CC BY
0
Анестезиология и реаниматология 2023, №6, с. 99-107
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202306199
Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology
2023, No. 6, pp. 99-107 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202306199
Роль молекулярных биомаркеров в прогнозировании неврологических исходов после внезапной остановки кровообращения
© Д.О. СТАРОСТИН1, М.И. ШКЕРДИНА2, А.Н. КУЗОВЛЕВ1, А.В. ГРЕЧКО1
'Научно-исследовательский институт общей реаниматологии им. В.А. Неговского» ФГБНУ «Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии», Москва, Россия;
2ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия
РЕЗЮМЕ
Для прогнозирования неврологических исходов у пациентов после внезапной остановки кровообращения разработано большое количество инструментов, однако ни один тест не характеризуется предиктивной точностью 100%. Практическое значение имеет определение уровней нейрон-специфической энолазы (НСЭ) и белка S100.
Цель исследования. Представить наиболее перспективные биомаркеры, используемые в прогнозировании неврологических исходов после внезапной остановки кровообращения, их преимущества и недостатки, чувствительность и специфичность. Материал и методы. Проведен поиск публикаций за период 2010—2022 гг., идентифицированных в базах данных eLibrary, PubMed, Scopus. В анализ включено 57 статей.
Результаты. Белок S100B может использоваться для прогнозирования исхода в более ранние сроки после остановки кровообращения по сравнению с НСЭ. Концентрация НСЭ S17 мкг/л исключает развитие неврологического исхода с негативной предиктивной ценностью 92%. Содержание S100 в крови в диапазоне значений от 3,56 до 16,6 нг/л является показателем неблагоприятного неврологического исхода. Продолжается изучение маркеров глиального происхождения — глиально-го фибриллярного кислого протеина (GFAP), белка легкой цепи нейрофиламента (Nfl), а также маркеров преимущественно нейронального происхождения — сывороточного тау-белка, липокалина, связанного с нейтрофильной желатиназой (NGAL), и других. Активно разрабатываются алгоритмы прогнозирования неврологического исхода у больных после внезапной остановки кровообращения, основанные на качественном и количественном анализе маркеров ишемического повреждения нейронов. Так, сывороточная концентрация GFAP 0,08 мкг/л через 36—60 ч после восстановления спонтанного кровообращения может рассматриваться в качестве предиктора неблагоприятного неврологического исхода. Заключение. Современные биомаркеры востребованы и перспективны в медицине критических состояний. Несмотря на длинную историю изучения таких маркеров, как белок S-100 и нейрон-специфическая энолаза, перечень потенциальных биомаркеров ежегодно пополняется.
Ключевые слова: биомаркеры, неврологический исход, сердечно-легочная реанимация, постреанимационное лечение.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Старостин Д.О. — https://orcid.org/0000-0002-5069-6080 Шкердина М.И. — https://orcid.org/0000-0002-3749-2227 Кузовлев А.Н. — https://orcid.org/0000-0002-5930-0118 Гречко А.В. — https://orcid.org/0000-0003-3318-796X
Автор, ответственный за переписку: Старостин Д.О. — e-mail: [email protected]
КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Старостин Д.О., Шкердина М.И., Кузовлев А.Н., Гречко А.В. Роль молекулярных биомаркеров в прогнозировании неврологических исходов после внезапной остановки кровообращения. Анестезиология и реаниматология. 2023;6:99-107. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202306199
Molecular biomarkers in prediction of neurological outcomes after sudden cardiac arrest
© D.O. STAROSTIN1, M.I. SHKERDINA2, A.N. KUZOVLEV1, A.V. GRECHKO1
'Negovsky Research Institute of Intensive Care, Moscow, Russia; 2Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia
ABSTRACT
Background. Many tools were developed to predict neurological outcomes after sudden circulatory arrest. However, none has absolute predictive value. Neuron-specific enolase (NSE) and S100 protein are of practical importance.
Objective. To analyze the most perspective biomarkers used in predicting neurological outcomes after sudden circulatory arrest, their advantages and disadvantages, sensitivity and specificity.
Material and methods. We reviewed the eLibrary, PubMed and Scopus databases for the period 2010—2022 and selected 57 articles. Results. S100B protein is useful for earlier prediction of the outcome after circulatory arrest compared to NSE. As for unfavorable neurological outcome, NSE S17 |jg/l excludes adverse outcomes with negative predictive value of 92%. Serum S100 concentration with-
in 3.56—16.6 ng/l is an indicator of unfavorable neurological outcomes. Serum GFAP concentration of 0.08 |Jg/l in 36—60 hours after restoration of spontaneous circulation can be considered as a predictor of adverse neurological outcomes. Conclusion. Modern biomarkers are in demand and promising in intensive care. Glial (glial fibrillar acidic protein, neurofilament light chain protein) and neuronal (serum tau protein, neutrophil gelatinase-associated lipocalin and others) markers are being studied. Algorithms for predicting the neurological outcomes after sudden circulatory arrest based on qualitative and quantitative analysis of markers of ischemic neuronal damage are being actively developed. Despite long-term history of research of certain markers (S100 protein and NSE), the list of potential biomarkers is updated every year.
Keywords: biomarkers, neurological outcome, cardiopulmonary resuscitation, post-resuscitation care.
INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:
Starostin D.O. — https://orcid.org/0000-0002-5069-6080 Shkerdina M.I. — https://orcid.org/0000-0002-3749-2227 Kuzovlev A.N. — https://orcid.org/0000-0002-5930-0118 Grechko A.V. — https://orcid.org/0000-0003-3318-796X Corresponding author: Starostin D.O. — e-mail: [email protected]
TO CITE THIS ARTICLE:
Starostin DO, Shkerdina MI, Kuzovlev AN, Grechko AV. Molecular biomarkers in prediction of neurological outcomes after sudden cardiac arrest. Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology = Anesteziologiya i Reanimatologiya. 2023;6:99-107. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202306199
Введение
Согласно данным Американской ассоциации сердца (American Heart Association — AHA) за 2018 г., внегоспиталь-ная остановка кровообращения явилась причиной смерти в 13,5% от всех случаев смерти в США [1]. В России, по разным экспертным оценкам, 150—500 тыс. случаев смерти являются следствием внегоспитальной и внутригоспитальной остановки кровообращения. В связи с актуальностью проблемы началось создание единых баз учета случаев внегоспитальной остановки кровообращения (ВГОК) [2]. В частности, если экстраполировать зарегистрированные в Крымском регистре случаев внегоспитальной остановки кровообращения и сердечно-легочной реанимации данные о частоте развития ВГОК и выживаемости при ней на популяцию Российской Федерации (146,8 млн человек по состоянию на 01.01.19) [3], то можно предположить, что ежегодно в России происходит 988 000 случаев ВГОК, из которых по меньшей мере 939 000 (95%) имеют смертельный исход [2].
Важным является факт того, что даже при успешном оживлении человека после остановки кровообращения может развиться постреанимационная болезнь, являющаяся следствием как глобальной ишемии, развившейся во время внезапной остановки кровообращения (ВОК), так и следующей за ней реперфузии [4]. Среди патогенетических звеньев постреанимационной болезни наряду с дисфункцией других систем особенно выделяется повреждение нейронов вследствие ишемии/реперфузии с развитием неврологического дефицита различной степени тяжести. Под неблагоприятными исходами ишемически-реперфузионного повреждения центральной нервной системы (ЦНС) после ВОК подразумевают следующие: смерть от неврологической причины, состояние минимального сознания, персистирующее вегетативное состояние [5—7]. В странах западной Европы и США большая доля пациентов в коме умирает в результате раннего отлучения от аппаратов жизнеобеспечения ввиду предполагаемого неблагоприятного исхода и прогнозируемо высоких финансовых затрат [8, 9]. Применение диагностических инструментов, например биомаркеров, может иметь решающее значение для прогнозирования невро-
логических исходов у пациентов, находящихся в тяжелом состоянии, и предотвратить преждевременное отлучение от аппаратов жизнеобеспечения [10—13].
