. 2). При гистологическом исследовании отмечены явления паракератоза, атрофические изменения, к которым можно отнести уменьшение толщины эпителиального пласта (за счет менее выраженного развития базального и парабазального слоев), меньшее количество мелких сосудов, а также признаки дистрофических изменений эпителиальных клеток (наличие клеток с оптически пустой цитоплазмой).
Стволовые клетки также имеют рецепторы половых гормонов. Соответственно, наличие половых гормонов, образующихся в физиологическом режиме, является необходимым условием их развития, включая поддержание требуемой численности пула. Возрастное снижение продукции половых гормонов дополнительно способствует сокращению пула стволовых клеток, препятствуя адекватному пополнению ими численности камбиальных клеток-предшественников. Указанные изменения нарушают процесс обновления тканей — замены погибших старых дифференцированных клеток. [19]. Соответственно, до назначения андрогенозаместительной терапии лимфоцитарная инфильтрация слизистой полости рта была менее выражена.
Реакции естественного иммунитета инициируются рядом химических структур, в том числе концевыми сахарами мембранных гликопротеинов. В норме концевые сахара блокированы остатками сиаловой кислоты, которые защищают клетки от фагоцитоза макрофагами. У старых, пролиферирующих и злокачественных клеток нарушается защита концевых углеводных остатков мембранных гликоконъюгатов. Клетки становятся доступными для распознавания. При контакте лейкоцитов с собственными интенсивно пролиферирующими или старыми клетками происходит их активация и включение первой линии иммунной защиты — реакций естественного иммунитета [20].
Участие протеолитических ферментов нейтрофи-лов в развитии сосудистого компонента воспалительной реакции определяет изменение сократимости и проницаемости мелких сосудов. Так, сериновая протеаза, производимая нейтрофилами, способствует образованию ангиотензина II из ангиотензиногена плазмы. Низкомолекулярные катионные белки вызывают агрегацию тромбоцитов. Специфические гранулы нейтрофилов выделяют ферменты, сходные с протеазами системы комплемента, способные отщеплять вазоактивный пептид С5а от молекулы С5 [20].
Нейтрофилы выделяют продукты дыхательного взрыва (свободные радикалы, перекиси и др.). Образование свободных радикалов, перекисей и других высокоактивных продуктов сопровождается высоким потреблением глюкозы [20], повышенный уровень которой поддерживается за счет инсулинорезистентности [2].
Повышение адгезивных взаимодействий, увеличение образования активатора плазминогена, фактора, активирующего тромбоциты, TNFa, продуктов пере-кисного окисления липидов, изменение свойств эндотелия, сократимости и проницаемости мелких сосудов оказывают влияние на сосудисто-тромбоцитар-ный гемостаз, повышая риск тромбообразования [21].
При проведении андрогенозаместительной терапии происходит обратное развитие данных патологических процессов. Об улучшении микроциркуляции свидетельствует достоверное увеличение постоянной составляющей перфузии (табл. 2), а также увеличение количества мелких сосудов и кровенаполнения тканей слизистой полости рта, отмеченное при гистологическом исследовании.
Снижение продукции тестостерона повышает содержание лютеинизирующего, фолликулостимулирующего, паратиреоидного, адренокортикотропного гормонов, а также уменьшает амплитуду их импульсной инкреции [22, 2, 16]. Кроме половых желёз (для лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов), коры надпочечников (для адренокортико-тропного гормона), костной ткани и почек (для пара-тиреоидного гормона) рецепторы к данным гормонам определяются во многих других тканях [4].
Изменения гормональной регуляции отражаются на путях передачи сигнала. сАМР является внутриклеточным медиатором. Инициация сАМР-пути передачи сигнала развивается после связывания рецептора клеточной поверхности с соответствующим лигандом [23]. В качестве лиганда может выступать ряд пептидных гормонов (лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, паратиреоидный гормон, адренокортикотропный гормон и некоторые другие) [4]. Соответственно, повышение продукции названных и некоторых других пептидных гормонов, при частичном возрастном андрогеном дефиците [16, 22], приводя к активации сАМР-пути передачи сигнала, кроме прочих производимых эффектов, влияет на регуляцию тонуса гладких мышечных клеток.
