Молекулярные биомаркеры прогнозирования неврологического исхода после внезапной остановки кровообращения (обзор) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Reviews

Молекулярные биомаркеры прогнозирования неврологического исхода после внезапной остановки кровообращения (обзор)

A. М. Голубев1, А. Н. Кузовлев1, В. В. Антонова1,

B. Е. Захарченко2, М. В. Петрова23, А. В. Гречко2

1 НИИ общей реаниматологии им. В. А. Неговского ФНКЦ РР, Россия, 107031, г. Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2 2 Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии Россия, 141534, Московская область, Солнечногорский район, д. Лыткино, д. 777 3 Российский университет дружбы народов, Россия, 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6

Molecular Biomarkers for Prediction of Neurological Outcome after Sudden Circulatory Arrest (Review)

Агкаёу М. Golubev1, Айеш N. Kuzovlev1, Viktoriya V. Antonova1, Vladislav E. Zakharchenko2,

Магта V. Petrova2,3, Аndrey V. Grechko2

1 V. A. Negovsky Research Institute of General Reanimatology, Federal Research and Clinical Center of Intensive Care Medicine and Rehabilitology,

25 Petrovka Str., Build. 2, 107031 Moscow, Russia 2 Federal Research and Clinical Center of Intensive Care Medicine and Rehabilitology, 777 Lytkino 141534, Solnechnogorsk district, Moscow region, Russia 3 Peoples' Friendship University of Russia, 6 Miklukho-Madaya Str., 117198 Moscow, Russia

Цель обзора 81-й публикации является обсуждение современной отечественной и зарубежной доказательной базы по прогнозированию неврологических исходов после ВОК с использованием молекулярных биомаркеров. В обзоре рассмотрели современное состояние проблемы неврологических исходов после внезапной остановки кровообращения, принципиальные лечебные мероприятия, позволяющие улучшить данные исходы и существующие в настоящее время методы диагностики и прогнозирования неврологических исходов после внезапной остановки кровообращения: клинические, лабораторные и инструментальные. Подробно обсуждена доказательная база возможности использования молекулярных биомаркеров в постреанимационном периоде.

Ключевые слова: внезапная остановка кровообращения; реанимация; постреанимационный период; неврологический исход

The purpose of this review of the 81 publications is to discuss the current national and international data on the prediction of neurological outcomes after sudden circulatory arrest (SCA) using molecular biomarkers. The review discusses the current state of the problem of neurological outcomes after a sudden circulatory arrest, the principal therapeutic measures to improve these outcomes and currently available clinical, laboratory, and instrumental methods of diagnosis and prediction of neurological outcomes after a sudden circulatory arrest.

Keywords: sudden circulatory arrest; resuscitation; post-resuscitation period; neurological outcome

DOI:10.15360/1813-9779-2018-3-68-81

Введение Introduction

Выживаемость после внезапной остановки кровообращения (ВОК) составляет 10—20%. По данным 2011—2015 гг. в США выживаемость после всех видов ВОК составила в среднем 11,4%, а в 27 европейских странах (2014 г.) — в среднем 10,7% The survival rate after a sudden circulatory arrest (SCA) is 10—20%. According to data over the period 2011—2015, in the USA, the survival rate after all types of SCA was on average 11.4%, and in 27 European countries (2014), it was on average 10.7% [1—2]. About

Адресе для корреспонденции: Correspondence to:

Артем Кузовлев E-mail: artem [email protected] Artem N. Kuzovlev E-mail: artem [email protected]

Обзоры

[1—2]. Около 90% пациентов, оживленных после ВОК, имеют неврологический дефицит разной степени выраженности, который в течение года после ВОК становится причиной летального исхода у 68% пациентов после внебольничной ВОК и 23% пациентов после внутрибольничной ВОК [3—10].

При успешном оживлении человека после ВОК развивается постреанимационная болезнь, которая является следствием патологических процессов, развившихся как во время ВОК (глобальная ишемия), так и после оживления (реперфузия). Постреанимационная болезнь включает в себя повреждение головного мозга (кома, судороги, когнитивные нарушения, смерть мозга), миокарда (сократительная дисфункция), системный ответ организма на ишемию/реперфузию (активация иммунной и свертывающей систем, развитие полиорганной недостаточности), обострение сопутствующих хронических заболеваний. Тяжесть нарушений функций органов зависит от продолжительности ВОК и реанимационных мероприятий. Если ВОК была кратковременной, постреанимационная болезнь может и не развиться [11—13].

Пациенты в послереанимационном периоде нуждаются в диагностике и лечении острого коронарного синдрома (если он был причиной ВОК), выполнении, при наличии показаний, компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии головного мозга, комплексном обследовании, расширенном гемодинамическом и респираторном мониторинге и протезировании жизненно-важных функций организма в отделении реаниматологии: коррекция всех видов гипоксии, медикаментозная седация, контроль температуры тела (поддержание температуры тела в диапазоне 32-36°С), контроль (но не профилактика!) судорог, искусственная вентиляция легких (поддержание нормоксии и нормо-карбии, избегание гипероксии, Бр02 — 94—98%), поддержание гемодинамики (вероятно, можно экстраполировать данные по целенаправленной терапии сепсиса, но конкретные целевые показатели гемодинамики в постреанимационном периоде не определены), использование кардиовертеров-дефибрилляторов, поддержание перфузии головного мозга, контроль гликемии (менее 10 ммоль/л, избегать гипогликемии). Нет доказательных данных в отношении рутинного профилактического использования антиаритмических препаратов в послереанимационном периоде [14—26].

Прогнозирование неврологических исходов после остановки кровообращения является актуальной проблемой реаниматологии. Патогенез повреждения нейронов при ВОК и в постреанимационном периоде представляет собой сложный каскад общепатологических процессов, триггером которых является ишемия-реперфузия. Клинически повреждение головного мозга в постреанимационном периоде проявляется угнетением уровня сознания вплоть до комы, судорогами, миоклону-

90% of patients who were resuscitated after SCA had neurological deficit of different degrees of severity, which resulted in the lethal outcomes in 68% of patients after out-of-hospital SCA and 23% of patients after inhospital SCA within a year after the SCA [3—10].

In the case of a successful resuscitation after the SCA, a post-resuscitation disease develops, which is a consequence of pathological processes that developed both during the SCA (global ischemia) and after the resuscitation (reperfusion). The post-resuscitation disease includes brain damage (coma, convulsions, cognitive impairment, brain death), myocardium (contractile dysfunction), body's systemic response to ischemia/reperfusion (activation of the immune and coagulation systems, development of the multiple organ failure), and exacerbation of chronic comorbidi-ties. The severity of organ dysfunction depends on the duration of the SCA and resuscitation measures. If the SCA was a short-term one, the post-resuscitation disease may not develop [11 — 13].