Цель обзора — представить наиболее перспективные биомаркеры, используемые в прогнозировании неврологических исходов после внезапной остановки кровообращения, их преимущества и недостатки, чувствительность и специфичность.
Материал и методы
Поиск публикаций проведен в базах eLibrary, PubMed, Scopus. Блок-схема включения публикаций в обзор литературы представлена на рис. 1. Рассмотрены публикации (обзоры литературы, статьи, метаанализы, двойные слепые рандомизированные исследования) за период 2010—2022 гг. Изначально отобрано 2712 публикаций, идентифицированных в базах данных. Ввиду повторов из их числа исключено 1964 публикации, остальные 748 публикаций оценены на приемлемость текста. Из них удалено 528 публикаций по причине несоответствия основным разделам обзора. С помощью метода качественного синтеза рассмотрено 108 статей, количественного — 57. Использовали следующие поисковые запросы: «постреанимационная болезнь», «внезапная остановка кровообращения», «прогнозирование неврологического исхода», «биомаркеры», «sudden cardiac arrest», «neurological outcome».
Патогенез постреанимационной болезни
Постреанимационная болезнь является следствием патологических процессов, развившихся во время ВОК (глобальная ишемия) и после оживления (реперфузия). Исходя из фундаментальных представлений о постреанимационной болезни В.А. Неговского (1987) [14], патогенез постреанимационной болезни включает два ключевых фактора [4]: — на фоне циркуляторной гипоксии происходит постепенное изменение тканей организма и ЦНС;
Рис. 1. Блок-схема включения публикаций в обзор литературы. Fig. 1. Study flowchart.
— интоксикация продуктами патологического обмена веществ, накопившимися в период остановки кровообращения.
Более современные представления [15] о постреанимационном синдроме (post-resuscitation syndrome — PRS) включают следующие ключевые элементы:
— постреанимационное повреждение ЦНС;
— постреанимационная сердечная дисфункция;
— системная ишемически-реперфузионная реакция;
— причина, из-за которой произошла остановка кровообращения.
В основе постреанимационного повреждения нейронов лежат такие механизмы, как дисрегуляция гомеоста-за ионов кальция (Ca2+), продукция свободных радикалов, патологическая активация каскада клеточных проте-аз и реализация апоптоза. Глобальная ишемия вызывает блокаду транспорта ионов, нарушается поступление кислорода и глюкозы. Это ведет к критическим нарушениям внутриклеточного метаболизма, которые могут длиться несколько дней после восстановления кровообращения и медленно разрушать нейроны [16]. Таким образом, течение постреанимационного процесса протекает в условиях выраженного нарушения систем поддержания гомеостаза. Формирование порочных кругов (митохондриальное повреждение — продукция свободных радикалов — высвобождение прововоспалительных цитокинов) ведет к вторичной гипоксии. В ходе постреанимационного процесса существует возможность развития новых патологических изменений, отсутствовавших до реанимации и в ее начале [4, 17]. В предложенном Европейским советом по реанимации (ЕСР) в 2021 г. алгоритме ведения пациентов в постреанимационном периоде подчеркивается, что важным элементом ведения является прогнозирование неврологических исходов [17].
Прогнозирование неврологических исходов
В клинических рекомендациях (2022), опубликованных ЕСР, предложен новый алгоритм прогнозирования неврологических исходов после ВОК [17] (см. рис. 1) . В последних рекомендациях подчеркивается необходимость комплексной оценки результатов анализа молекулярных биомаркеров, данных объективного обследования и инструментальных методов для получения наиболее точных результатов. В частности, в рамках мультимодального подхода предложены к оцениванию двусторонний зрачковый рефлекс на свет и количественная пупиллометрия через 72 ч или позже после ВОК для прогнозирования неврологического исхода у взрослых, находящихся в коме [18]. Помимо перечисленного наличие миоклонуса или миоклонического статуса в течение 96 ч после восстановления спонтанного кровообращения в сочетании с другими тестами может использоваться в качестве предиктора неблагоприятного неврологического исхода [17]. Наряду с прогнозированием неврологических исходов на основании данных физикаль-ных и инструментальных методов диагностики особое значение придается циркулирующим молекулярным маркерам ишемического повреждения нейронов, астроглии и эндотелия [19]. Существует два предполагаемых механизма проникновения молекулярных биомаркеров в кровь при повреждении головного мозга. В первом случае роль принадлежит глимфатической системе, анатомическим сегментом которой являются периваскулярные пространства (пространства Вирхова—Робина), окружающие проникающие артерии. Сосудистые окончания астроцитов, экспрессиру-ющие аквапорин-4 (AQP4), окружают всю сосудистую сеть и образуют наружную границу пространства. Выделяющиеся при повреждении нейронов и глиальных клеток вещества транспортируются в периваскулярное пространство
Целевое управление температурой и согревание
Больной без сознания, Ms3, через ¿72 ч, без особенностей1
Да
Не менее ДВУХ факторов:
• Отсутствие реакции зрачков2 или роговичных рефлексов через ¿72 ч
• Отсутствие волн N20 SSEP с двух сторон
• Плохой прогноз ЭЭГ >24 ч3
• NSE >60 pg/L4 через 48 ч и/или 72 ч
• Статус Миоклонус5 <72 ч
• Диффузное и обширное аноксическое повреждение на KT/MRT головного мозга
Да
Скорее всего, плохой исход*
, Нет
Наблюдать и повторно обследовать
1 Основными искажающими факторами являются: анальгетики, седативные, нервно-мышечная блокада, гипотермия,тяжелая гипотензия, гипогликемия, сепсис, метаболические и респираторные нарушения.
2 Использовать автоматический пупиллометр, если он доступен, для оценки зрачкового рефлекса на свет.
1 Подавление фона ± периодические разряды или вспышка-подавление, по данным Американскою общества клинической нейрофизиологии.
4 Повышение уровня №Е между 24—48 часами или 24/48 и 72 часами дополнительно подтверждает вероятный неблагоприятный исход.
5 Определяется как непрерывный и генерализованный миоклонус, сохраняющийся в течение 30 минут и более.
* Предостережение в случае противоречивых признаков, указывающих на потенциально хороший результат (подробности см. в тексте).
Рис. 2. Адаптированный алгоритм прогнозирования неврологических исходов. Fig. 2. Adapted algorithm for prediction of neurological outcomes.
при помощи AQP4, а также по механизму диффузии [20]. Отсюда молекулярные маркеры и жидкость могут диспергироваться в субарахноидальное пространство и попадать в кровоток через посткапиллярные сосуды [21]. Согласно второму механизму, гипоксия как индуцированная активация различных подтипов матриксных металлопротеиназ, в норме ответственных за деградацию избыточного внеклеточного матрикса, ведет к разрушению компонентов эндо-телиальной базальной мембраны и в конце концов белков плотных контактов. В результате этого крупные молекулы легче проникают в кровь [22].
