CC BY
63
УДК 616.69-008.14-07/-08
К ВОПРОСУ ОБ ОБОСНОВАНИИ МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЧАСТИЧНОГО ВОЗРАСТНОГО АНДРОГЕННОГО ДЕФИЦИТА
А.В.Печерский
Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава
ON THE QUESTION OF JUSTIFYING METHODS OF DIAGNOSTICS AND TREATMENT OF PARTIAL AGE-RELATED ANDROGEN DEFICIENCY
A.V. Pechersky
Surgery Department of V.AOppel, Medical Academy of Post-Graduate Studies, St. Petersburg, Russia
© А.В.Печерский, 2010 г.
Диагностика частичного возрастного андрогенного дефицита рассмотрена во взаимосвязи с возникающими при данном состоянии изменениями гипоталамо-гипофизарной регуляции, активности ароматазы и 5а-редуктазы. Уделяется внимание сложностям диагностики частичного возрастного андрогенного дефицита, обусловленным внегонадной продукцией тестостерона, а также необходимости индивидуального подбора дозы препарата тестостерона для сохранения импульсного ритма инкреции тестостерона собственными клетками Лейдига пациента.
Ключевые слова: глобулин, связывающий половые гормоны, 5а-дигидротестостерон, лютеини-зирующий гормон, общий тестостерон, свободный тестостерон, фолликулостимулирующий гормон,
17р -эстрадиол.
Diagnostics of partial androgen deficiency in aging men are done in connection to the changes that arise in pituitary-hypothalamic regulation and the activity of aromatase and 5a-reductase among patients with PADAM. Great attention is paid to the difficulties of diagnosing partial age-related androgen deficiency which is caused by extra-gonadal testosterone production. It is necessary to select a personal dose of testosterone medication in order to preserve the impulse rhythm of testosterone incretion using the patient’s own Leydig cells.
Key words: 5a-dihydrotestosterone, 170-estradiol, follicle-stimulating hormone, free testosterone, globulin for connecting sex hormones, luteinizing hormone, total testosterone.
Введение. После 40 лет у людей наблюдается снижение пула плюрипотентных стволовых клеток [1], являющихся универсальным механизмом регенерации. Возрастное снижение количества плюрипотентных стволовых клеток нарушает процессы обновления тканей [2]. Системность происходящих у лиц старших возрастных групп изменений подтверждается развитием атрофии и фиброзных изменений во всех тканях и органах, включая ткани эндокринных органов. В частности, у мужчин отмечается атрофия яичек, проявляющаяся в развитии фиброза базальной мембраны канальцев, уменьшении количества клеток Лейдига и в других изменениях. Атрофия развивается и в других эндокринных органах, например, уменьшаются размеры гипофиза [3]. Примерно одинаковая скорость снижения численности пула плюрипотентных стволовых клеток с возрастом определяет одинаковую интенсивность накопления соединительнотканных компонентов в большинстве тканей у людей старших возрастных групп: после 40 лет она составляет в среднем 1% в год (на примере склерозирования нефронов стареющей почки) [4]. Представленным значениям соответствует скорость снижения уровня общего тестостерона у мужчин старших возрастных групп, составляющая по данным И.И. Дедова и С.Ю. Калинченко [3] 0,4-2,8% в год.
Снижение продукции тестостерона приводит к появлению так называемого частичного возрастного ан-
дрогенного дефицита, в англоязычной литературе — partial androgen deficiency of aging men (PADAM) [5]. В то же время высокие компенсаторные возможности центральной нервной системы обеспечивают сохранение стереотипных реакций его структур. Так, несмотря на уменьшение размеров и функциональных возможностей гипофиза [3], у мужчин старших возрастных групп с PADAM после орхиэктомии по поводу рака предстательной железы повышение эстрона приводит к относительному увеличению образования соматотропного гормона [6]. Аналогичное повышение образования соматотропного гормона наблюдается в известной пробе с эстрогенами [7].
PADAM способствует развитию инсулинорези-стентности [6, 8]. Ответно развивающаяся гипергликемия вызывает рост уровня инсулина. Инсулин и снижение чувствительности гипоталамических центров к торможению глюкозой стимулируют выделение со-матолиберина и кортиколиберина,нейронами гипоталамуса в воротную систему гипофиза подавляют ин-крецию соматостатина. Соматолиберин стимулирует инкрецию контринсулярного гормона — СТГ [7].
Увеличение стимуляции образования соматотропного гормона, а также снижение амплитуды его импульсной инкреции при PADAM сопровождается повышением митотической активности (несмотря на снижение абсолютных значений соматотропного гормона
у мужчин старших возрастных групп по сравнению с молодым возрастом). Соответственно, назначение им с заместительной целью препаратов соматотропного гормона, обладающих выраженным митогенным эффектом, будет дополнительно стимулировать митотическую активность, повышая риск канцерогенеза.
Для восполнения недостаточности продукции тестостерона формируется целый комплекс компенсаторно-приспособительных реакций, затрагивающих как эндокринный, так и паракринный, аутокринный уровни [6].
Особенности аденогипофизарной регуляции при частичном возрастном андрогенном дефиците. Ввиду взаимозависимости нейрогуморальных регуляторных процессов возрастное снижение продукции тестостерона отражается на всей гипоталамо-гипофизар-ной регуляции. Нарушение регуляторных механизмов при PADAM — частный случай компенсаторного ответа структур ЦНС и эндокринных желез, характерный для гипопродукции одного или нескольких гормонов.