Patients in the post-resuscitation period need the diagnosis and treatment of acute coronary syndrome (if it was the cause of the SCA); computed tomography and magnetic resonance imaging of the brain, if indicated; a comprehensive examination, enhanced hemodynamic and respiratory monitoring and substitution of vital body functions in the ICU: correction of all types of hypoxia, drug sedation, body temperature control (maintaining body temperature within the range of 32—36°C), control (but not prevention!) of seizures, mechanical ventilation (maintenance of normoxia and normocarbia, avoidance of hyperoxia, SpO2 — 94—98%), maintenance of hemo-dynamics (it is probably possible to extrapolate data on targeted therapy of sepsis, but specific targets of hemo-dynamics in the post-resuscitation period are not defined), the use of cardioverter defibrillators, maintenance of brain perfusion, and control of glycemia (less than 10 mmol/l, avoid hypoglycemia). There is no evidence for routine prophylactic use of antiarrhythmic drugs in the post-resuscitation period [14—26].

Prediction of neurological outcomes after the circulatory arrest is an urgent problem of the intensive care medicine. The pathogenesis of neuronal damage in the SCA and in the post-resuscitation period is a complex cascade of general pathological processes, which are triggered by ischemia-reperfusion. Clinically, a brain damage in the post-resuscitation period is manifested by suppression of consciousness up to coma, convulsions, myoclonus, and neurocognitive disorders. A clinical evaluation of the neurological status in this category of patients is usually difficult due to the use of sedatives, anticonvulsants and muscle relaxants [16—19].

The European Resuscitation Council Guidelines for Resuscitation 2015 [16] provide an algorithm for predicting neurological outcomes after the SCA. In patients who did not undergo targeted temperature management (hypothermia), it is not recommended to predict neurological outcome using a comprehensive clinical approach earlier than 72 hours after the SCA.

Reviews

сом, нейрокогнитивным дефицитом. Клиническая оценка неврологического статуса в данной категории пациентов обычно затруднена вследствие применения седативных, противосудорожных препаратов и миорелаксантов [16—19].

В рекомендациях Европейского совета по реанимации 2015 г. [16] сформулирован алгоритм прогнозирования неврологических исходов после ВОК. У пациентов, которым не проводилось целевое управление температурой тела (гипотермия), не целесообразно выполнять прогнозирование неврологического исхода с использованием комплексного клинического подхода ранее 72 часов после ВОК. В случае с миорелаксацией или остаточной седацией этот период времени может быть больше. При проведении искусственной гипотермии или целевого управления температурой тела необходимо выждать 72 часа после восстановления нормо-термии перед прогнозированием неврологического исхода. При использовании седативных препаратов и миорелаксантов оценку данных клинических признаков следует проводить и в более поздние сроки во избежание получения ложноотрицатель-ных результатов [16].

Для комплексного прогнозирования неврологического исхода у пациентов, находящихся в коме, следует использовать физикальные, лабораторные (молекулярные биомаркеры) и инструментальные (электрофизиологические, лучевые) методы диагностики. Следует помнить, что результаты всех методов исследования могут быть искажены влиянием остаточной седации и/или миорелакса-ции. Кома, состояние после ВОК и гипотермия могут оказывать существенное влияние на метаболизм препаратов, значительно удлиняя их действие. Ни один из приведенных тестов не может со 100% точностью предсказать вероятность восстановления функций ЦНС, в связи с чем для повышения точности прогноза следует опираться на комплексное обследование [16, 27—29].

С неблагоприятным неврологическим исходом ассоциированы следующие важные симптомы и признаки: клинические и электрофизиологические критерии (билатеральное отсутствие N20 соматосенсорных вызванных потенциалов головного мозга [30]), отсутствие электрической активности по электроэнцефалограмме [31], эпилептический статус [32], паттерн «вспышка-подавление» [16, 33]), динамика содержания в крови молекулярных биомаркеров; данные инструментальных методов исследования (соотношение серого/белого вещества головного мозга по данным компьютерной томографии [34], измеряемый коэффициент диффузии по данным магнитно-резонансной томографии [35]). К информативным клиническим прогностическим критериям после ВОК (как при использовании контроля температуры тела в постреанимационном периоде, так и без него) относятся отсутствие зрачкового рефлекса к 72-у

In the case of muscle relaxation or residual sedation, this period of time may be longer. When performing artificial hypothermia or target temperature management, it is necessary to wait for 72 hours after nor-mothermia restoration before predicting the neurological outcome. When using sedative drugs and muscle relaxants, the evaluation of these clinical signs should also be carried out at a later date in order to avoid false negative results [16].

For a complex prediction of the neurological outcome in patients in coma, it is necessary to use physical, laboratory (molecular biomarkers) and instrumental (electrophysiological, radiation) diagnostic methods. It should be remembered that the results of all test methods can be affected by the residual sedation and/or muscle relaxation. Coma, the state after SCA and hypothermia can have a significant effect on the metabolism of drugs, significantly extending their effect. None of the above tests can predict the probability of restoration of CNS functions with 100% accuracy; and therefore, in order to improve the accuracy of the prediction, the conclusion should be based on a comprehensive examination [16, 27—29].

The following important symptoms and signs are associated with an adverse neurological outcome: clinical and electrophysiological criteria (bilateral absence of N20 somatosensory evoked potentials of the brain [30]), the absence of any electrical activity in the electroencephalogram [31], epileptic status [32], «flash-suppression» pattern [16, 33]), the dynamics of the blood concentrations content of molecular bio-markers; findings of instrumental tests (the gray-to-white matter ratio according to computed tomography [34], the measured diffusion coefficient according to magnetic resonance imaging [35]). Informative clinical prognostic criteria after the SCA (both with temperature management in the post-resuscitation period, and without it) include the absence of the pupillary reflex by the 72th hour after resuscitation (sensitivity: 19%, specificity:18%) and the corneal reflex [36—37]; the absence of a the extensor posturing to pain by 72th hour after resuscitation (specificity: 74%) [16, 36—37]; myoclonic status (sensitivity: 8%) [30, 38].

While predicting the neurological outcome, an independent interpretation of quadriplegia, decere-brate rigidity or myoclonus is unacceptable. Special attention should be paid to the signs of shock, central body temperature, metabolic disorders, the use of sedatives and muscle relaxants, as well as other factors affecting the interpretation of the results of the examination [16, 36—37].

Molecular biomarkers are the most promising in this regard, because they allow to perform a quantitative assessment, and the dynamics of their blood concentration does not depend on the use of sedatives. The main limitations of the clinical use of molecular biomarkers are their moderately low sensitivity and

Обзоры

Публикации из баз данных, п-1124

Публикации из других источников, /7=0

V

V

Публикации для отбора после удаления дубликатов, «=568

Ж

Отобранные полнотекстовые статьи, «=134

Ф

Исследования, включенные в качественный синтез, и=110

£

Исследования, включенные в количественный синтез, >/=81

Исключенные публикации, п=434

Исключенные полнотекстовые статьи, п~24

Publications identified through the search in databases, n-1124

Further publications identified through other sources, /?=0

I

Publications that passed the screening after removal of duplicates, «=568

Excluded publications, н=434

Full-text articles evaluated for their acceptability, «=134

A.

Excluded full-text articles, я=24

Studies included in the qualitative synthesis, n- \ 10

Jl

Studies included inthe quantitative synthesis (meta-analysis), n-81

Рис. 1. Блок-схема включения публикаций в анализ. Fig. 1. The flowchart of publications inclusion in the review.