Молекулярные биомаркеры
Нейронспецифическая энолаза
Нейронспецифическая энолаза (НСЭ) представляет собой внутриклеточный гликолитический фермент, присутствующий в нейронах и других клетках нейроэктодермаль-ного происхождения, а также в эритроцитах и тромбоцитах. Время полужизни НСЭ в крови составляет 30 ч [17]. Уровень НСЭ в сыворотке крови при отсутствии повреждения головного мозга составляет не более 13,2 нг/мл [23]. В клинической практике показатели НСЭ используют для диагностики опухолей легких и головного мозга, при инсультах ишемической и геморрагической этиологии [24—27]. Важно учитывать, что гемолиз также вызывает увеличение уровня НСЭ в сыворотке пропорционально степени гемолиза [28]. Достоверное повышение уровня НСЭ в постреанимационном периоде после ВОК вследствие гипоксического по-
вреждения нейронов и структур гематоэнцефалического барьера рассматривается в качестве предиктора неблагоприятного исхода [12, 17, 28—30]. В систематических обзорах и метаанализах, посвященных предикторам неблагоприятных неврологических исходов у пациентов, лечение которых включало и не включало управление температурой тела, показано, что у пациентов без стратегии поддержания целевой температуры уровень HCЭ сыворотки >65 г/л через 48 ч или >80 г/л через 72 ч является предиктором смерти или вегетативного состояния с 0% долей ложноположительных результатов и узким доверительным интервалом (ДИ). В случае пациентов, которым проводилось целевое поддержание температуры тела, значения HCЭ >81,8 мкг/л через 48 ч или >78,9 мкг/л через 72 ч после BOK являлись предикторами неблагоприятных исходов (категории 3—5 по Глазго-Питсбургской шкале глубины комы) с узким 95% ДИ (5 исследований; уровень доказательности: от промежуточного до очень низкого). Oднако пороговые значения HCЭ отличаются сильной вариативностью и изменчивостью, независимо от выбранной температурной стратегии [31, 32]. По данным наиболее масштабного исследования (2015 г.), проведенного на базе Target Temperature Management After Cardiac Arrest trial [TTM] (NCT01020916), значения через 48 ч и 72 ч после BOK имели наилучшие прогностические возможности, самые высокие показатели чувствительности и специфичности. Увеличение HCЭ на 6 нг/мл в любом временном интервале, независимо от целевой температуры, статистически значимо предсказывало неблагоприятный исход (специфичность 94% и чувствительность 64% в интервале между 24 ч
и 48 ч; специфичность 93% и чувствительность 39% в интервале между 48 ч и 72 ч) [33]. В исследовании M. Oddo и A.O. Rossetti показано, что комплексная оценка результатов клинического обследования, данных электроэнцефалографии и значений НСЭ обладает наибольшей прогностической ценностью у пациентов, находящихся в коме после перенесенной ВОК, которым проводится поддержание целевой температуры тела (полученная площадь под ROC-кривой 0,89 для летального исхода и 0,88 для неблагоприятных неврологических исходов). При этом пиковая концентрация НСЭ выше 33 мкг/л в течение первых 24—48 ч после ВОК (р=0,029) определена как независимый предиктор неблагоприятного исхода [34]. В мультицентро-вом исследовании, включающем около 1000 пациентов, переживших ВОК и находящихся на аппаратном поддержании целевой температуры тела, показано, что плазменная концентрация НСЭ выше 90 мкг/л на 3-й день после ВОК является предиктором неблагоприятных исходов (категории 4—5 по Глазго-Питсбургской шкале глубины комы) с положительной прогностической ценностью 99%, долей ложноположительных результатов 0,5% и чувствительностью 48%. Концентрации НСЭ <17 мкг/л исключают развитие неблагоприятных исходов (персистирующе-го вегетативного состояния и смерти мозга) с негативной предиктивной ценностью 92% [35]. Помимо этого, авторы обращают внимание на необходимость активного исключения факторов, способствующих повышению НСЭ: это наличие НСЭ-продуцирующих опухолей, острых инфекционных, токсических и сосудистых заболеваний головного мозга, а также лабораторных ошибок (гемолиз в пробах). Полученные в работе D. Vondrakova и соавт. результаты свидетельствуют о том, что уровень НСЭ — полезный инструмент для прогнозирования 30-дневных неврологических исходов и отдаленной летальности у пациентов, переживших ВГОК, у которых поддерживается целевая температура тела 33°C. Наибольшая корреляция уровня НСЭ и исходов получена на 3-й и 4-й дни после ВГОК: концентрация НСЭ >50,2 мкг/л на 4-й день ассоциирована с неблагоприятным исходом со специфичностью 100% и чувствительностью 42%, значения НСЭ >18,1 мкг/л на 3-й день имеют наибольшую прогностическую ценность в отношении летальности (чувствительность 85,3%, специфичность 72,0%; p<0,001) [36].
Помимо абсолютных значений НСЭ важна оценка динамики уровня маркера. Оценивая тренды концентрации НСЭ между 24 ч и 48 ч у групп с отличающимися неврологическими исходами, H.M. Chung-Esaki и соавт. пришли к выводу, что отношение НСЭ 48:24 ч более 1,0 — индикатор неблагоприятных исходов и отражение продолжающегося нейронального повреждения [37]. Несмотря на предполагаемую корреляцию уровней НСЭ и S100 белка со временем поддержания целевой температуры тела, в рандомизированном исследовании C.H.V. Duez и соавт. показано, что, независимо от выбранной стратегии поддержания температуры, у группы пациентов с неблагоприятными неврологическими исходами уровень маркеров был статистически выше через 24 ч, 48 ч и 72 ч [38].
В исследовании R. Pfeifer и соавт. пороговые уровни маркеров через 3 дня после ВОК, предсказывающие неблагоприятный исход, были следующие: > 40 нг/мл для НСЭ (площадь под ROC-кривой 0,889) и >1,03 мкг/л для S100 белка (площадь под ROC-кривой 0,875) [39]. С учетом данных многочисленных исследований в рекомендациях, опубликованных ЕСР [17], предложено пороговое значе-
ние НСЭ >60 мкг/л. Однако необходима оценка в течение первых 24—72 ч после ВОК, и исключительно в комплексе с клиническими и инструментальными признаками. В рекомендациях также акцентируется внимание на контроле индекса гемолиза проб.
Белки S100/ S100В
Белки S100 — это суперсемейство кальций-связыва-ющих белков. Обеспечивая модуляцию системы вторичных мессенджеров и работу мембранных каналов, белки S100 участвуют в контроле многих клеточных процессов, начиная от сокращения мышц и заканчивая клеточной дифференцировкой или гибелью клеток. Различные подтипы протеина S100 имеют уникальный профиль экспрессии и распределения среди различных тканей и типов клеток. Среди клеток глии и нейронов наиболее активная экспрессия отмечена у подтипов S100A1 и S100B [40]. Белок S100 присутствует в основном в белом веществе, преимущественно в астроглиальных клетках, в отличие от НСЭ, которая обнаруживается преимущественно в нейронах и ней-роэндокринных клетках [41]. Доказано, что в низких (физиологических) концентрациях протеин S100 стимулирует пролиферацию нейронов и клеток глии, в то время как высокие его концентрации обладают нейротоксическим эффектом за счет продукции активных форм кислорода [40]. Таким образом, S100 рассматривается в качестве маркера активации астроглии в ответ на повреждение нейронов вследствие гипоксии и гипогликемии.