Пониженный уровень тестостерона стимулирует не только инкрецию ЛГ, но и инкрецию гонадолибе-рина [7] и (вторично) инкрецию ФСГ. У некоторых больных с частичным возрастным андрогенным дефицитом уровни ЛГ и ФСГ, несмотря на низкий уровень тестостерона, не превышают нормальных значений. При PADAM наблюдается повышение активности 5а-редуктазы и ароматазы и, соответственно, повышение уровней 5а-дигидротестостерона и 170-эст-радиола [6, 9]. Тестостерон и 5а-дигидротестостерон связываются с одним и тем же рецептором. Аффинность связывания андрогенного рецептора выше для
5а-дигидротестостерона, чем для тестостерона [7]. Повышенные уровни 5а-дигидротестостерона и 170-эстрадиола подавляют по принципу отрицательной обратной связи инкрецию ЛГ, ФСГ и гонадолибери-на. Выраженное увеличение уровней ЛГ и ФСГ наблюдается при значительном снижении уровня тестостерона и, соответственно, существенном снижении уровней 5а-дигидротестостерона и 170-эстрадиола (например, после орхиэктомии) [6].
Увеличение активности 5а-редуктазы и ароматазы при PADAM направлено на компенсацию недостаточности митогенного действия тестостерона [6, 9, 10]. Соответственно, увеличение доли 5а-дигидротесто-стерона уменьшает выраженность других компенсаторных реакций, развивающихся при возрастном снижении продукции тестостерона, в частности, увеличение продукции клеточных ростовых факторов (про-моторных факторов канцерогенеза). Данное заключение подтверждается результатами активного наблюдения больных раком предстательной железы, попро-должительность жизни которых была прямо пропорциональна содержанию 5а-дигидротестостерона в плазме крови [11]. Однако в полной мере заменить тестостерон 5а-дигидротестостерон не может. 5а-ди-гидротестостерон, в отличие от тестостерона, образуется в тоническом режиме, его продукция не соответствует импульсному образованию ЛГ [6]. Восстановление уровня тестостерона до физиологических зна-
чений приводит к снижению активности 5а-редукта-зы и ароматазы [9, 10].
При повышенном уровне тестостерона увеличение активности 5а-редуктазы и ароматазы, по-видимому, также носит компенсаторный характер, так как основным путем уменьшения содержания тестостерона является повышение интенсивности его метаболизма [12]. В данном случае одними из промежуточных продуктов оказываются 5а-дигидротестостерон и 170-эс-традиол, повышение уровней которых будет указывать на избыточность назначенной дозы препарата тестостерона.
Дополнительно подавляющим действием на образование ЛГ и ФСГ может обладать ряд пептидов (ЮР-1, эпидермальный фактор роста) и гормонов (кортикостероиды), выполняющих роль эстромеди-нов — посредников эффекта эстрадиола [13, 14]. Рецепторы кортикостероидов гомологичны отдельным участкам рецепторов эстрогенов. Они могут превращаться в формы, активирующие как кортикостероид-чувствительные, так и эстрогенчувствительные элементы генома [15]. Кортиколиберин, образование которого увеличивается при РАБАМ, вызывает выброс АКТГ, который усиливает инкрецию другого конт-ринсулярного гормона — кортизола — в коре надпочечников. Формируется порочный круг.
Уровни данных факторов повышаются при уменьшении продукции тестостерона [6]. Снижению ЛГ и ФСГ по механизму отрицательной обратной связи может способствовать внегонадная продукция тестостерона [16].
При снижении уровня тестостерона наблюдается повышение уровня пролактина [6]. Увеличение продукции 170-эстрадиола вызывает снижение содержания пролактинингибирующего фактора — дофамина — в гипоталамусе. Таким образом, эстрогены оказывают прямое активирующее влияние на инкрецию гипофизом пролактина [7, 17, 18]. Увеличение продукции глюкокортикоидов подавляет образование дофамина и уменьшает его тормозное действие на синтез пролактина [7].
Внегонадная продукция тестостерона у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом. У лиц старших возрастных групп для восполнения недостаточности митогенного действия тестостерона формируется целый комплекс компенсаторно-приспособительных реакций, направленных как на увеличение инкреции различных митогенных факторов, так и на повышение продукции самого тестостерона [6, 16]. Увеличение продукции тестостерона достигается не только за счёт гипофизарной стимуляции клеток Лейдига, но и посредством синтеза тестостерона другими тканями, для которых в нормальных условиях такая функция не характерна. Внегонадный синтез стероидных гормонов обусловлен гормональными и аутокринно-паракринными факторами, обладающими митогенной активностью [19, 20].
Каждая из эукариотических клеток, за небольшим исключением, является носителем всей генетической информации индивида. В то время как геном всех кле-
ток в организме практически идентичен, их протеом и метаболом во многом определяются внешними и внутренними физиологическими факторами. Вовлечение клеток в компенсаторные реакции способно модулировать их метаболом, что подтверждается проявлением гормональной активности значительного числа неэндокринных клеток. Потенциально гормональной активностью может обладать любая клетка организма. Так, при РАБАМ наблюдается внегонадная продукция тестостерона [16], аналоги гипофизарных гормонов могут вырабатываться клетками раковой опухоли предстательной железы [21, 22], внегонадная продукция эстрогенов осуществляется жировой и некоторыми другими видами тканей у женщин [20] в период менопаузы, ренин синтезируется миоцитами стенки приносящей артериолы, трансформированными в эпителиоидные клетки, и мезангиоцитами стенки приносящей артериолы почки при выраженной и длительной ишемии её тканей [4] и другие примеры.