часу после оживления (чувствительность 19%, специфичность 18%) и корнеального рефлекса [3637]; отсутствие разгибательного моторного ответа на боль к 72-у часу после оживления (специфичность 74%) [16, 36—37]; миоклонический статус (чувствительность 8%) [30, 38].

При прогнозировании неврологического исхода недопустима изолированная интерпретация тетраплегии, децеребрационной ригидности или миоклонии. Следует обратить особое внимание на признаки шока, центральную температуру тела, метаболические нарушения, применения седативных препаратов и миорелаксантов, а также прочие факторы, влияющие на интерпретацию результатов обследования [16, 36—37].

Молекулярные биомаркеры наиболее перспективны в данном отношении, поскольку позволяют выполнить количественную оценку, а динамика их содержания в крови не зависит от применения седативных препаратов. Основными ограничениями клинического применения молекулярных биомаркеров является их умеренно-низкая чувствительность и специфичность, а также сложность определения прогностически значимых пороговых значений [1, 11, 16, 39].

Цель обзора литературы — обсуждение современной отечественной и зарубежной доказательной базы по прогнозированию неврологических исходов после ВОК с использованием молекулярных биомаркеров.

Поиск отечественных публикаций проводили в базе данных elibrary.ru, зарубежных — в базе данных PubMed и Scopus. Блок-схему включения в обзор литературы публикаций представили на рис. 1. В поиск включили следующие форматы

specificity, as well as the complexity of determining prognostically significant thresholds [1, 11, 16, 39].

The purpose of this literature review is to discuss the current national and international data on the prediction of neurological outcomes after SCA using molecular biomarkers.

The search for national publications was carried out in the elibrary.ru database, and for international ones in the PubMed and Scopus databases. The flowchart of inclusion of publications in the literature review is presented in fig. 1. The search included the following publication types over the period 1994—2018: literature reviews, observational studies, double-blind randomized studies. The following search requests were used: «sudden circulatory arrest», «cardiac arrest», «sudden cardiac death», «prediction of outcomes», «CPR», «biomarker», «post-resuscitation period», «prognostifi-cation». 81 publications were included in the analysis.

Mechanisms of emergence of molecular biomarkers in the blood in the post-resuscitation period

The ways of penetration of such substances as S100 protein and neuron-specific enolase into the circulation after a brain damage in the post-resuscitation period have not been fully studied to date. The first mechanism: damage of the blood-brain barrier structures (a so-called neurovascular unit), consisting of neurons, astrocytes, endothelial cells, and pericytes. Damage of cells of the neurovascular unit develops both in the primary ischemia / reperfusion (damage tof tight contacts between endothelial cells, impairment of the architectonics of the cell cytoskeleton) and in the delayed period (astrogliosis, increased in-

Reviews

публикаций за период 1994—2018 гг.: обзоры литературы, обсервационные исследования, двойные слепые рандомизированные исследования. Использовали следующие поисковые запросы: «внезапная остановка кровообращения», «остановка сердца», «внезапная сердечная смерть», «прогнозирование исходов», «сердечно-легочная реанимация», «биомаркер», «biomarker», «cardiac arrest», «postresuscitation period», «prognostifica-tion». В анализ включили 81 публикацию.

Механизмы появления молекулярных биомаркеров в крови в постреанимационном периоде

Пути проникновения в кровь при повреждении головного мозга в постреанимационном периоде таких веществ, как белок S100 и нейрон-специфическая енолаза, до конца не изучены. Первый механизм: повреждение структур гематоэнце-фалического барьера (т.н. нейроваскулярная единица), состоящего из нейронов, астроцитов, эндотелиоцитов и перицитов. Повреждение клеток нейроваскулярной едицины развивается как при первичном ишемическом/реперфузионном воздействии (повреждение плотных контактов между эндотелиоцитами, нарушение архитектоники цитоскелета клеток), так и в отсроченном периоде (астроглиоз, повышение внутричерепного давления, активация клеток иммунной системы и др.). Второй механизм: через глиальную лимфатическую систему. Известно, что цереброспинальная жидкость может проникать в интерстициальное пространство, окружающее клетки головного мозга через узкие промежутки между эндотелием арте-риол и базальной пластиной. По мере того как цереброспинальная жидкость протекает по данному пространству, она смешивается с интерстици-альной жидкостью. Соответственно, выделяющиеся при повреждений нейронов и глиальных клеток в интерстициальную жидкость молекулы транспортируются в параартериальные пространства с помощью аквапоринов 4 типа и по механизму диффузии. Далее эти молекулы реабсорбируются в цереброспинальную жидкость или попадают в кровь через арахноидальные ворсинки [40—45].

В отношении прогнозирования неврологического исхода после ВОК изучали различные вещества (мозговая креатинкиназа, аланинаминотран-сфераза, лактатдегидрогеназа, лактат, пируват), как в крови, так и в ликворе. Было доказано, что эти вещества низкоинформативны как прогностические биомаркеры, поэтому работы последних лет сосредоточены на изучении нейрон-специфической енолазы (НСЕ) и белка S100 [46—47].

Нейрон-специфическая енолаза (НСЕ) -внутриклеточный фермент центральной нервной системы, присутствующий в клетках нейроэкто-дермального происхождения (нейронах головного

tracranial pressure, activation of the immune system cells, etc.). The second mechanism: through the glial lymphatic system. It is known that the cerebrospinal fluid can penetrate into the interstitial space surrounding brain cells through the narrow intervals between the endothelium of arterioles and the basal plate. As the cerebrospinal fluid flows through this space, it mixes with the interstitial fluid. Therefore, molecules released at the damage neurons and glial cells into the interstitial fluid are transported to the periarterial space with by aquaporin-4 in accordance with the diffusion mechanism. Then these molecules are reabsorbed into the cerebrospinal fluid or enter the blood through arachnoid villi [40—45].

Various substances (brain creatine kinase, alanine aminotransferase, lactate dehydrogenase, lactate, pyru-vate) both in blood and in liquor were studied for the prediction of neurological outcome after the SCA. It has been confirmed that these substances are low-informative as prognostic biomarkers, so recent studies have focused on the assessment of the neuron-specific enolase (NSE) and S100 protein [46-47].

The neuron-specific enolase (NSE) is an intracellular enzyme of the central nervous system present in cells of neuroectodermal origin (brain neurons and peripheral nervous tissue). It is a glycolytic enzyme, one of the most frequently measured molecular bio-markers in the post-resuscitation period. The neuron-specific enolase is the only currently known common marker of all differentiated neurons [47—48].

The neuron-specific enolase is present in all cells of neuroectodermal origin and is released into the blood when they are damaged. The NSE is present in erythrocytes, platelets (therefore hemolysis also leads to an increase in the NSE level ), cells of small cell lung carcinoma and neuroendocrine tumors (this marker is widely used in the clinical practice for the diagnosis of tumors of lungs and brain). The NSE half-life time in the blood is 30 hours, the reference values of the NSE are 0—16.3 ng / ml. The NSE informative value has been proved in ischemic stroke, subarachnoid hemorrhage, and diffuse axonal damage [46—48]. In diseases accompanied by the involvement of nervous tissue in the pathological process, qualitative and quantitative evaluation of the NSE in the cerebrospinal fluid or blood provide valuable information about the severity of neuronal damage and the integrity of the blood-brain barrier [11, 16, 47—48].