Упомянутые ранее подтипы S100A1 и S100B обнаруживаются в спинномозговой жидкости при гипоксическом повреждении мозга [42, 43]. В исследовании европеоидной популяции показано, что медиана сывороточной концентрации протеина S100 через 24 ч, 48 ч и 72 ч после восстановления спонтанного кровообращения была достоверно выше в группе пациентов, имевших неудовлетворительные неврологические исходы после перенесенной ВОК. Наилучшая прогностическая значимость уровня биомаркера отмечена при оценке спустя 24 ч (AUC=0,80) [44]. Однако, по данным исследования, протеин S100^ является независимым предиктором и параллельное оценивание концентрации НСЭ не улучшает значение AUC. Время полужизни маркера составляет 2 ч, ранняя пиковая концентрация после ВОК достигается в течение 24 ч [42], что делает S100B потенциальным маркером прогнозирования исхода в более ранние сроки после остановки кровообращения по сравнению с НСЭ. На основании имеющихся исследований [38, 43—46] плазменная концентрация S100B в диапазоне значений от 3,56 до 16,6 нг/л (специфичность 100%, чувствительность 2,8—26,9%) является показателем неблагоприятного неврологического исхода. Несмотря на это, в клинических рекомендациях ЕСР 2022 г. белок S100В упомянут лишь в качестве предиктивного маркера и в диагностический алгоритм не включен ввиду крайне редкого применения в клинической практике [17].
Другие потенциальные биомаркеры
По данным K. Helwig и соавт., в качестве биомаркера после ВОК можно использовать глиальный фибриллярный кислый протеин ( glial fibrillary acidic protein — GFAP), являющийся основным структурным белком астроглии [47]. Уровень GFAP в крови 0,08 мкг/л через 36—60 ч после восстановления спонтанного кровообращения является предиктором неблагоприятного неврологического исхода (специфичность 100%, чувствительность 21,3%). Содержа-
ние GFAP в крови <22 пг/мл расценивается как нормальное [28, 46]. По результатам post-hoc-анализа COMACARE trial, к 48 ч после ВОК медиана концентрации GFAP была 1514 (886—4995) пг/мл у пациентов группы неблагоприятного исхода и 238 (135—463) пг/мл у пациентов группы благоприятного неврологического исхода (р<0,001). Площади под ROC-кривой к 48 ч и 72 ч были 0,91 (95% ДИ 0,85—0,97) и 0,91 (95% ДИ 0,85—0,96) [48].
Основываясь на данных исследования N. Mattsson и соавт., в качестве прогностического молекулярного биомаркера после ВОК оправданно применение сывороточного тау-белка, относящегося к группе протеинов, ассоциированных с цитоскелетом клеток ЦНС. Уровень этого белка в крови в диапазоне 72,7—875,6 мкг/л ассоциирован с высокой вероятностью неудовлетворительного неврологического исхода в течение 6 мес (специфичность 100%, чувствительность 4—42%) [49]. По данным J. Humaloja и соавт., к 48 ч после ВОК медианы концентрации тау-белка были 99,6 (14,5—352,0) пг/мл у пациентов группы не благоприятного исхода и 3,0 (2,2—4,8) пг/мл у пациентов группы благоприятного неврологического исхода (р<0,001) [48]. Нормальная концентрация тау-белка в крови составляет <1,55 пг/мл [12, 48].
В нескольких исследованиях описан другой маркер ак-сонального повреждения — белок легкой цепи нейрофила-ментов (serum neurofilament light chain — Nfl). Концентрации Nfl <55 пг/мл отмечены в норме [12, 50—52]. Анализ COMACARE с использованием высокочувствительной техники SIMoA выявил, что уровни Nfl 127 пг/мл, 262 пг/мл и 344 пг/мл через 24 ч, 48 ч и 72 ч после ВОК соответственно статистически значимо ассоциированы с неблагоприятным прогнозом (специфичность 99%, чувствительность 78—85%). В другом исследовании, без использования SIMoA, значения Nfl составили 252—405 пг/л на 1—7-й день после восстановления спонтанного кровообращения, что предсказывало наступление неблагоприятного неврологического исхода спустя 6 мес после ВОК (специфичность 100%, чувствительность 55,6—94,4%) [49—52].
По данным T. Kaneko и соавт., использовавших для прогнозирования липокалин, ассоциированный с жела-тиназой нейтрофилов (NGAL), высокий уровень данного молекулярного маркера может указывать на неблагоприятный неврологический исход (3—5 баллов по шкале комы Глазго) [53]. Исследование уровня NGAL проводилось через 48 ч после перенесенной ВОК, и в качестве точки отсечения выбрана концентрация 304 нг/мл (чувствительность 83%, специфичность 85%, площадь под ROC-кривой 0,83). В исследовании S. Spaich и соавт. показано, что в постреанимационном периоде прогностическую значимость через 6 мес после ВОК может иметь фактор роста фибробла-стов 23 (FGF-23) [54]. В отношении краткосрочных неврологических исходов прогностическая ценность этого маркера умеренная. По данным P.T. Pekkarinen и соавт., повышенный уровень прокальцитонина в течение 24 ч после ВОК ассоциирован с высокой смертностью (стандартизированная средняя разница 0,64; ДИ 0,33—0,95) [55]. Повышенное содержание прокальцитонина через 48 ч говорит о гемодинамической нестабильности [55, 56]. Коллективом авторов на базе ТТМ-trial описана также возможность комбинированного использования прокальцитонина и белка S100B [57]. Перспективным может стать мозговой нейротрофический фактор (BDNF), один из ключевых медиаторов выживания и регенерации нейронов. Повышение его уровня наблюдается через неделю после периода
ишемии [58]. Белок защищает нейроны от воздействия гипоксии, однако изучение динамики его изменения в постреанимационном периоде только начинается. Наиболее поздние публикации рассматривают в качестве потенциального маркера убиквитин С-терминальную гидролазу L1 (ubiquitin C-terminal hydrolase — UCH-L1). Убиквитин С-терминальные гидролазы — хорошо изученные нейро-нально-специфические белки, являющиеся высокоспецифичным маркером повреждения и гибели нейронов. В исследовании L. Wihersaari и соавт. изучена прогностическая способность сывороточной UCH-L1 после внебольничной остановки кровообращения по сравнению с НСЭ [59]. Концентрации UCH-L1 были выше у пациентов с неблагоприятным исходом: медианы концентрации 10,8 и 7,8 нг/мл через 24 ч (p<0,001) и 16,2 нг/мл (12,2—27,7 нг/мл) по сравнению с 11,5 нг/мл (9,0—17,2 нг/мл) (p<0,001) через 48 ч после внебольничной остановки кровообращения. Отмечено также, что прогностическая способность UCH-L1 не отличалась от таковой для НСЭ через 24 ч (p=0,82) и через 48 ч (p=0,23) после ВГОК [56—59]. Существуют данные о прогностической информативности ряда других молекулярных биомаркеров в постреанимационном периоде. Тем не менее в клинических рекомендациях предлагается не использовать показатели GFAP, сывороточного тау-бел-ка или Nfl для прогнозирования неблагоприятного неврологического исхода у взрослых, находящихся в коме после остановки кровообращения [17]. Продолжается поиск других биомаркеров, а также широко изучаются возможности уже известных маркеров, совместная оценка которых могла бы продемонстрировать наибольшую чувствительность и специфичность в отношении прогнозирования неврологического исхода у больных после ВОК.