Гормональная активность тканей по своей природе не являющихся эндокринными или нейроэндокринными, обусловлена или недостаточностью соответствующего эндокринного фактора, например, внегонад-ная продукция андрогенов у мужчин при РАБАМ [16] и эстрогенов у женщин в период менопаузы, или участием образующегося гормона в цепи компенсаторно-приспособительных реакций. Примером последнего служит синтез пролактина тканью раковой опухоли предстательной железы [21], приводящий к повышению ароматазной активности [17] и к увеличению количества рецепторов к ЛГ [3].
По-видимому, ситуационное проявление компенсаторной гормональной активности большинством клеток и тканей (в том числе опухолевыми) формирует диффузную эндокринную систему (АРиБ-сис-тема) [16].
Наибольшая выраженность внегонадной продукции тестостерона у мужчин в период андропаузы наблюдается при значительном увеличении митотической активности клеток, достигая максимальных значений при их злокачественной трансформации [16]. Злокачественное перерождение клеток представляет собой наиболее выраженную форму проявления компенсаторных изменений при развитии РАБАМ. Данный эффект, по-видимому, определяет одно из патофизиологических значений развития раковой опухоли.
Внегонадная продукция тестостерона направлена на восполнение частичного возрастного андрогенного дефицита. У некоторых больных с РАБАМ, несмотря на то, что они относятся к старшим возрастным группам, внегонадная продукция тестостерона позволяет поддерживать уровень общего тестостерона в пределах нормального референтного интервала. В отдельных случаях уровень общего тестостерона у данных лиц может значительно превышать верхнюю границу нормы. Внегонадная продукция тестостерона затрудняет диагностику РАБАМ, поскольку применяемые в настоящее время тест-системы не способны отличить тестостерон, образованный яичками, от тестостерона, образованного другими тканями.
Компенсаторная инкреция гормонов неэндокринными клетками и тканями является нерегулируемой [4, 7, 18] и неадекватной. Признаки недостаточности тестостероновой регуляции, выявляемые у больных раком предстательной железы, в виде атрофии её андрогенозависимых тканей и экспрессии АК в них [16] подтверждают данное заключение. У таких больных, как правило, наблюдается повышение 5а-дигидроте-стостерона и 170-эстрадиола, а также глобулина, связывающего половые гормоны, у них выявляется уменьшение содержания свободного тестостерона и амплитуды ритма инкреции общего тестостерона.
Эндокринные ткани обладают полным набором уникальных ферментов для синтеза соответствующих гормонов. Так, ряд пептидных гормонов гипофизарного происхождения имеют олигосахаридные цепи с высоким содержанием маннозы, заканчивающиеся как сиаловой кислотой, так и сульфатом. Аналогичные гормоны негипофизарного происхождения при образовании которых не участвуют трансферазы гипофиза имеют на конце олигосахаридных цепей только сиало-вую кислоту. Биологическая активность в большей степени определяется скоростью выведения гормона из крови, чем его количественными показателями. Пептидные гормоны с олигосахаридными цепями, заканчивающимися сульфатом, обладают более коротким периодом полураспада, что позволяет им обеспечивать физиологический импульсный режим регуляции и поддерживать необходимую чувствительность их рецепторов. Формы гормонов, несущие главным образом сиаловую кислоту или свободную маннозу, имеют больший период полураспада. Данная особенность не даёт им возможности в полной мере обеспечить регуляторный процесс; биологическая активность данных изоформ гормонов значительно ниже [23]. Нарушение защиты концевых углеводных остатков целого ряда химических структур с появлением на их поверхности свободной маннозы [24] характерно для людей старших возрастных групп [8].
Назначение заместительной терапии препаратами тестостерона способствует обратному развитию вышеописанных компенсаторно-приспособительных реакций, включая повышенное образование клеточных ростовых факторов, являющихся промоторными факторами канцерогенеза, и уменьшению экстраго-надной продукции тестостерона. Данный вывод подтверждается результатами десятилетнего использования препарата тестостерона ундеканоата [25], показавшими отсутствие значимого увеличения суммарного уровня тестостерона после начала андрогенозаместительной терапии.
Влияние частичного возрастного андрогенного дефицита на импульсный режим инкреции некоторых гормонов. Нервная и эндокринная системы функционируют координированно, поддерживая постоянство внутренней среды организма. При очевидном различии механизмов передачи информации, общим для обеих систем является высвобождение химических веществ в качестве средств коммуникации между клетками. Эндокринная система является про-
должением центральной нервной системы. Нейроин-креторные клетки гипоталамуса сочетают в себе свойства обеих систем: они получают информацию от вышележащих отделов ЦНС через синаптическую передачу и в то же время синтезируют гормоны, которые транспортируются с током аксоплазмы вниз по аксону в гипофиз. Сенсорный стимул преобразуется в ин-крецию гормона; такое преобразование носит название нейроэндокринного ответа[26].
Передача информации в ЦНС осуществляется с помощью частотно-импульсного кодирования, при котором используется как частота передачи нервных импульсов, так и количество нервных импульсов в «сформированных пакетах» [27]. Одним из первых методы анализа, используемые в кибернетике, применил для оценки функции гипофиза J. Furth [28]. Регуляция ритма инкреции гормонов гипоталамуса осуществляется супрахиазматическим ядром среднего мозга [18]. Супрахиазматическое ядро служит не только пейсмекером ритмов, но и является одним из важнейших центров интеграции мозга. В супрахиаз-матическом ядре присутствуют аксоны афферентных нейронов, расположенных более чем в 20 отделах мозга [29].