The threshold values of the NSE blood concentrations for predicting a neurological outcome after the SCA range from 33 ng/ml to 90.9 ng/ml over 24— 72 hours after resuscitation, according to various studies (the spread of data on the concentrations is associated with various measurement methods, as well as with the lack of a full understanding of the kinetics of this substance in the post-resuscitation period) [48—50]. In the group of patients who were exposed to the temperature management in the post-resuscitation period after the out-of-hospital SCA, the inform-

Обзоры

мозга и периферической нервной ткани). Это гли-колитический фермент, один из наиболее часто измеряемых молекулярных биомаркеров в постреанимационном периоде. Нейрон-специфическая енолаза — единственный известный в настоящее время общий маркер всех дифференцированных нейронов [47—48].

Нейрон-специфическая енолаза присутствует во всех клетках нейроэктодермального происхождения и высвобождается в кровь при их повреждении. Также НСЕ присутствует в эритроцитах, тромбоцитах (поэтому гемолиз также приводит к повышению уровня НСЕ), клетках мелкоклеточной карциномы легкого и нейроэндокринных опухолей (данный маркер широко используется в клинике для диагностики опухолей легких и головного мозга). Время полужизни НСЕ в крови составляет 30 ч., референсные значения НСЕ 0—16,3 нг/мл). Информативность НСЕ доказана при ишемиче-ском инсульте, субарахноидальном кровоизлиянии, диффузном аксональном повреждении [46—48]. При заболеваниях, сопровождающихся вовлечением нервной ткани в патологический процесс, качественные и количественные определения НСЕ в цереброспинальной жидкости или крови дают ценную информацию о степени выраженности повреждений нейронов и целостности гематоэнцефаличе-ского барьера [11, 16, 47—48].

Пороговые значения содержания НСЕ в крови для прогнозирования неврологического исхода после ВОК по данным различных исследований составляют от 33 нг/мл до 90,9 нг/мл в период 24—72 ч. после оживления (разброс данных по концентрации связан с различными методиками измерения, а также с отсутствием полноценного понимания кинетики данного вещества в постреанимационном периоде) [48—50]. В группе пациентов, у которых использовали контроль температуры тела в постреанимационном периоде после внебольничной ВОК, была доказана информативность содержания НСЕ на 48 ч после оживления и прироста содержания НСЕ с 24 к 48 ч [50]. Нейрон-специфическая енолаза информативна для прогнозирования исхода как у пациентов после ВОК, умирающих в течение 72 ч от оживления (площадь под КОС-кривой 0,87), так и у пациентов, у которых восстанавливается сознание после 72 ч от оживления (площадь под КОС-кривой 0,62), а также у тех, у кого сознание не восстанавливается в этот период (площадь под КОС-кривой 0,92). Наиболее информативно трехкратное измерение НСЕ в постреанимационном периоде (24— 48—72 ч) [51]. Использование комбинированной оценки НСЕ (более 38 нг/мл) и генерализованного отека головного мозга по данным компьютерной томографии является предиктором плохого исхода после ВОК (чувствительность 46%) [52].

Белок Б100 относится к семейству кальций-связывающих белков, которые принимают участие

ative value of the NSE concentration 48 h after resuscitation and an increase in the NSE concentration from 24 to 48 h was confirmed [50]. The neuron-specific enolase is informative for predicting the outcome of both patients after SCA dying within 72 hours after resuscitation (the area under the ROC curve is 0.87) and patients who recover consciousness 72 hours after resuscitation (the area under the ROC curve is 0.62), as well as those who do not recover consciousness during this period (the area under the ROC curve is 0.92). Three measurements of the NSE in the post-resuscitation period have the most informative value (24— 48—72 h) [51]. The use of a combined assessment of the NSE (more than 38 ng/ml) and generalized brain edema according to computed tomography is a predictor of a poor outcome after the SCA (the sensitivity is 46%) [52].

S100 protein belongs to a family of calcium-binding proteins that are involved in the regulation of cell growth and differentiation, transcription, phos-phorylation of proteins, secretion, and muscle fiber contraction. They regulate the cell cycle and apoptosis and can participate in the process of carcinogenesis. The family of these proteins (more than 20 proteins) was discovered in 1965. The name «S100» is associated with the ability of the protein to dissolve in 100% ammonium sulfate solution at pH 7.2. The cerebrospinal fluid contains proteins S100A1 (S100a) and S100B (S100/3). Intracellular protein S100 exists as a homodimer. About 85—90% of the total S100 protein is contained in astrocytes, 10—15% is found in neurons, and the minimum amount is in oligodendrocytes. S100 protein synthesis takes place in glial cells [53].

The S100 protein concentration is used to diagnose many malignant tumors; it is a standard diagnostic test for melanoma. S100 protein is involved in differentiation, proliferation, and apoptosis of neurons; and, unlike NSE, it is a marker of activated astroglia in response to neuronal damage during hypoxia and hypoclycemia. The half-life time of this substance is 2 h, which causes its early peak concentration after the SCA (within 24 h).

According to the most large-scale study carried out on the basis of the TTM-trial database in 2017 [53], the S100 protein concentration is significantly higher by 24 h (cut-off point: 0.12 ^g / ml, sensitivity: 68%, specificity: 77%, the area under the ROC curve for the 36°C group: 0.82, for the 33°C group: 0.78), 48 h (cut-off point: 0.13 ^g / ml, sensitivity: 63%, specificity: 82%, the area under the ROC curve for the 36°C group: 0.81, for the 33°C group: 0.77) (cut-off point: 0.10 ^g / ml, sensitivity: 65%, specificity: 80%, area under ROC curve for the 36°C group: 0.80, for the 33°C group: 0.74) after resuscitation after out-of-hos-pital SCA. The S100 protein concentration has the highest prognostic value at 24 h. The use of artificial hypothermia makes significant changes in the dynamics of the S100 protein blood concentration: at 24 h and 72 h, the S100 protein concentration was signifi-

Reviews

в регулировании роста и дифференцировки клеток, транскрипции, фосфорилирования белков, секреции, сокращении мышечных волокон. Они регулируют клеточный цикл и апоптоз и могут участвовать в процессе онкогенеза. Семейство данных белков (более 20 белков) было открыто в 1965 г. Название «S100» связано со способностью белка растворяться в 100% растворе сульфата аммония при рН 7,2. В цереброспинальной жидкости присутствуют белки S100A1 (S100a) и S100B (S1000). Внутриклеточно белок S100 существует как гомо-димер. Около 85—90% общего содержания белка s100 приходится на астроциты, 10—15% расположены в нейронах, а минимальное количество — в олигодендроцитах. Синтез белка S100 происходит в глиальных клетках [53].