Выводы
Современные биомаркеры наиболее востребованы и перспективны в медицине критических состояний. Разработка алгоритмов прогнозирования неврологического исхода у больных после внезапной остановки кровообращения, основанных на качественном и количественном анализе маркеров ишемического повреждения нейронов, становится все более актуальной. По сравнению с другими исследованиями биомаркеры имеют определенные преимущества, поскольку на их результаты, например, не влияют седативные, обезболивающие препараты или мио-релаксанты. Биомаркеры легко получить, если доступны стандартизированные методы определения. Однако интерпретация может быть затруднена, поскольку достоверные и окончательные пороги могут различаться даже для ней-ронспецифической энолазы, биомаркера, изучаемого при остановке кровообращения более 20 лет. За последние годы предложено много биомаркеров, среди которых белок S100, GFAP, сывороточный тау-белок, белок Nfl, липокалин, NGAL, убиквитин С-терминальная гидролаза L1. Изучение их продолжается, однако подчеркивается, что использование только данных лабораторных исследований, независимо от клинических, может дать ложные результаты, поэтому по-прежнему важное место в прогнозировании неврологического исхода занимают данные объективного осмотра и инструментальных исследований.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. The authors declare no conflicts of interest.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Benjamin EJ, Virani SS, Callaway CW, Chamberlain AM, Chang AR,
Cheng S, Chiuve SE, Cushman M, Delling FN, Deo R, de Ferranti SD, Ferguson JF, Fornage M, Gillespie C, Isasi CR, Jiménez MC, Jordan LC, Judd SE, Lackland D, Lichtman JH, Lisabeth L, Liu S, Longenecker CT, Lutsey PL, Mackey JS, Matchar DB, Matsushita K, Mussolino ME, Na-sir K, O'Flaherty M, Palaniappan LP, Pandey A, Pandey DK, Reeves MJ, Ritchey MD, Rodriguez CJ, Roth GA, Rosamond WD, Sampson UKA, Satou GM, Shah SH, Spartano NL, Tirschwell DL, Tsao CW, Voeks JH, Willey JZ, Wilkins JT, Wu JH, Alger HM, Wong SS, Muntner P; American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart Disease and Stroke Statistics-2018 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 2018;137(12):e67-e492. https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000558
2. Биркун А.А., Глотов М.А. Эпидемиологические показатели внегоспи-тальной остановки кровообращения на примере отдельно взятого административного центра российской Федерации. Анестезиология и реаниматология. 2017;62(2):113-117.
Birkun AA, Glotov MA. Epidemiological features of out-of-hospital cardiac arrest: evidence from particular administrative centre In Russian Federation. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2017;62(2):113-117. (In Russ.). https://doi.org/10.18821/0201-7563-2017-62-2-113-117
3. Биркун А.А., Фролова Л.П., Буглак Г.Н., Олефиренко С.С. Внегоспи-тальная остановка кровообращения в Республике Крым: анализ эпидемиологии и практики оказания помощи. Журнал имени Н.В. Скли-фосовского. Неотложная медицинская помощь. 2020;9(3):338-347. Birkun AA, Frolova LP, Buglak GN, Olefirenko SS. Out-of-hospital Cardiac Arrest in the Republic of Crimea: Analysis of Epidemiology and Practice of Care. Zhurnal imeni N.V. Sklifosovskogo. Neotlozhnaya meditsinskaya pomoshch'. 2020;9(3):338-347. (In Russ.). https://doi.org/10.23934/2223-9022-2020-9-3-338-347
4. Брагина Н.В., Маркова Т.Г., Горбачев В.И. Постреанимационная болезнь. Анестезиология и реаниматология. 2021;(4):140-150.
Bragina NV, Markova TG, Gorbachev VI. Post-cardiac arrest syndrome. Anesteziologiya i Reanimatologiya. 2021;(4):140-150. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology2021041140
5. Sandroni C, D'Arrigo S, Nolan JP. Prognostication after cardiac arrest. Critical Care. 2018;22(1):150. https://doi.org/10.1186/s13054-018-2060-7
6. Белкин А.А., Александрова Е.В., Ахутина Т.В., Белкин В.А., Бердни-кович Е.С., Быкова В.И., Варако Н.А., Вознюк И.А., Гнедовская Е.В., Григорьева В.Н., Зайцев О.С., Зинченко Ю.П., Иванова Г.Е., Иванова Н.Е., Ковязина М.С., Кондратьев А.Н., Кондратьева Е.А., Кондратьев С.А., Крылов В.В., Латышев Я.А., Лебединский К.М., Ле-гостаева Л.А., Максакова О.А., Мартынов М.Ю., Микадзе Ю.В., Петриков С.С., Петрова М.В., Пирадов М.А., Попугаев К.А., Пряников И.В., Рябинкина Ю.В., Савин И.А., Сергеев Д.В., Синкин М.В., Скворцов А.А., Скрипай Е.Ю., Суворов А.Ю., Супонева Н.А., Усачев Д.Ю., Фуфаева Е.В., Шамалов Н.А., Щеголев А.В., Язева Е.Г., Заболотских И.Б. Хронические нарушения сознания: клинические рекомендации Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов». Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2023;3:7-42.
Belkin AA, Aleksandrova EV, Akhutina TV, Belkin VA, Berdnikovich ES, Bykova VI, Varako NA, Voznyuk IA, Gnedovskaya EV, Grigoryeva VN, Za-ytsev OS, Zinchenko YP, Ivanova GE, Ivanova NE, Kovyazina MS, Kon-dratyev AN, Kondratyeva EA, Kondratyev SA, Krylov VV, Latyshev YA, Lebedinskii KM, Legostaeva LA, Maksakova OA, Martynov MY, Mi-kadze YuV, Petrikov SS, Petrova MV, Piradov MA, Popugaev KA, Pryan-ikov IV, Ryabinkina YV, Savin IA, Sergeev DV, Sinkin MV, Skvortsov AA, Skripay EY, Suvorov AY, Suponeva NA, Usachev DY, Fufaeva EV, Sha-malov NA, Shchegolev AV, Iazeva EG, Zabolotskikh IB. Chronic Disorders of Consciousness: guidelines of the All-Russian public organization «Federation of Anesthesiologists and Reanimatologists». Vestnik intensivnoj terapii im. A.I. Saltanova. 2023;3:7-42. (In Russ.). https://doi.org/10.21320/1818-474X-2023-3-7-42
7. Белкин А.А., Супонева Н.А., Вознюк И.А., Зайцев О.С., Замполи-ни М., Иванова Н.Е., Иванова Г.Е., Кондратьева Е.А., Лубнин А.Ю., Петрова М.В., Петриков С.С., Пирадов М.А., Попугаев К.А., Пряников И.В., Рябинкина Ю.В., Савин И.А., Сергеев Д.В., Щеголев А.В., Заболотских И.Б. Продленное нарушение сознания — новое понятие в оценке нарушений сознания у пациентов ОРИТ. Междисциплинарный консенсус. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтано-ва. 2021;2:7-16.
Belkin AA, Suponeva NA, Voznyuk IA, Zaytsev OS, Zampolini M, Ivanova NE, Ivanova GE, Kondratyeva EA, Lubnin AY, Petrova MV, Petrikov SS, Piradov MA, Popugaev KA, Pryanikov IV, Ryabinkina YuV, Savin IA, Ser-
geev DV, Shchegolev AV, Zabolotskikh IB. Prolonged Disorder of Consciousness — a New Concept in the Evaluation of Chronical Disorders of Consciousness in ICU Patients. A Multi-Disciplinary Concensus. Vestnik in-tensivnoj terapii im. A.I. Saltanova. 2021;2:7-16. (In Russ.). https://doi.org/10.21320/1818-474X-2021-2-7-16
8. Steppacher I, Kaps M, Kissler J. Will time heal? A long-term follow-up of severe disorders of consciousness. Annals of Clinical and Translational Neurology. 2014;1(6):401-408.
https://doi.org/10.1002/acn3.63
9. Geocadin RG, Peberdy MA, Lazar RM. Poor survival after cardiac arrest resuscitation: a self-fulfilling prophecy or biologic destiny? Critical Care Medicine. 2012;40(3):979-980. https://doi.org/10.1097/CCM.0b013e3182410146
10. Голубев А.М., Кузовлев А.Н., Антонова В.В., Захарченко В.Е., Петрова М.В., Гречко А.В. Молекулярные биомаркеры прогнозирования неврологического исхода после внезапной остановки кровообращения (обзор). Общая реаниматология. 2018;14(3):68-81.