Для понимания патогенетических механизмов повышения тонуса гладких мышечных волокон наравне с сАМР- и с GMP-путями передачи сигнала необходимо принимать во внимание третий путь — инози-толфосфолипидный (Са-мессенджерная система) от поверхностных клеточных рецепторов. Через ино-зитолфосфолипидный путь передачи сигнала, как и через каталитические рецепторы с тирозинспеци-фической протеинкиназной активностью, реализуется митогенный эффект большинства клеточных факторов роста [23], продукция которых, как описано ранее, увеличивается у людей старших возрастных групп. По-видимому, имеет значение взаимодействие всех трёх путей передачи сигнала.
Эффект ряда клеточных факторов роста (при вовлечении Са-мессенджерной системы) опосредован образованием диацилгицерола. Диацилглицерол активизирует протеинкиназу С, что сопровождается стимуляцией пролиферации клеток. Данному процессу сопутствует освобождение Са++ из клеточных депо, приводящее к повышению тонуса гладких мышечных клеток. Диацилглицерол в последующем распадается до арахидоновой кислоты, необходимой для синтеза простагландинов. Инициация синтеза про-стагландинов может приводить к дополнительному сокращению гладких мышечных клеток [23]. Данный механизм, по-видимому, способствует не только нарушению микроциркуляции, но и развитию артериальной гипертензии, дизурии (вследствие повышения тонуса гладких мышц мочевого пузыря, предстательной железы), хронической обструктивной болезни лёгких и некоторых других заболеваний у мужчин старших возрастных групп.
Рассмотренные механизмы передачи сигнала универсальны — они используются во всех клетках животных и человека. Фармакологические препараты, оказывающие влияние на пути передачи сигнала, не обладают избирательным воздействием; их применение, особенно в течение длительного времени, закономерно сопровождается рядом побочных эффектов. Поэтому воздействие на пути передачи сигнала при повышении тонуса гладкой мускулатуры у людей старших возрастных групп не может рассматриваться как оптимальный путь решения данной проблемы.
Нормализации тонуса гладких мышечных волокон может способствовать восстановление гормональной регуляции тканей, несущих рецепторы половых гормонов (в частности андрогенозависимых тканей при адекватной андрогенозаместительной терапии), а также, в перспективе, восстановление пула плюрипо-тентных стволовых клеток для адекватного пополнения клеток-предшественниц камбиальных зон и нормализация процесса обновления тканей [19]. Эффективность андрогенозаместительной терапии, связанной с уменьшением дизурии у больных старших возрастных групп с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, подтверждена ранее проведенными исследованиями [22].
Уменьшение дизурии при проведении андрогенозаместительной терапии также обусловлено восстановлением структуры атрофичных андрогенозависимых тканей предстательной железы и шейки мочевого пузыря. Возрастное снижение продукции половых гормонов, приводя к атрофии зависимых от них тканей, по-видимому, вызывает снижение порога возбудимости находящихся в них рецепторов (в частности а-адренорецепто-ров). Последнее усугубляет проявление дизурии.
Таким образом, представленные результаты исследования, полученные у стоматологических больных с частичным возрастным андрогенным дефицитом, подтверждают эффективность андрогенозаместительной терапии для уменьшения выраженности проявлений метаболического синдрома и трофических изменений андрогензависимых тканей.
Литература
1. Печерский А.В., Мазуров В.И., Семиглазов В.Ф. и др. 2002. Способ профилактики инсулинорезистентности у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM) // Патент на изобретение № 2236173. Приоритет изобретения 12 апреля 2002. Зарегистрировано в Гос. реестре изобретений Российской Федерации 20 сентября 2004.
2. Печерский А.В., Семиглазов В.Ф., Лоран В.Ф., Мазуров В.И. и др. Изменение уровня цитокинов у пациентов с раком предстательной железы после орхидэктомии. TERRA MEDICA nova, специальный выпуск «Лабораторная диагностика». 2003.- 2: 26-30.