Система регуляции ритмов включает три компонента: нейроны-пейсмекеры, афферентное звено регуляции, адаптирующее работу пейсмекера, и эфферентное звено, передающее команду пейсмекера на функциональную мишень [30].
Информативность передаваемого биологического сигнала зависит не только от уровня гормона, но и от частоты его выбросов. Зависимость соотношения образования уровней ЛГ и ФСГ от частоты выбросов гонадотропин-рилизинг гормона подтверждает данное заключение [7]. Пульсовой ритм образования гормонов с позиций кибернетики относится к «дискретным сообщениям», которые способны передавать значительно больший объем информации в отличие от «непрерывных сообщений», имеющих характер непрерывно изменяющейся величины [27].
Информация ЦНС, передаваемая в виде нервных импульсов, следующих друг за другом с определенной частотой, объединенных в «пакеты», трансформируется в пульсовой ритм образования гормонов [31]. Способность нейронов супрахиазматического ядра (в отличие от нейронов других отделов мозга, обладающих эндогенным ритмом) преобразовывать серию ритмов в одиночные импульсы [32], позволяет реализовать эту возможность.
Инкреция большинства гормонов аденогипофиза имеет импульсный характер, который сообразуется с коротким периодом их распада. В отличие от других гормонов передней доли гипофиза пролактин образуется в тоническом режиме [7]. Данный вид инкреции представляет собой «непрерывное сообщение» и, соответственно, обладает меньшей информативностью. Режим инкреции пролактина обусловлен регуляцией дофамином (ДА), также образующимся в тоническом режиме [18]. Пролактин является филогенетически более древним гормоном, режим его инкреции менее
совершенен по сравнению с другими гормонами аденогипофиза, обладающими импульсным режимом инкреции. Соответственно объем информации, передаваемый посредством инкреции пролактина, значительно уступает аналогичному показателю большинства других гормонов, появившихся на более поздних этапах эволюции [31, 33].
Выброс гонадотропин-рилизинг гормона гипоталамусом, гормонов аденогипофиза (кроме пролактина) происходит в среднем каждые 90 минут с наибольшим пиком в утренние часы. Инкреция тестостерона также носит импульсный характер: выброс гормона, соответственно, происходит в среднем каждые 90 минут. В норме амплитуда колебаний инкреции ЛГ, ФСГ и общего тестостерона достигает двух и более раз (минимальное значение уровня гормона отличается от максимального на 100% и более) [7]. Наибольшая продукция тестостерона наблюдается в 6-8 часов с последующим понижением к вечеру (20-22 ч) [3].
Развитие РАБАМ сопровождается нарушением импульсного режима инкреции гормонов аденогипофиза. У пожилых мужчин наблюдаются уменьшение амплитуды пиков и повышение частоты выброса ЛГ, а также аналогичные нарушения импульсной инкре-ции тестостерона [3]. Данные изменения приводят к ограничению и извращению передаваемой информации, регулирующей целый ряд физиологических процессов, включая дифференцировку клеток [31, 33]. Так, стимулятором синтеза ЮР-1 в клетках Сер-толи является ЛГ. ЮР-1 усиливает экспрессию рецепторов ЛГ на клетках Лейдига и тем самым активирует стероидогенез. Тормозное влияние на образование трансформирующих факторов роста в клетках Серто-ли оказывает ФСГ. Трансформирующие факторы роста подавляют стероидогенез в клетках Лейдига [7]. В связи с этим частота ритма образования гонадотро-пин-рилизинг гормона, определяющая соотношение ЛГ и ФСГ [7], оказывает непосредственное влияние на уровни клеточных факторов роста и, соответственно, на пролиферацию клеток [31, 33].
При возрастном снижении продукции тестостерона нарушается согласование центрального и периферического звеньев гипоталамо-гипофизарно-гонад-ной системы. При возрастных изменениях яичек (уменьшение количества клеток Лейдига) у пациентов с РАБАМ импульсная инкреция гонадотропин-рилизинг гормона и ЛГ не сопровождается адекватной импульсной инкрецией тестостерона. ЦНС воспринимает данное состояние как усугубление андрогенного дефицита. По механизму отрицательной обратной связи компенсаторно увеличиваются уровни гонадотропин-рилизинг гормона, ЛГ и ФСГ [7]. Несмотря на ответное увеличение уровня тестостерона, режим его инкреции становится нефизиологическим, постепенно принимая тонический вид.
Ответ клеток Лейдига в тоническом режиме на импульсное образование гонадотропин-рилизинг гормона и ЛГ у больных с РАБАМ сопровождается постепенным переходом в тонический режим инкреции гормонов гипофиза и гипоталамуса.
По-видимому, снижение импульсной инкреции ги-поталамо-гипофизарных гормонов дополнительно обусловлено подавлением активности нейронов-пейсмекеров супрахиазматического ядра вследствие перехода в тонический режим образования гормонов периферических эндокринных органов (тестостерона) и, соответственно, изменения характера афферентного сигнала, поступающего по механизму отрицательной обратной связи.
Длительное и непрерывное (в тоническом режиме) воздействие гонадотропин-рилизинг гормона приводит к десенситизации его рецепторов на гонадотропных клетках и к подавлению инкреции ЛГ, ФСГ, несмотря на дефицит тестостерона [7, 34]. Так, у некоторых больных с РАБАМ уровни ЛГ и ФСГ не превышают нормального референтного интервала. На данном эффекте основано применение аналогов гонадотро-пин-рилизинг гормона, оказывающих угнетающее действие на гонадотропные клетки гипофиза и клетки Лейдига [7]. Подавление импульсной инкреции гона-дотропин-рилизинг гормона, в свою очередь, отражается на соотношении ЛГ и ФСГ, образовании клеточных ростовых факторов. Формируется порочный круг.