Golubev AM, Kuzovlev AN, Antonova VV, Zakharchenko VE, Petrova MV, Grechko AV. Molecular Biomarkers for Prediction of Neurological Outcome after Sudden Circulatory Arrest (Review). Obshchaya reanimatologiya. 2018;14(3):68-81. (In Russ.). https://doi.org/10.15360/1813-9779-2018-3-68-81
11. Dragancea I, Rundgren M, Englund E, Friberg H, Cronberg T. The influence of induced hypothermia and delayed prognostication on the mode of death after cardiac arrest. Resuscitation. 2013;84(3):337-342. https://doi.org/10.1016/j.resuscitation.2012.09.015
12. Moseby-Knappe M, Mattsson-Carlgren N, Stammet P, Backman S, Blen-now K, Dankiewicz J, Friberg H, Hassager C, Horn J, Kjaergaard J, Lilja G, Rylander C, Ullén S, Undén J, Westhall E, Wise MP, Zetterberg H, Nielsen N, Cronberg T. Serum markers of brain injury can predict good neurological outcome after out-of-hospital cardiac arrest. Intensive Care Medicine. 2021;47(9):984-994.
https://doi.org/10.1007/s00134-021-06481-4
13. Lee JH, Kim YH, Lee JH, Lee DW, Hwang SY, Youn CS, Kim JH, Sim MS, Jeung KW. Combination of neuron-specific enolase measurement and initial neurological examination for the prediction of neurological outcomes after cardiac arrest. Scientific Reports. 2021;11(1):15067. https://doi.org/10.1038/s41598-021-94555-0
14. Неговский В.А., Гурвич А.М., Золотокрылина Е.С. Постреанимационная болезнь. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина; 1987. Negovsky VA, Gurvich AM, Zolotokrylina ES. Postreanimatsionnaya bolezn'. 2-e izd., pererab. i dop. M.: Meditsina; 1987. (In Russ.).
15. Neumar RW, Nolan JP, Adrie C, Aibiki M, Berg RA, Böttiger BW, Callaway C, Clark RS, Geocadin RG, Jauch EC, Kern KB, Laurent I, Long-streth WT Jr, Merchant RM, Morley P, Morrison LJ, Nadkarni V, Peberdy MA, Rivers EP, Rodriguez-Nunez A, Sellke FW, Spaulding C, Sunde K, Vanden Hoek T. Post-cardiac arrest syndrome: epidemiology, pathophysiol-ogy, treatment, and prognostication. A consensus statement from the International Liaison Committee on Resuscitation (American Heart Association, Australian and New Zealand Council on Resuscitation, European Resuscitation Council, Heart and Stroke Foundation of Canada, InterAmerican Heart Foundation, Resuscitation Council of Asia, and the Resuscitation Council of Southern Africa); the American Heart Association Emergency Cardiovascular Care Committee; the Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; the Council on Cardiopulmonary, Perioperative, and Critical Care; the Council on Clinical Cardiology; and the Stroke Council. Circulation. 2008;118(23):2452-2483.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.108.190652
16. Redant S, De Bels D, Honoré PM. Rationale of Blood Purification in the Post-Resuscitation Syndrome following Out-of-Hospital Cardiac Arrest: A Narrative Review. Blood Purification. 2021;50(6):750-757. https://doi.org/10.1159/000510127
17. Nolan JP, Sandroni C, Böttiger BW, Cariou A, Cronberg T, Friberg H, Gen-brugge C, Haywood K, Lilja G, Moulaert VRM, Nikolaou N, Olasveen-gen TM, Skrifvars MB, Taccone F, Soar J. European Resuscitation Council and European Society of Intensive Care Medicine guidelines 2021: post-resuscitation care. Intensive Care Medicine. 2021;47(4):369-421. https://doi.org/10.1007/s00134-021-06368-4
18. Monk A, Patil S. Infrared pupillometry to help predict neurological outcome
for patients achieving return of spontaneous circulation following cardiac arrest: a systematic review protocol. Systematic Reviews. 2019;8(1):286. https://doi.org/10.1186/s13643-019-1209-z
19. Hoiland RL, Ainslie PN, Wellington CL, Cooper J, Stukas S, Thiara S, Foster D, Fergusson NA, Conway EM, Menon DK, Gooderham P, Hirsch-Reinshagen V, Griesdale DE, Sekhon MS. Brain Hypoxia Is Associated
With Neuroglial Injury in Humans Post-Cardiac Arrest. Circulation Research. 2021;129(5):583-597. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.121.319157
20. Mestre H, Hablitz LM, Xavier AL, Feng W, Zou W, Pu T, Monai H, Murlidharan G, Castellanos Rivera RM, Simon MJ, Pike MM, Pla V, Du T, Kress BT, Wang X, Plog BA, Thrane AS, Lundgaard I, Abe Y, Yasui M, Thomas JH, Xiao M, Hirase H, Asokan A, Iliff JJ, Nedergaard M. Aqua-porin-4-dependent glymphatic solute transport in the rodent brain. eLife. 2018;7:e40070.
https://doi.org/10.7554/eLife.40070.001
21. Iliff JJ, Wang M, Liao Y, Plogg BA, Peng W, Gundersen GA, Benveniste H, Vates GE, Deane R, Goldman SA, Nagelhus EA, Nedergaard M. A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid ß. Sci Science Translation-al Medicine. 2012:4(147);147ra111. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3003748
22. Yang Y, Rosenberg GA. Matrix metalloproteinases as therapeutic targets for stroke. Brain Research. 2015;1623:30-38. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2015.04.024
23. Бабкина А.С., Баева А.А., Баширова А.Р., Благонравов М.Л., Голубев А.М., Гребенчиков О.А., Гречко А.В., Ершов А.В., Захарченко В.Е., Кузовлев А.Н., Муслимов Б.Г., Острова И.В., Перепелица С.А., Петрова М.В., Романова О.Л., Саидов Ш.Х., Силачев Д.Н., Сундуков Д.В., Телипов И.Н., Усманов Э.Ш., Хаджиева М.Б., Чурилов А.А., Шабанов А.К., Шевелев О.А Биологические маркеры повреждения и регенерации центральной нервной системы. Монография. М.: ВЦИ; 2021. Babkina AS, Baeva AA, Bashirova AR, Blagonravov ML, Golubev AM, Gre-benchikov OA, Grechko AV, Ershov AV, Zaharchenko VE, Kuzovlev AN, Muslimov BG, Ostrova IV, Perepelitsa SA, Petrova MV, Romanova OL, Saidov ShH, Silachev DN, Sundukov DV, Telipov IN, Usmanov ESh, Khadzhieva MB, Churilov AA, Shabanov AK, Shevelev OA. Biologicheskie markerypovrezhdeniya i regeneratsii tsentral'noj nervnoj sistemy. Monografiya. M.: VTsI; 2021. (In Russ.).
24. Голубев А.М., Гречко А.В., Говорухина М.А., Захарченко В.Е., Кузов-лев АН., Петрова М.В. Молекулярные маркеры геморрагического инсульта. Общая реаниматология. 2020;16(3):34-45.