3. Pechersky A.V., Dombrovskaya Yu.A., Pecherskaya O.V., Moroz B.T. 2008. The role of a decrease in production of sex hormones among older people in the development of insulin resistance. Diabetes & Vascular Disease Research. 5(3): 246.
4. LavinN. 1999. Endocrinology. Moscow: Practica, 1128 p.
5. Morales A., Bain J, Ruijs A., Chapdelaine A., Tremblay R.R. 1996. Clinical practice guidelines for screening and monitoring male patients receiving testosterone supplementation therapy. Intern. J. Impotense Res. 8: 95-97.
6. Лоран О.Б., Сегал А.С., Супряга О.М. 1999. Андриол в лечении секреторного бесплодия и климактерического синдрома у мужчин. Урология и нефрология. 3: 41-44.
7. Jonat W, MaassH, Stegner H.E. 1986. Immunohistochemical measurement of estrogen receptors in breast cancer tissue samples. Cancer Res. 46: 4296-4298.
8. Крупаткина А.И., Сидорова В.В. 2005. Лазерная доплеровская флоуметрия микроциркуляции крови. М.: Медицина, 256 с.
9. Glantz S.A. 1999. Primer of biostatistics. Moscow: Practica. 459 p.
10. Печерский А.В. 2007. Внегонадная продукция тестостерона у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом. Лабораторная диагностика. 3: 22-24.
11. Florant G.L., PorstH, Peiffer A., Hudachek S.F. et al. Fat-cell mass, serum leptin and adiponectin changes during weight gain and loss in yellow-bellied marmots (Marmota flaviventris). J. of Comparative Physiology 2004.- B. 174. (8): 633-639.
12. Васильев Ю.М. Социальное поведение нормальных клеток и антисо-циальное поведение опухолевых клеток. Сорос, образовательный журнал. 4: 17-22.
13. Берштейн Л.М. 2000. Гормональный канцерогенез. 1997. — СПб.: Наука. 200 с.
14. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. 2004. Биологическая химия. М.: Медицина, 750 с.
15. Leon C.G., Locke J.A., Adomat H.H., Etinger S.L. et al. Alterations in cholesterol regulation contribute to the production of intratumoral androgens during progression to castration-resistant prostate cancer in a mouse xenograft model. Prostate. 2009.-70 (4): 390-400.
16. Печерский А.В., Семиглазов В.Ф., Мазуров В.И., Карпищенко А.И., Печерский В.И. и др. Влияние частичного возрастного андрогенного дефицита на развитие метаболического синдрома. Лабораторная диагностика. 2006. 4: 12-19.
17. Печерский А.В., Лоран О.Б., Печерский В.И., Вонский М.С., Миттенберг А.Г., Семиглазов В.Ф. 2006. Роль тестостерона в регуляции экспрессии генов некоторых факторов пролиферации. Цитология. 48 (10): 856-861.
18. Kettyle W.M., Arky R.A. 2001. Endocrine Pathophysiology. Moscow: Binom Publishers. 336 p.
19. Печерский А.В., Печерский В.И., Асеев М.В., Дробленков А.В., Семиглазов В.Ф. Некоторые аспекты процесса регенерации, осуществляемой посредством плюрипотентных стволовых клеток. Цитология. 2008.- 50 (6): 511-520.
20. Ярилин А.А. 1999. Основы иммунологии. М.: Медицина (Т.1), 270 с.
21. Рагимов А.А., Ерёменко А.А., Никифоров Ю.В. Трансфузиология в реаниматологии. 2005.- М.: Медицинское информационное агентство, 270 с.
22. Pechersky A.V., Semiglazov V.F., Mazurov V.I., Karpischenko A.I., Mikhailichenko V.V., Udintsev A.V. 2002. Androgen administration in middle-aged and ageing men: effects of oral testosterone undecanoate on dihydrotestosterone, estradiol and prostate volume. International Journal of Andrology. 25: 119-125.
23. Alberts B, Bray D., LewisJ., Raff M., et al. Molecular biology of the cell. Moscow: Mir, 1994. (1) 517 p., (2) 539 p., (3) 504 p.