Содержание белка S100 используется для диагностики многих злокачественных новообразований, это стандартный диагностический тест при меланоме. Белок S100 принимает участие в диффе-ренцировке, пролиферации и апоптозе нейронов, а также, в отличие от НСЕ, является маркером активации астроглии в ответ на повреждение нейронов при гипоксии и гипокликемии. Время полужизни данного вещества составляет 2 ч, что обуславливает раннюю пиковую концентрацию после ВОК (в течение 24 ч).

По данным наиболее масштабного исследования 2017 г. [53], проведенным на базе данных TTM-trial, содержание белка S100 значительно выше на 24 ч (точка отсечения 0,12 мкг/мл, чувствительность 68%, специфичность 77%, площадь под ROC-кривой для группы 360С 0.82, для группы 33°С 0,78), 48 ч (точка отсечения 0,13 мкг/мл, чувствительность 63%, специфичность 82%, площадь под ROC-кривой для группы 36°С 0.81, для группы 33°С 0,77) 72 ч. (точка отсечения 0,10 мкг/мл, чувствительность 65%, специфичность 80%, площадь под ROC-кривой для группы 36°С 0.80, для группы 33°С 0,74) после оживления после внебольничной ВОК. Содержание белка S100 имеет наиболее высокую прогностическую силу на 24 ч. Использование искусственной гипотермии вносит значительные коррективы в динамику содержания белка S100 в крови: в сроки 24 ч и 72 ч содержание белка S100 значительно выше у пациентов, которых охлаждали до 33°С по сравнению с группой 36°С. Прогностическая значимость белка S100 как раннего биомаркера крайне важна для принятия решения о тактике ведения пациентов в постреанимационном периоде. Совместный анализ белка S100 и НСЕ не улучшает предсказательную способность модели. Белок S100 наиболее информативен в первые сутки после ВОК (24—48 ч), а НСЕ — к 72 ч [53—56].

Молекулярный биомаркер повреждения почек у пациентов сепсисом NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin, липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов) [57—60]

cantly higher in patients who were cooled to 33°C as compared to the 36°C group. The prognostic value of S100 protein as an early biomarker is extremely important for decision-making on the management of patients in the post-resuscitation period. A combined analysis of the S100 protein and NSE does not improve the predictive ability of the model. S100 protein has the most informative value on the first day after the SCA (24—48 h), and the NSE by 72 h [53—56].

NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin), a molecular biomarker of renal damage in patients with sepsis [57-60], may also act as a molecular prognostic biomarker after SCA, whose informative value is not inferior to that of NSE. According to Kaneko T. et al. [60], NGAL levels were significantly higher in patients with an unfavorable neurological outcome (3—5 points according to the Glasgow-Pittsburgh Cerebral Performance Category (CPC) scale). The sensitivity and specificity of NGAL on the second day after resuscitation were 83% and 85%, respectively, with a cut-off point of 304 ng/ml and the area under the ROC curve of 0.830 (to compare, the sensitivity and specificity of the NSE in this study were 84% and 100%, respectively, the cut-off point was 28.8 ng/ml, and the area under the ROC curve was 0.918). It should be noted that the studied groups in this trial did not differ in the glomerular filtration rate, therefore it was not possible to evaluate the informative value of this biomarker in patients with acute kidney injury [59-60].

According to Spaich S. et al. [61], fibroblast growth factor 23 may have a prognostic value in the post-resuscitation period: the area under the ROC curve in relation to the prediction of survival 6 months after the SCA for this biomarker was 0.759 at 24 h and 0.726 at 72 h after resuscitation. The prognostic value of this molecular biomarker for short-term neurological outcomes is moderate.

According to Pekkarinen P. et al. [62] procalci-tonin levels at 96 h after resuscitation have a prognostic value for a poor neurological outcome within 12 months after out-of-hospital SCA (0.238 ng/ml in survivors vs. 0.988 ng / ml in the deceased; the area under the ROC curve: 0.76, 95% confidence interval: 0.680.83). The increase in the procalcitonin blood concentration by 24 h after the admission is also prognostically informative in relation to an unfavorable neurological outcome. The procalcitonin level at admission was naturally informative in relation to the prediction of a hemodynamic instability over the next 48 hours of post-resuscitation period.

The use of artificial hypothermia (the temperature management is currently recommended [16]) in the post-resuscitation period significantly changes the dynamics of the concentration and informative value of molecular biomarkers. In artificial hypothermia, blood plasma glycoproteins are informative: cerulo-plasmin and haptoglobin are associated with a good neurological outcome, which may be due to their neu-

ОСТАНОВКА КРОВООБРАЩЕНИЯ

H Я о

^ su Й® S

■и

и с

X Щ

U и m w СП

Искусственная гипотермия или поддержание целевой температуры тела

Согревание иациента

Исключить другие факторы (остаточная седацин и др.)

Пациент без сознании, М=1—2 к >72 ч после оживления

Одно или оба из следующего: — нет зрачковых и корнеальных рефлексов - билатеральное отсутствие N20 ССВП

CIRCULATORY ARREST

H = е

U so il E

Artificial hypothermia or target temperature management

Warming of a patient

ДА

Очень высокая

НЕТ

вероятность неблагоприятною исхода

Rule out other causes (residual sedation, etc.)

The patient is unconscious, M=l-2 and >72 h after resuscitation

One or more of the following factors: - no pupillar and corneal reflexes - bilateral lack of N20 SSEP

NO

Wait at least 24 h

YES

A very high probability of an unfavorable outcome

Ждать 24 ч как минимум

Два и более из следующего: Status myoclonus <48 ч после оживления

— Высокие уровни ПСЕ - Паттерн «вспышка-подавление» или status epilepticus на (ЭЭГ) -Диффузное аноксическое повреждение на КТ/МРТ

ДА

Высокая

вероятность неблагоприятного

НЕТ

Неопределенный исход Наблюдать и оценивать повторно

Two or more of the following factors: Status myoclonus <48 h after resuscitation - High NSE levels - «Flash-suppression» pattern or status epilepticus (EEG) - Diffuse anoxic injury (CT/MRI)

YES

A high probability of an unfavorable outcome

NO

Uncertain outcome. Continue observations and re-assess

Рис. 2. Прогнозирование неврологических исходов в постреанимационном периоде - рекомендованная стратегия. Fig. 2. Prediction of neurological outcomes in the post-resuscitation period. A recommended strategy.

Note. MRI - magnetic resonance imaging; CT - computed tomography; EEG - electroencephalography; NSE - neuron-specific enolase; SSEP - somatosensory evoked potentials. Примечание. MPT - магнитно-резонансная томография; KT - компьютерная томография; ЭЭГ - электроэнцефалография; НСЕ - нейрон-специфическая енолаза; ССВП званные потенциалы.