Golubev AM, Grechko AV, Govorukhina MA, Zakharchenko VE, Kuzov-lev AN, Petrova MV. Molecular Markers of Hemorrhagic Stroke. Obshchaya reanimatologiya. 2020;16(3):34-45. (In Russ.). https://doi.org/10.15360/1813-9779-2020-3-34-45
25. Голубев А.М., Гречко А.В., Захарченко В.Е., Канарский М.М., Петрова М.В., Борисов И.В. Сравнительная характеристика содержания кандидатных молекулярных маркеров при ишемическом и геморрагическом инсульте. Общая реаниматология. 2021;17(5):23-34. Golubev AM, Grechko AV, Zakharchenko VE, Kanarsky MM, Petro-va MV, Borisov IV. Comparative Characterization of Candidate Molecular Markers in Ischemic and Hemorrhagic Stroke. Obshchaya reanimatologiya. 2021;17(5):23-34. (In Russ.). https://doi.org/10.15360/1813-9779-2021-5-23-34
26. Jakkula P, Reinikainen M, Hästbacka J, Loisa P, Tiainen M, Pettilä V, Toppila J, Lähde M, Bäcklund M, Okkonen M, Bendel S, Birkelund T, Pulkki-nen A, Heinonen J, Tikka T, Skrifvars MB; COMACARE study group. Targeting two different levels of both arterial carbon dioxide and arterial oxygen after cardiac arrest and resuscitation: A randomised pilot trial. Intensive Care Medicine. 2018;44(12):2112-2121. https://doi.org/10.1007/s00134-018-5453-9
27. Eastwood GM, Schneider AG, Suzuki S, Peck L, Young H, Tanaka A, Märtensson J, Warrillow S, McGuinness S, Parke R, Gilder E, Mccarthy L, Galt P, Taori G, Eliott S, Lamac T, Bailey M, Harley N, Barge D, Hodgson CL, Morganti-Kossmann MC, Pebay A, Conquest A, Archer JS, Bernard S, Stub D, Hart GK, Bellomo R. Targeted therapeutic mild hypercap-nia after cardiac arrest: A phase II multi-centre randomised controlled trial (the CCC trial). Resuscitation. 2016;104:83-90. https://doi.org/10.1016/j.resuscitation.2016.03.023
28. Rundgren M, Cronberg T, Friberg H, Isaksson A. Serum neuron specific enolase — impact of storage and measuring method. BMC Research Notes. 2014;7:726.
https://doi.org/10.1186/1756-0500-7-726
29. Jakkula P, Hästbacka J, Reinikainen M, Pettilä V, Loisa P, Tiainen M,
Wilkman E, Bendel S, Birkelund T, Pulkkinen A, Bäcklund M, Heino S, Karlsson S, Kopponen H, Skrifvars MB. Near-infrared spectroscopy after out-of-hospital cardiac arrest. Critical Care. 2019;23(1):171. https://doi.org/10.1186/s13054-019-2428-3
30. Горбачев В.И., Брагина Н.В. Гематоэнцефалический барьер с позиции анестезиолога-реаниматолога. Обзор литературы. Часть 2. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2020;(3):46-55.
Gorbachev VI, Bragina NV. Blood-brain barrier from the point of view of anesthesiologist. Review. Part 2. Vestnik intensivnoj terapii im. A.I. Saltanova. 2020;(3):46-55. (In Russ.). https://doi.org/10.21320/1818-474X-2020-3-46-55
31. Sandroni C, Cavallaro F, Callaway CW, Sanna T, D'Arrigo S, Kuiper M, Della Marca G, Nolan JP. Predictors of poor neurological outcome in adult comatose survivors of cardiac arrest: a systematic review and meta-analysis. Part 1: Patients not treated with therapeutic hypothermia. Resuscitation. 2013;84(10):1310-1323.
https://doi.org/10.1016/j.resuscitation.2013.05.013
32. Sandroni C, Cavallaro F, Callaway CW, D'Arrigo S, Sanna T, Kuiper MA, Biancone M, Della Marca G, Farcomeni A, Nolan JP. Predictors of poor neurological outcome in adult comatose survivors of cardiac arrest: a systematic review and meta-analysis. Part 2: Patients treated with therapeutic hypothermia. Resuscitation. 2013;84(10):1324-1338. https://doi.org/10.1016/j.resuscitation.2013.06.020
33. Stammet P, Collignon O, Hassager C, Wise MP, Hovdenes J, Äneman A, Horn J, Devaux Y, Erlinge D, Kjaergaard J, Gasche Y, Wanscher M, Cronberg T, Friberg H, Wetterslev J, Pellis T, Kuiper M, Gilson G, Nielsen N; TTM-Trial Investigators. Neuron-Specific Enolase as a Predictor of Death or Poor Neurological Outcome After Out-of-Hospital Cardiac Arrest and Targeted Temperature Management at 33°C and 36°C. Journal of the American College of Cardiology. 2015;65(19):2104-2114. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2015.03.538
34. Oddo M, Rossetti AO. Early multimodal outcome prediction after cardiac arrest in patients treated with hypothermia. Crit Care Medicine. 2014;42(6):1340-1347. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000000211
35. Streitberger KJ, Leithner C, Wattenberg M, Tonner PH, Hasslacher J, Joan-nidis M, Pellis T, Di Luca E, Födisch M, Krannich A, Ploner CJ, Storm C. Neuron-Specific Enolase Predicts Poor Outcome After Cardiac Arrest and Targeted Temperature Management: A Multicenter Study on 1,053 Patients. Critical Care Medicine. 2017;45(7):1145-1151. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000002335
36. Vondrakova D, Kruger A, Janotka M, Malek F, Dudkova V, Neuzil P, Ost-adal P. Association of neuron-specific enolase values with outcomes in cardiac arrest survivors is dependent on the time of sample collection. Critical Care. 2017;21(1):172. https://doi.org/10.1186/s13054-017-1766-2
37. Chung-Esaki HM, Mui G, Mlynash M, Eyngorn I, Catabay K, Hirsch KG. The neuron specific enolase (NSE) ratio offers benefits over absolute value thresholds in post-cardiac arrest coma prognosis. Journal of Clinical Neuroscience. 2018;57:99-104. https://doi.org/10.1016/j.jocn.2018.08.020
38. Duez CHV, Grejs AM, Jeppesen AN, Schroder AD, Soreide E, Nielsen JF, Kirkegaard H.Neuron-specific enolase and S-100b in prolonged targeted temperature management after cardiac arrest: a randomised study. Resuscitation. 2018;122:79-86.
https://doi.org/10.1016/j.resuscitation.2017.11.052
39. Pfeifer R, Franz M, Figulla HR. Hypothermia after cardiac arrest does not affect serum levels of neuron-specific enolase and protein S-100b. Acta An-aesthesiologica Scandinavica. 2014;58(9):1093-1100. https://doi.org/10.1111/aas.12386
40. Gonzalez LL, Garrie K, Turner MD. Role ofS100 proteins in health and disease. Biochimica et Biophysica Acta. Molecular Cell Research. 2020;1867(6):118677. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2020.118677
41. Steiner J, Bernstein HG, Bielau H, Berndt A, Brisch R, Mawrin C, Keilhoff G, Bogerts B. Evidence for a wide extra-astrocytic distribution of S100B in human brain. BMC Neuroscience. 2007;8:2. https://doi.org/10.1186/1471-2202-8-2
42. Белобородова Н.В., Дмитриева И.Б., Черневская Е.А. Диагностическая значимость белка S100 при критических состояниях. Общая реаниматология. 2011;7(6):72.