Существенное влияние на регуляцию нейронов-пейсмекеров оказывает мелатонин в сочетании с изменением экспрессии его рецепторов в супрахиазма-тическом ядре [30].
Повышенный уровень пролактина, наблюдаемый при РАБАМ [6], ведет к подавлению импульсной ин-креции гонадотропин-рилизинг гормона и, соответственно, пульсового ритма продукции ЛГ, ФСГ и тестостерона, а также к нарушению импульсной инкреции СТГ [7].
На регуляцию ритмов супрахиазматического ядра оказывает влияние кортизол, что подтверждается высокой концентрацией рецепторов кортикостероидов в супрахиазматическом ядре [35]. Любое отклонение продукции кортизола от нормы: значительное снижение его продукции (при адреналэктомии) [36] или повышение уровня кортизола в сочетании со снижением амплитуды его импульсной инкреции (при РАБАМ) оказывает подавляющее действие на нейро-ны-пейсмекеры супрахиазматического ядра.
Инсулинорезистентность, сопутствующая РАБАМ [6], приводит к истощению 0-клеток и нарушению импульсной инкреции инсулина [7]. У больных с РАБАМ отмечается значительно более низкая амплитуда колебаний уровня инсулина [33].
Передача гормонального сигнала, регулирующего митотическую активность, осуществляется через О-бе-лок. О-белок в активированной форме стимулирует через аденилатциклазу синтез циклического АМФ из АТФ и через гуанилатциклазу синтез циклического ГМФ из ГТФ, которые запускают каскадный механизм активирования внутриклеточных белков. Фундаментальным механизмом реализации биологического эффекта «вторичных» мессенджеров внутри клетки является процесс фосфорилирования-дефосфорилирова-ния. Фосфорилирование представляет собой важнейшую посттрансляционную модификацию белковых мо-
лекул активирующую или ингибирующую их ферментативную активность. Дефосфорилирование приводит к инактивации фермента и возврату в исходное состояние с прерыванием передачи митотического сигнала. Гормональная регуляция митотической активности нормоцитов имеет дискретный, импульсный характер. Изменение импульсного образования гормонов на тонический режим инкреции нарушает наступление физиологически необходимой фазы дефосфорилирова-ния. Сигнальная цепь, проводящая митогенный сигнал, переходит в постоянно активное состояние («эффект нажатого звонка»). Клетка находится в режиме постоянной митотической активности. На активность адени-латциклазы и гуанилатциклазы дополнительно оказывают активирующее влияние йоны Са++, свободные радикалы — продукты перекисного окисления липидов [37, 38]. Уровни последних повышаются при возрастном снижении продукции тестостерона [6, 8].
Таким образом, физиологический ритм инкреции гормонов способствует выполнению нейроэндокринной системой своей основной функции — интеграции в единый организм различных биологических процессов, протекающих на молекулярном, клеточном, тканевом, органном и системном уровнях. Возрастное снижение продукции периферических гормонов (в частности РАБАМ) приводит к утрате (нарушению) импульсного ритма и установлению тонического режима инкреции целого ряда гормонов, повышению митотической активности.
Диагностика частичного возрастного андрогенного дефицита. Снижение продукции общего тестостерона у мужчин после 40 лет происходит в среднем на
0,4-2,8 % в год. Чаще наблюдается снижение уровня свободного тестостерона (на 1,2-2,5% в год), которое может начинаться с 30-35 лет. В возрасте 80 лет средний уровень общего тестостерона уменьшается на 40% от соответствующего показателя в 25 лет, а свободного — на 60%. Поэтому можно говорить о частичном, а не
об абсолютном дефиците андрогенов. Более интенсивное снижение уровня свободного тестостерона определяет высокую диагностическую значимость данного показателя [3] (Дедов И.И., Калинченко С.Ю., 2006).
Внегонадная продукция тестостерона, направленная на компенсацию РАБАМ, усложняет его диагностику [16]. При увеличении или уменьшении уровня тестостерона в плазме крови по механизму отрицательной обратной связи соответственно изменяется уровень ЛГ. Аналогично уровень тиреотропного гормона используется в диагностике эутиреоидного состояния и оценке эффективности проведения заместительной терапии [39].
Тестостерон ингибирует продукцию глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) печенью. Падение уровня тестостерона приводит к увеличению уровня ГСПГ в плазме [3], аналогичный эффект наблюдается при повышении образования эстрогенов [7]. После 40 лет у каждого мужчины уровень ГСПГ увеличивается на 1,3% в год [40]. В результате количество тестостерона, доступного для клеток-мишеней (свободного и связанного с альбумином), ещё больше снижается.
При этом содержание общего тестостерона в сыворотке крови может оставаться близким к норме [7].
5а-дигидротестостерон, 17р-эстрадиол, общий тестостерон, свободный тестостерон, глобулин, связывающий половые гормоны, ЛГ, ФСГ представляют собой единую взаимозависимую систему. Возрастное снижение инкреции тестостерона затрагивает все звенья этой системы. Данные показатели и оценка ритма инкреции части из них объективно отражают PADAM. Они могут использоваться как в первичной диагностике частичного возрастного андрогенного дефицита, так и в оценке эффективности андрогенозаместительной терапии.