соматосенсорные вы-

О

См

w

о Tí

-J

Reviews

может также выступать молекулярным прогностическим биомаркером после ВОК, не уступающим по информативности НСЕ. По данным Kaneko T. и соавт. [60] уровень NGAL был значительно выше у пациентов с неблагоприятным неврологическим исходом (3—5 баллов по шкале Glasgow-Pittsburgh Cerebral Performance Category (CPC). Чувствительность и специфичность NGAL на второй день после оживления составили соответственно 83% и 85%, с точкой отсечения 304 нг/мл и площадью под ROC-кривой 0,830 (для сравнения — чувствительность и специфичность НСЕ в данном исследовании составили 84% и 100% соответственно, точка отсечения 28,8 нг/мл, площадью под ROC-кривой 0,918). Необходимо отметить, что исследуемые группы в данной работе не различались по скорости клубочковой фильтрации, поэтому не представлялось возможным оценить информативность данного биомаркера у пациентов с острым повреждением почек [59—60].

По данным Spaich S. и соавт. [61] фактор роста фибробластов 23 может иметь прогностическую ценность в постреанимационном периоде: площадь под ROC-кривой в отношении прогнозирования выживаемости через 6 месяцев после ВОК для данного биомаркера составила 0,759 на 24 ч и 0,726 на 72 ч после оживления. Прогностическая ценность данного молекулярного биомаркера в отношении краткосрочных неврологических исходов умеренна.

По данным Pekkarinen P. и соавт. [62] уровень прокальцитонина на 96 ч после оживления прогностически информативен в отношении плохого неврологического исхода в течение 12 месяцев после внебольничной ВОК (0,238 нг/мл у выживших vs. 0,988 нг/мл у умерших; площадь под ROC-кривой 0,76, 95% доверительный интервал 0,68—0,83). Прирост содержания прокальцитонина в крови к 24 ч от времени поступления также прогностически информативен в отношении неблагоприятного неврологического исхода. Содержание прокальци-тонина при поступлении с стационар закономерно было информативным в отношении прогнозирования гемодинамической нестабильности в течение ближайших 48 ч постреанимационного периода.

Использование искусственной гипотермии (в настоящее время рекомендован контроль температуры тела [16]) в постреанимационном периоде в значительной степени изменяет динамику концентрации и информативность молекулярных биомаркеров. В условиях искусственной гипотермии информативными являются гликопротеины плазмы крови: церулоплазмин и гаптоглобин ассоциированы с хорошим неврологическим исходом, что может быть связано с их нейропротективной ролью в патогенезе постреанимационного периода [63].

Молекулярные биомаркеры следует использовать исключительно в комплексе с клиническими и инструментальными признаками, а не изоли-

roprotective role in the pathogenesis of the post-resuscitation period [63].

Molecular biomarkers should be used only in a combination with clinical and instrumental findings, and not as isolated data due to the high risk of false positive reactions [1 — 10]. Measurement methods and reference values of molecular biomarkers differ significantly between individual clinical centers. Each clinical laboratory should validate the measurement method and reference values of a specific molecular bio-marker. The kinetics of these biomarkers, especially during temperature management, has been insufficiently studied [11, 16]. When assessing the NSE blood concentration in a combination with other tests (scores of the Glasgow coma scale, somatosensory evoked potentials, etc.) at 48 and 72 h after resuscitation, its prognostic informative value for a poor neurological outcome increases, especially if the NSE levels increase in time or remain steadily high [1—5, 11, 16, 46—48].

It is recommended to predict outcomes after SCA according to the following algorithm (fig. 2) [11, 16]. The evaluation should begin with a thorough clinical examination. This should be done after the completion of artificial hypothermia or temperature management, withdrawal of sedatives and muscle relaxants, usually not earlier than 72 hours from the moment of resuscitation after the SCA. If the findings of prognostic tests lead to conflicting results, further clinical observation and re-evaluation is recommended. In most patients after the SCA, the recovery of consciousness is noted within 7 days after resuscitation, and in 32% within 72 hours after resuscitation. However, the recovery of consciousness 25 days after the SCA is described, i.e. even those patients who came back to consciousness late still have a chance for a good neurological outcome [11, 16, 46].

Therefore, molecular biomarkers are an important element of the algorithm for predicting neurological outcomes after a sudden circulatory arrest. They should be evaluated only in combination with clinical and instrumental findings. The neuron-specific enolase (blood tests at 24, 48 and 72 h) and S100 protein (blood test at 24 h) are the most informative molecular biomarkers.

рованно вследствие высокого риска ложноположи-тельных реакций [1 — 10]. Методы измерения и референсные значения молекулярных биомаркеров значительно отличаются между отдельными клиническими центрами. В каждой клинической лаборатории должен быть валидирован метод измерения и референсные значения конкретного молекулярного биомаркера. Кинетика данных биомаркеров, особенно при использовании контроля температуры тела, мало изучена [11, 16]. При оценке содержания в крови НСЕ в комплексе с другими тестами (баллы по шкале комы Глазго, соматосен-сорные вызванные потенциалы и др.) на 48 и 72 ч

после оживления ее прогностическая информативность в отношении плохого неврологического исхода повышается, особенно если уровни НСЕ нарастают в динамике или остаются стойко повышенными [1—5, 11, 16, 46—48].

Рекомендовано выполнять прогнозирование исходов после ВОК по следующему алгоритму (рис. 2) [11, 16]. Оценка должна начинаться с тщательного клинического обследования. Это должно быть сделано после завершения искусственной гипотермии или контроля температуры тела, прекращения введения седативных препаратов и миорелаксантов — как правило, не ранее 72 ч. от момента оживления после ВОК. Если результаты прогностических тестов приводят к противоречивым результатам, рекомендуется дальнейшее клиническое наблюдение и повторная оценка. У большинства пациентов

Литература

1. GrasnerJ.T., Lefering R., Koster R.W., Masterson S., BottigerB.W., Herlitz J., Wnent J., Tjelmeland I.B., Ortiz F.R., Maurer H., Baubin M., Mols P., HadzibegoviC I., Ioannides M., Skulec R., Wissenberg M., Salo A., Hubert H, Nikolaou N.I., Loczi G., Svavarsdottir H., Semeraro F., Wright P.J., Clarens C., Pijls R.., Cebula G., Correia V.G., Cimpoesu D., Raffay V., Tren-kler S., Markota A, StromsoeA., Burkart R., Perkins G.D., Bossaert L.L.; EuReCa ONE Collaborators. EuReCa ONE-27 Nations, ONE Europe, ONE Registry: a prospective one month analysis of out-of-hospital cardiac arrest outcomes in 27 countries in Europe. Resuscitation. 2016; 105: 188-195. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2016.06.004. PMID: 27321577

2. van Diepen S., Girotra S., Abella B.S., BeckerL.B., Bobrow B.J., Chan P.S., Fahrenbruch C, Granger C.B., JollisJ.G., McNally B., White L., Yannopo-ulos D, Rea T.D. Multistate 5-year initiative to improve care for out-of-hospital cardiac arrest: primary results from the Heart Rescue Project. J. Am. Heart. Assoc. 2017; 6 (9): e005716. DOI: 10.1161/JAHA.117.005716. PMID: 28939711

3. Кузовлев А.Н. Расширенные реанимационные мероприятия при остановке кровообращения: современные рекомендации и перспективные исследования. Вестн. интенс. терапии. 2017; 3: 53-57.