Beloborodova NV, Dmitriyeva IB, Chernevskaya EA. Diagnostic Value of S100B Protein in Critical Conditions. General Reanimatology. 2011;7(6):72. (In Russ.).
https://doi.org/10.15360/1813-9779-2011-6-72
43. Donato R, Cannon BR, Sorci G, Riuzzi F, Hsu K, Weber DJ, Geczy CL. Functions of S100 proteins. Current Molecular Medicine. 2013;13(1):24-57. https://doi.org/10.2174/156652413804486214
44. Stammet P, Dankiewicz J, Nielsen N, Fays F, Collignon O, Hassager C, Wanscher M, Unden J, Wetterslev J, Pellis T, Aneman A, Hovdenes J, Wise MP, Gilson G, Erlinge D, Horn J, Cronberg T, Kuiper M, Kjaergaard J, Gasche Y, Devaux Y, Friberg H; Target Temperature Management after Out-of-Hospital Cardiac Arrest (TTM) trial investigators. Protein S100 as outcome predictor after out-of-hospital cardiac arrest and targeted temperature management at 33 °C and 36 °C. Critical Care. 2017;21(1):153. https://doi.org/10.1186/s13054-017-1729-7
45. Soar J, Berg KM, Andersen LW, Böttiger BW, Cacciola S, Callaway CW, Couper K, Cronberg T, D'Arrigo S, Deakin CD, Donnino MW, Dren-nan IR, Granfeldt A, Hoedemaekers CWE, Holmberg MJ, Hsu CH, Kamps M, Musiol S, Nation KJ, Neumar RW, Nicholson T, O'Neil BJ, Otto Q, de Paiva EF, Parr MJA, Reynolds JC, Sandroni C, Scholefield BR, SkrifVars MB, Wang TL, Wetsch WA, Yeung J, Morley PT, Morrison LJ, Welsford M, Hazinski MF, Nolan JP; Adult Advanced Life Support Collaborators. Adult Advanced Life Support: 2020 International Consensus on Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care Science with Treatment Recommendations. Resuscitation. 2020;156:A80-A119. https://doi.org/10.1016/j.resuscitation.2020.09.012
46. Ok G, Aydin D, Erbüyün K, Gürsoy C, Taneli F, Bilge S, Ding Horasan G. Neurological outcome after cardiac arrest: a prospective study of the predictive ability of prognostic biomarkers neuron-specific enolase, glial fibrillary acidic protein, S-100B and procalcitonin. Turkish Journal of Medical Science. 2016;46(5):1459-1468. https://doi.org/10.3906/sag-1503-64
47. Helwig K, Seeger F, Hölschermann H, Lischke V, Gerriets T, Niessner M, Foerch C. Elevated Serum Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP) is associated with poor functional outcome after cardiopulmonary resuscitation. Neocritical Care. 2017;27:68-74. https://doi.org/10.1007/s12028-016-0371-6
48. Humaloja J, Lähde M, Ashton NJ, Reinikainen M, Hästbacka J, Jakkula P, Friberg H, Cronberg T, Pettilä V, Blennow K, Zetterberg H, Skrifvars MB; COMACARE Study Groups.GFAp and tau protein as predictors of neurological outcome after out-of-hospital cardiac arrest: A post hoc analysis of the COMACARE trial. Resuscitation. 2022;170:141-149. https://doi.org/10.1016/j.resuscitation.2021.11.033
49. Mattsson N, Zetterberg H, Nielsen N, Blennow K, Dankiewicz J, Friberg H, Lilja G, Insel PS, Rylander C, Stammet P, Aneman A, Hassager C, Kjaergaard J, Kuiper M, Pellis T, Wetterslev J, Wise M, Cronberg T. Serum tau and neurological outcome in cardiac arrest. Annals of Neurology. 2017;82(5):665-675.
https://doi.org/10.1002/ana.25067
50. Moseby-Knappe M, Mattsson N, Nielsen N, Zetterberg H, Blennow K, Dankiewicz J, Dragancea I, Friberg H, Lilja G, Insel PS, Rylander C, Westhall E, Kjaergaard J, Wise MP, Hassager C, Kuiper MA, Stammet P, Wanscher MCJ, Wetterslev J, Erlinge D, Horn J, Pellis T, Cronberg T. Serum neurofilament light chain for prognosis of outcome after cardiac arrest. JAMA Neurology. 2019;76(1):64-71. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.3223
51. Wihersaari L, Ashton NJ, Reinikainen M, Jakkula P, Pettilä V, Hästbacka J, Tiainen M, Loisa P, Friberg H, Cronberg T, Blennow K, Zetterberg H, Skrifvars MB; COMACARE STUDY GROUP. Neurofilament light as an outcome predictor after cardiac arrest: a post hoc analysis of the COMACARE trial. Intensive Care Medicine. 2021;47(1):39-48. https://doi.org/10.1007/s00134-020-06218-9
52. Rana OR, Schröder JW, Baukloh JK, Saygili E, Mischke K, Schiefer J, Weis J, Marx N, Rassaf T, Kelm M, Shin DI, Meyer C, Saygili E. Neurofilament light chain as an early and sensitive predictor of long-term neurological outcome in patients after cardiac arrest. International Journal of Cardiology. 2013;168(2):1322-1327. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2012.12.016
53. Kaneko T, Fujita M, Ogino Y, Yamamoto T, Tsuruta R, Kasaoka S. Serum neutrophil gelatinase-associated lipocalin levels predict the neurological outcomes of out-of-hospital cardiac arrest victims. BMC Cardiovascular Disorders. 2017;17(1):111.
https://doi.org/10.1186/s12872-017-0545-y
54. Spaich S, Zelniker T, Endres P, Stiepak J, Uhlmann L, Bekeredjian R, Cho-rianopoulos E, Giannitsis E, Backs J, Katus HA, Preusch MR. Fibroblast growth factor 23 (FGF-23) is an early predictor of mortality in patients with cardiac arrest. Resuscitation. 2016;98:91-96. https://doi.org/10.1016/j.resuscitation.2015.11.012
55. Pekkarinen PT, Ristagno G, Wilkman E, Masson S, Latini R, Laurikka-la J, Bendel S, Ala-Kokko T, Varpula T, Vaahersalo J, Karlsson S, Tiainen M, Mion MM, Plebani M, Pettilä V, Skrifvars MB; FINNRESUS-CI Study Group. Procalcitonin and Presepsin as Prognostic Markers After Out-of-Hospital Cardiac Arrest. Shock. 2018;50(4):395-400. https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001087
56. Shin H, Kim JG, Kim W, Lim TH, Jang BH, Cho Y, Choi KS, Ahn C, Lee J, Na MK. Procalcitonin as a prognostic marker for outcomes in post-cardiac arrest patients: A systematic review and meta-analysis. Resuscitation. 2019;138:160-167. https://doi.org/10.1016/j.resuscitation.2019.02.041
57. Jang JH, Park WB, Lim YS, Choi JY, Cho JS, Woo JH, Choi WS, Yang HJ, Hyun SY. Combination of S100B and procalcitonin improves prognostic performance compared to either alone in patients with cardiac arrest. Medicine. 2019;98(6):e14496.
https://doi.org/10.1097/MD.0000000000014496
58. Острова И.В., Голубева Н.В., Кузовлев АН., Голубев А.М. Прогностическая значимость и терапевтический потенциал мозгового нейротро-фического фактора BDNF при повреждении головного мозга (обзор). Общая реаниматология. 2019;15(1):70-86.
Ostrova IV, Golubeva NV, Kuzovlev AN, Golubev AM. Prognostic Value and Therapeutic Potential of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) in Brain Injuries (Review). General Reanimatology. 2019;15(1):70-86. (In Russ.). https://doi.org/10.15360/1813-9779-2019-1-70-86
59. Wihersaari L, Reinikainen M, Tiainen M, Bendel S, Kaukonen KM, Vaahersalo J, Romppanen J, Pettilä V, Skrifvars MB; FINNRESUSCI Study Group. Ubiquitin C-terminal hydrolase L1 after out-of-hospital cardiac arrest. Acta Anaesthesiologica Scandinavica. 2023;67(7):964-971. https://doi.org/10.1111/aas.14257
Поступила 16.02.2023 Received 16.02.2023 Принята к печати 17.07.2023 Accepted 17.07.2023