Для диагностики нарушения ритма инкреции уровни гормонов целесообразно определять в пяти пробах сыворотки крови, взятой с интервалом в 20 минут [31] — в промежуток времени, охватывающий весь средний период импульсной инкреции [7].
Снижение уровней общего и свободного тестостерона, повышение уровней 5а-дигидротестостерона, 17р-эстрадиола, глобулина, связывающего половые гормоны, ЛГ и ФСГ, снижение амплитуды ритма инкреции ЛГ, ФСГ и общего тестостерона свидетельствуют о недостаточности тестостерона. Напротив, нормализация данных показателей указывает на адекватность проводимой андрогенозаместительной терапии [31].
Способы коррекции частичного возрастного андрогенного дефицита. Обратное развитие описанных изменений наблюдается при проведении у мужчин старших возрастных групп с PADAM андрогенозаместительной терапии. Восстановление физиологического режима инкреции тестостерона является одним из основных критериев адекватности проведения андрогенозаместительной терапии. Суточная доза тестостерона, попадающая в плазму крови при проведении андрогенозаместительной терапии у больных с PADAM, не должна превышать среднесуточную продукцию тестостерона у мужчин, которая по данным ряда авторов [7, 41] составляет 5-7 мг/сут. Назначение большей суточной дозы препарата приведёт к подавлению собственной продукции тестостерона с утратой ритма инкреции; восстановление регуляции, осуществляемой посредством тестостерона, не наступит. Терапия частичного возрастного андрогенного дефицита должна быть направлена на устранение дисбаланса гормональной системы, развившегося вследствие снижения образования тестостерона периферическим эндокринным органом - яичками.
Выявление, лечение и мониторирование частичного возрастного андрогенного дефицита, а также его дифференциальная диагностика с другими формами гипогонадизма отражены в рекомендациях ISA ISSAM, EAU, EAA и ASA (2008). Для исключения рака предстательной железы всем больным показано предварительное пальцевое и ультразвуковое ректальное исследование предстательной железы, определение уровня PSA и, при необходимости, проведение биопсии предстательной железы.
Снижение продукции тестостерона у мужчин после 40 лет обусловлено не только морфологическими необ-
ратимыми изменениями яичек, но и функциональными нарушениями. Так для поддержания нормального уровня тестостерона организм вынужден использовать весь оставшийся потенциал клеток Лейдига за счёт увеличения продукции ЛГ гипофизом [42]. Длительное, в течение многих лет, функционирование оставшихся клеток Лейдига на пределе возможностей неизбежно ведет к снижению их функции [43]. Изменения клеток Лейдига под влиянием длительной гиперстимуляции ЛГ могут быть в значительной степени обратимыми. Примером может служить временный характер снижения функции яичек у мужчин с бесплодием после терапии гонадотропными препаратами [44].
Восстановлению обратимых изменений клеток Лейдига могут способствовать ряд лекарственных средств (никотинамид, цитохром С, витамин Е, милд-ронат и др.), часть из которых является кофермента-ми реакций биологического окисления в клетках человека и животных [45]. Применение этих препаратов способствует увеличению доли собственного физиологического образования тестостерона гонадами в дополнение к экзогенному введению гормона.
Экзогенное введение тестостерона больным с РАБАМ вызывает снижение уровней гормональных и аутокринно-паракринных факторов, стимулирующих как гонадный, так и внегонадный синтез стероидных гормонов. Снижение уровня данных факторов приводит к обратному развитию компенсаторно-приспособительных реакций, направленных на гиперстимуляцию продукции тестостерона. Поэтому назначение заместительных доз препаратов тестостерона, соответствующих возрастному снижению продукции гормона, может не сопровождаться значимым увеличением уровня общего тестостерона, что подтверждается данными десятилетнего использования тестостерона ундеканоата [25].
Большое значение имеет индивидуальный подбор дозы препарата тестостерона, попадающего в плазму крови. Превышение, назначаемой дозы препарата, величины возрастного снижения продукции тестостерона, будет приводить к подавлению собственного образования гормона и к утрате его ритма импульсной инкреции. В таком виде андрогенозаместительная терапия перестанет выполнять свою главную задачу — восстановление регуляции, осуществляемой посредством тестостерона.
При расчете суточной дозы тестостерона, попадающей в плазму крови при проведении андрогенозаместительной терапии у больных с РАБАМ необходимо учитывать среднесуточную продукцию тестостерона у мужчин: 5-7 мг/сут (по-видимому, значение 7 мг/сут в большей степени соответствует среднестатистическому значению) [7, 41]. Также необходимо учитывать возрастную динамику его убывания после 35-40 лет в среднем на 1% в год для общего тестостерона [2].
Оптимальная андрогенозаместительная терапия должна максимально приближать создаваемый уровень экзогенного тестостерона к его физиологическим суточным колебаниям с максимальным уровнем в ранние утренние часы и последующим постепенным снижением в течение суток.
Для дермальных гелевых препаратов тестостерона, принимая во внимание потерю при всасывании (около 90%), оптимальная доза, по-видимому, может быть рассчитана, исходя из возраста пациента с поправкой на его антропометрические данные. Так для мужчины 50 лет (при 1% убывании инкреции гормона после 40 лет) вероятное снижение продукции тестостерона составит 10%, абсолютный показатель (при образовании 7 мг/сут тестостерона в сутки в норме) составит 0,7 мг/сут. Таким образом, среднестатистический мужчина в 50 лет нуждается в замещении 0,7 мг тестостерона в сутки. Учитывая 90% потерю препарата при всасывании, пациент нуждается в нанесении 0,7 мл 1% дермального геля тестостерона в сутки. Оптимальной областью нанесения геля является область живота ввиду его первичного депонирования в жировой клетчатке. По-видимому, учитывая снижение интенсивности большинства биологических процессов у человека с возрастом, оптимальным уровнем тестостерона после начала андроген-заместительной терапии можно считать содержание гормона, немногим превышающее его нижнее нормальное значение в крови (12 нмоль/л). В последующем по мере прогрессирования снижения продукции тестостерона требуется постепенное увеличение дозы препарата тестостерона (примерно на 1% в год).