4. Кузовлев А.Н., Абдусаламов С.Н., Кузьмичев КА. Оценка качества базовых и расширенных реанимационных мероприятий в многопрофильном стационаре (симуляционный курс). Общая реаниматология. 2016; 12 (6): 27-38. DOI: 10.15360/1813-9779-2016-6-27-38

5. Laver S., Farrow C., Turner D., Nolan J. Mode of death after admission to an intensive care unit following cardiac arrest. Intensive Care Med. 2004; 30 (11): 2126-2128. DOI: 10.1007/s00134-004-2425-z. PMID: 15365608

6. Ringh M, Herlitz J., HollenbergJ., Rosenqvist M., Svensson L. Out of hospital cardiac arrest outside home in Sweden, change in characteristics, outcome and availability for public access defibrillation. Scand.J. Trauma Resusc. Emerg. Med. 2009; 17: 18. DOI: 10.1186/1757-7241-17-18. PMID: 19374752

7. Hulleman M, Berdowski J., de Groot J.R., van Dessel P.F., Borleffs C.J., Blom M.T., BardaiA., de Cock C.C., TanH.L., TijssenJ.G., KosterR.W. Implantable cardioverter-defibrillators have reduced the incidence of resuscitation for out-of-hospital cardiac arrest caused by lethal arrhythmias. Circulation. 2012; 126 (7): 815-821. DOI: 10.1161/CIR-CULATIONAHA.111.089425. PMID: 22869841

8. Blom M.T., Beesems S.G., Homma P.C., Zijlstra J.A., Hulleman M., van Hoeijen D.A., Bardai A., TijssenJ.G., Tan H.L., Koster R.W. Improved survival after out-of-hospital cardiac arrest and use of automated external defibrillators. Circulation. 2014; 130 (21): 1868-1875. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.010905. PMID: 25399395

9. Weisfeldt M.L., Sitlani C.M., Ornato J.P., Rea T., Aufderheide T.P., Davis D., Dreyer J., Hess E.P., JuiJ., Maloney J., Sopko G., Powell J., Nichol G., Morrison L.J.; ROC Investigators. Survival after application of automatic external defibrillators before arrival of the emergency medical system: evaluation in the resuscitation outcomes consortium population of 21 million. J. Am. Coll. Cardiol. 2010; 55 (16): 1713-1720. DOI: 10.1016/j.jacc.2009.11.077. PMID: 20394876

10. Berdowski J, Blom M.T., Bardai A., Tan H.L., TijssenJ.G., Koster R.W. Impact of onsite or dispatched automated external defibrillator use on survival after out-of-hospital cardiac arrest. Circulation. 2011; 124 (20): 2225-2232. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.015545. PMID: 22007075

11. NolanJ.P., NeumarR.W., Adrie C., AibikiM., BergRA., BottigerB.W., Cal-laway C., Clark R.S., Geocadin R.G., Jauch E.C., Kern K.B., Laurent I., Longstreth W.T., Merchant R.M., Morley P., Morrison LJ., Nadkarni V., Pe-

после ВОК восстановление сознания отмечается в течение 7 сут. после оживления, у 32% — в течение 72 ч. после оживления. Тем не менее, описано восстановление уровня сознания через 25 дней после ВОК, то есть даже те пациенты, которые пришли в сознание поздно, все еще имеют шанс на хороший неврологический исход [11, 16, 46].

Таким образом, важным элементом алгоритма прогнозирования неврологических исходов после внезапной остановки кровообращения являются молекулярные биомаркеры. Их необходимо оценивать исключительно в комплексе с клиническими и инструментальными признаками. Наиболее информативны среди молекулярных биомаркеров нейрон-специфическая енолаза (измерение в крови на 24, 48 и 72 ч) и белок S100 (измерение в крови на 24 ч).

References

1. GräsnerJ.T., Lefering R., Koster R.W., Masterson S., BöttigerB.W., Herlitz J., Wnent J., Tjelmeland I.B., Ortiz F.R., Maurer H., Baubin M., Mols P., Hadzibegovic I., Ioannides M., Skulec R., Wissenberg M., Salo A., Hubert H., Nikolaou N.I., Loczi G., Svavarsdottir H., Semeraro F., Wright P.J., Clarens C., PijlsR., Cebula G., Correia V.G., CimpoesuD., Raffay V., Tren-kler S., Markota A., Strömsöe A., Burkart R., Perkins G.D., Bossaert L.L.; EuReCa ONE Collaborators. EuReCa ONE-27 Nations, ONE Europe, ONE Registry: a prospective one month analysis of out-of-hospital cardiac arrest outcomes in 27 countries in Europe. Resuscitation. 2016; 105: 188-195. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2016.06.004. PMID: 27321577

2. van Diepen S., Girotra S., Abella B.S., Becker L.B., Bobrow B.J., Chan P.S., Fahrenbruch C., Granger C.B., JollisJ.G., McNally B., White L., Yannopo-ulos D., Rea T.D. Multistate 5-year initiative to improve care for out-of-hospital cardiac arrest: primary results from the Heart Rescue Project. J. Am. Heart. Assoc. 2017; 6 (9): e005716. DOI: 10.1161/JAHA.117.005716. PMID: 28939711

3. Kuzovlev A.N. Advanced life support: current guidelines and future studies. Vestnik Intensivnoi Terapii. 2017; 3: 53-57. [In Russ.]

4. Kuzovlev A.N., Abdusalamov S.N., Kuzmichev KA. Assessment of the quality of basic and expanded resuscitative measures in a multifield hospital (simulation course). Obshchaya Reanimatologiya = General Reanimato-logy. 2016; 12 (6): 27-38. DOI: 10.15360/1813-9779-2016-6-27-38. [In Russ., In Engl.]

5. Laver S., Farrow C., TurnerD., Nolan J. Mode of death after admission to an intensive care unit following cardiac arrest. Intensive Care Med. 2004; 30 (11): 2126-2128. DOI: 10.1007/s00134-004-2425-z. PMID: 15365608

6. Ringh M., Herlitz J., HollenbergJ., Rosenqvist M., Svensson L. Out of hospital cardiac arrest outside home in Sweden, change in characteristics, outcome and availability for public access defibrillation. Scand.J. Trauma Resusc. Emerg. Med. 2009; 17: 18. DOI: 10.1186/1757-7241-17-18. PMID: 19374752

7. Hulleman M., Berdowski J., de Groot J.R., van Dessel P.F., Borleffs C.J., Blom M.T., Bardai A., de Cock C.C., Tan H.L., TijssenJ.G., Koster R.W. Implantable cardioverter-defibrillators have reduced the incidence of resuscitation for out-of-hospital cardiac arrest caused by lethal arrhythmias. Circulation. 2012; 126 (7): 815-821. DOI: 10.1161/CIR-CULATIONAHA.111.089425. PMID: 22869841

8. Blom M.T., Beesems S.G., Homma P.C., Zijlstra J.A., Hulleman M., van Hoeijen D.A., Bardai A., TijssenJ.G., Tan H.L., Koster R.W. Improved survival after out-of-hospital cardiac arrest and use of automated external defibrillators. Circulation. 2014; 130 (21): 1868-1875. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.010905. PMID: 25399395