Принимая во внимание наибольшую потребность в тестостероне в утренние часы, наносить гель необходимо также в утренние часы. Аналогично можно рассчитать дозу инъекционного препарата-депо (но без поправки на потерю при всасывании, которой не происходит).
До появления специальных дозаторов суточную дозу дермального геля можно отмерить с использованием двух шприцев — 10 мл и 1 мл (2 мл), соединённых резиновым переходником. Гель через тыльную часть вводят в большой шприц, а затем из него через резиновый переходник в необходимом количестве набирают в малый шприц. Из последнего пациент необходимую суточную дозу геля утром наносит на кожу живота.
Нормализация уровней ЛГ и других гормональных и аутокринно-паракринных факторов при проведении андрогенозаместительной терапии создаёт оптимальные условия для функционирования клеток Лейдига. При этом не наблюдается ни их истощения вследствие гиперстимуляции, ни снижения функции за счет гипостимуляции. Ввиду неизбежного нарастания необратимых изменений в яичках с увеличением возраста больные с РАБАМ нуждаются в постоянном мониторинге и, при необходимости, — в увеличении дозы препарата тестостерона.
Таким образом, заместительная терапия препаратами тестостерона при частичном возрастном андрогенном дефиците способствует уменьшению уровней 5а-дегидротестостерона, 17Ь-эстрадиола, ряда клеточных ростовых факторов, восстановлению нейрогумораль-ной регуляции в системе гонады-гипофиз-гипоталамус. Андрогенозаместительная терапия может применяться для уменьшения риска развития как доброкачественной гиперплазии, так и рака предстательной железы,
а также может способствовать профилактике таких заболеваний и патологических состояний как сахарный диабет II типа, ожирение, атеросклероз, остеопороз, атрофические изменения кожи, снижение сексуальной активности, психоэмоциональные и вегетативные нарушения [6, 9, 46, 47]. Заместительная терапия должна проводиться непрерывно, её прекращение или назначение отдельными курсами приведет к возобновлению вышеописанных патологических процессов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Тепляшин А.С., Коржикова С.В., Шарифуллина С.З. и др. Характеристика мезенхимальных стволовых клеток человека, выделенных из костного мозга и жировой ткани. Цитология. 2005; 47(2): 130-135.
2. Печерский А.В., Печерский В.И., Асеев М.В., Дроб-ленков А.В., Семиглазов В.Ф. Некоторые аспекты процесса регенерации, осуществляемой посредством мультипотентных стволовых клеток. Цитология. 2008; 50(6): 511-520.
3. Дедов И.И., Калинченко С.Ю. Возрастной андрогенный дефицит. М.: Практическая медицина, 2006.
4. Тареева И.Е. Нефрология. М.: Медицина, 1995. 560 с.
5. Gray A., Feldman H.A., McKinlay J.B., et al. Age, disease, and changing sex-hormone levels in middle-aged men: Results of the Massachusetts male aging study. Clin. Endocinol. 1991; 73(2): 1016-1025.
6. Печерский А.В., Семиглазов В.Ф., Лоран В.Ф. и др. Изменение уровня цитокинов у пациентов с раком предстательной железы после орхидэктомии. TERRA MEDICA nova, специальный выпуск «Лабораторная диагностика». 2003; 2: 26-30.
7. LavinN. Endocrinology. Moscow: Practica, 1999.
8. Печерский А.В., Семиглазов В.Ф., Мазуров В.И. и др. Влияние частичного возрастного андрогенного дефицита на развитие метаболического синдрома. Лабораторная диагностика. 2006; 4: 12-19.
9. Pechersky A.V., Semiglazov V.F., Mazurov V.I., et al. Androgen administration in middle-aged and ageing men: Effects of oral testosterone undecanoate on dihydrotestosterone, estradiol and prostate volume. Intern. J. Andrology. 2002; 25: 119-125.
10. Печерский А.В., Мазуров ВИ, Семиглазов В.Ф. и др. Влияние уровня тестостерона на образование 5а-ди-гидротестостерона и 17р-эстрадиола в тестостерон-чувствительной клеточной линии фибробластов крайней плоти. Цитология. 2005; 47(2): 172-174.
11. Kjellman A., Akre O, Norming U, Tornblom M, Gus-tafsson O. Dihydrotestosterone levels and survival in screening-detected prostate cancer: a 15-yr follow-up study. European Urology. 2008; 53 (1): 106-111.
12. Wilson J.D. Metabolism of testicular androgens. Handbook of Physiology: Chapter Y. Endocrinology, 1975.
13. Lippman M. E., Dickson R. B. Mechanisms of normal and malignant brev ast epithelial growth regulation. J. Steroid Biochem. 1989; 34: 107-121.
14. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. СПб.: Наука, 2000. 200 с.
15. Tsai M.J., Clark J., Schrader W. Т., O’Malley B. W. Mechanisms of action of hormones that act as transcription-regulatory factors. Williams text-book of endocrinology Ed. by J. D. Wilson etc. Philadelphia: W. B. Saunders, 1998: 55-87.
16. Печерский А.В., Семиглазов В.Ф., Комяков Б.К. и др. Изменение экспрессии рецепторов стероидных гормонов при развитии частичного возрастного андрогенного дефицита (PADAM). Цитология. 2005; 47(4): 311-317.
17. Панков А.Ю. Пролактин. Большая медицинская энциклопедия. М.: Советская энциклопедия, 1983; 21.
18. Кеттайл В.М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы. СПб.: Невский диалект, 2001.
19. Ryde C. M., Nicholls J. E., Dowsett M. Steroid and growth factor modulation of aromatase activity in MCF7 and T 47D breast carcinoma cell lines. Cancer Res. 1992; 52: 1411-1415.
20. Берштейн Л.М. Внегонадная продукция эстрогенов (роль в физиологии и патологии). СПб.: Наука, 1998.
21. Costello L.C., Franklin R.B. Effect of prolactin on the prostate. Prostate 1994; 24: 162-168.
22. Naz R.K. Prostate: basic and clinical aspects. New York: CRC Press, 1997.
23. Szkudlinski M.W., Thotakura N.R., Bucci I. et al. Purification and characterization of recombinant human thyrotropin (TSH) isoforms produced by Chinese hamster ovary cells: the role of sialylation and sulfation in TSH bioactivity. Endocrinology. 1999; 133: 1490-1503.
24. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999.
25. Gooren LJ.G. A ten-year study of safety of peroral use of undecanoata testosterone. J. Androl. 1994; 15(3): 212-215.
26. Грин Н., Стаут У., Тейлор Д. Биология. М.: Мир, 1993; З.
27. Губанов Н. И., Утепбергенов А.А. Биофизика. М.: Медицина, 1978.
28. Furth J. Pituitary cybernetics and neoplasia. Harvay Lect. 1967; 63: 47-71.
29. Угрюмов М.В. Механизмы нейроэндокринной регуляции. М.: Наука, 1999.
30. Klein D.C., Moore R.Y., Reppert S.M. Suprachiasmatic nucleus: The mind’s clock. N.Y.: Oxford Univ.press, 1991.
31. Печерский А.В., Мазуров В.И., Семиглазов В.Ф. и др. Способ восстановления импульсного режима гормональной регуляции у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM). Патент на изобретение № 2235501. Приоритет изобретения 02 апреля 2002. Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 10 сентября 2004.
32. Mirmiran M., Kok J.H., Boer K., Wolf H. Perinataldevelopment of human circadian rhythms: Role of the foetal biological cloc. Neur. Behave. Rev. 1992; 16:371-378.
33. Печерский А.В., Семиглазов В.Ф., Лоран О.Б. и др. Влияние частичного возрастного андрогенного дефицита (PADAM) на импульсный режим ин-креции некоторых гормонов и митотическую активность. Цитология. 2006; 48(10): 862-866.
34. Montanari E., GuarneriA., Dell Orto P., Gelosa M. Etiopatogenesis of benign prostatic hypertrophy. Arch.Ital.Urol.Androl. 1995; 67(1): 7-12.
35. De Kloet E.R., Rosenfeld P., Van Eekelen A.M., et al. Stress, glucocorticoids and development. Progr. Brain Res. 1988; 73: 101-120.
36. Arduinin D., Rizzo G., Parlatti E., et al. Los of circadian rhythms of fetal behavior in a totally adrenalec-tomized pregnant woman. Gynecol. Obstet. Invest. 1987; 23: 226-229.
37. Карпищенко А.И. Медицинская лабораторная диагностика. - СПб.: Интермедика, 2001. 304 с.
38. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. М.: Медицина, 1994. 704 с.
39. Whitley R.J., Meikle A.W., Watts N.B. Thyroid function. Tietz textbook of clinical chemistry. 2nd ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1994: 2326.
40. Feldman H.A., Longcope C., Derby C.A. et al. Age trends in the level of serum testosterone and other hormones in middle-aged men: longitudinal result from the Massachusetts Male Aging study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87: 589-598.
41. Morales A., Schulman C., Tostain J., Wu F. Selecting the correct terminology for testosterone deficiency. J. Clin Endocrinol Metab. 2006; 50(3): 407-409.
42. McKinlay J.B., Longcope C., Gray A. The questionable physiologic and epidemiologic basis for a male climacteric syndrome. Preliminary results from the Massachusetts male aging study. Maturitas, 1989; 11(2): 103-115.
43. Veldhuis J.D., Urban R.J., Lizarralde G., et al. Attenuation of luteinizing hormone secretory burst amplitude as a proximate basis for the hypoandro-genism of healthy aging in men. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992; 75 (3): 707-713.
44. Pepperell RJ, Hudson B, Wood C. The infertile couple. - Edinburgh, London, New York, 1986.
45. Печерский А.В., Лоран О.Б., Мазуров В.И., Семиглазов В.Ф., Александров В.П., Карелин М.И., Назаров Т.Н. Способ заместительной терапии возрастного андрогенного дефицита со стимуляцией продукции эндогенного тестостерона. Патент на изобретение № 2179025. - Приоритет изобретения 08 июня 1999. - Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 10 февраля 2002. Опубликовано: 10.02.2002 - Бюлл. № 4.
46. Wu S.Z., Weng X. Therapeutic effects of an androgenic preparations on miocardial ishemia and cardiac function in 62 elderly male coronary heart disease patients. Chinese Med. J. 1993; 106: 415-418.
47. Vermeulen A., Kaufman J.M. Androgens and cardiovascular disease in men and women. Aging Male. 1998; 1: 35-50.