9. Weisfeldt M.L., Sitlani C.M., Ornato J.P., Rea T., Aufderheide T.P., Davis D., Dreyer J., Hess E.P., Jui J., Maloney J., Sopko G., Powell J., Nichol G., Morrison LJ.; ROC Investigators. Survival after application of automatic external defibrillators before arrival of the emergency medical system: evaluation in the resuscitation outcomes consortium population of 21 million. J. Am. Coll. Cardiol. 2010; 55 (16): 1713-1720. DOI: 10.1016/j.jacc.2009.11.077. PMID: 20394876

10. BerdowskiJ., Blom M.T., Bardai A., Tan H.L., TijssenJ.G., Koster R.W. Impact of onsite or dispatched automated external defibrillator use on survival after out-of-hospital cardiac arrest. Circulation. 2011; 124 (20): 2225-2232. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.015545. PMID: 22007075

11. NolanJ.P., Neumar R.W., Adrie C., Aibiki M., Berg RA., Böttiger B.W., Callaway C., Clark R.S., Geocadin R.G., Jauch E.C., Kern K.B., Laurent I., Longstreth W.T., Merchant R.M., Morley P., Morrison L.J., Nadkarni V., Pe-

berdy M.A., Rivers E.P., Rodriguez-Nunez A., Sellke F.W., Spaulding C., SundeK., Hoek T.V. Post-cardiac arrest syndrome: epidemiology, pathophysiology, treatment, and prognostication. A Scientific Statement from the International Liaison Committee on Resuscitation; the American Heart Association Emergency Cardiovascular Care Committee; the Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; the Council on Car-diopulmonary, Perioperative, and Critical Care; the Council on Clinical Cardiology; the Council on Stroke. Resuscitation. 2008; 79 (3): 350-379. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2008.09.017. PMID: 18963350

12. Tomte O, Andersen G.0., Jacobsen D., Dr&gni T., AuestadB., Sunde K. Strong and weak aspects of an established post-resuscitation treatment protocol - a five-year observational study. Resuscitation. 2011; 82 (9): 1186-1193. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2011.05.003. PMID: 21636202

13. Mongardon N, Dumas F, Ricome S., Grimaldi D., Hissem T., Pene F., Ca-riou A. Postcardiac arrest syndrome: from immediate resuscitation to long-term outcome. Ann. Intensive Care. 2011; 1 (1): 45. DOI: 10.1186/2110-5820-1-45. PMID: 22053891

14. Nakashima R., Hifumi T., Kawakita K., Okazaki T., Egawa S., Inoue A., Seo R., Inagaki N., Kuroda Y. Critical care management focused on optimizing brain function after cardiac arrest. Circ.J. 2017; 81 (4): 427-439. DOI: 10.1253/circj.CJ-16-1006. PMID: 28239054

15. Friberg H., Cronberg T. Critical care management after cardiac arrest. Semin. Neurol. 2016; 36 (6): 542-549. DOI: 10.1055/s-0036-1592168. PMID: 27907958

16. Мороз В.В. (ред.). Рекомендации по проведению реанимационных мероприятий Европейского совета по реанимации (пересмотр 2015 г.). 3-е изд. М.: НИИОР, НСР; 2016: 192.

17. Sunde K., Pytte M., Jacobsen D., Mangschau A.,Jensen L.P., Smedsrud C., Draegni T., Steen P.A. Implementation of a standardised treatment protocol for post resuscitation care after out-of-hospital cardiac arrest. Resuscitation. 2007; 73 (1): 29-39. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2006. 08.016. PMID: 17258378

18. Dumas F., White L., Stubbs B.A., Cariou A., Rea T.D. Long-term prognosis following resuscitation from out of hospital cardiac arrest: role of percutaneous coronary intervention and therapeutic hypothermia.J. Am. Coll. Cardiol. 2012; 60 (1): 21-27. DOI: 10.1016/j.jacc.2012.03.036. PMID: 22742398

19. KilgannonJ.H., Roberts B.W.,Jones A.E., MittalN., Cohen E., MitchellJ., Chansky M.E., Trzeciak S. Arterial blood pressure and neurologic outcome after resuscitation from cardiac arrest. Crit. Care Med. 2014; 42 (9): 20832091. DOI: 10.1097/CCM.0000000000000406. PMID: 24901606

20. Walters E.L., Morawski K., Dorotta I., Ramsingh D., Lumen K., Bland D., Clem K., Nguyen H.B. Implementation of a post-cardiac arrest care bundle including therapeutic hypothermia and hemodynamic optimization in comatose patients with return of spontaneous circulation after out-of-hospital cardiac arrest: a feasibility study. Shock. 2011; 35 (4): 360366. DOI: 10.1097/SHK.0b013e318204c106. PMID: 21068697

21. Torgersen C., Meichtry J., Schmittinger C.A., Bloechlinger S., Jakob S.M., Takala J., DUnser M.W. Haemodynamic variables and functional outcome in hypothermic patients following out-of-hospital cardiac arrest. Resuscitation. 2013; 84 (6): 798-804. DOI: 10.1016/j.resuscita-tion.2012.10.012. PMID: 23092896

22. Thomsen J.H., Hassager C, Bro-Jeppesen J., Soholm H., Nielsen N., Wansc-her M, Kober L, Pehrson S., Kjaergaard J. Sinus bradycardia during hypothermia in comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest - a new early marker of favorable outcome? Resuscitation. 2015; 89: 36-42. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2014.12.031. PMID: 25619443

23. Mentzelopoulos S.D., Malachias S., Chamos C., Konstantopoulos D., Ntai-dou T., Papastylianou A., Kolliantzaki I., Theodoridi M., Ischaki H., Makris D, Zakynthinos E., Zintzaras E., Sourlas S., Aloizos S., Zakynthinos S.G. Va-sopressin, steroids, and epinephrine and neurologically favorable survival after in-hospital cardiac arrest: a randomized clinical trial. JAMA. 2013; 310 (3): 270-279. DOI: 10.1001/jama.2013.7832. PMID: 23860985

24. Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC), Steg P.G., James S.K., Atar D, Badano L.P., Blomstrom-Lundqvist C., Borger M.A., Di Mario C., Dickstein K., Ducrocq G., Fernandez-Aviles F., Gershlick A.H., Giannuzzi P., Halvorsen S., Huber K., Juni P., Kastrati A., Knuuti J., Lenzen M.J., MahaffeyK.W., ValgimigliM., van 'tHof A., WidimskyP., ZahgerD. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur. HeartJ. 2012; 33 (20): 25692619. DOI: 10.1093/eurheartj/ehs215. PMID: 22922416

25. John R.M., Tedrow U.B., Koplan BA., Albert C.M., Epstein L.M., Sweeney M.O., MillerA.L., Michaud G.F., Stevenson W.G. Ventricular arrhythmias and sudden cardiac death. Lancet. 2012; 380 (9852): 1520-1529. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)61413-5. PMID: 23101719

26. Soar J, Callaway C.W., Aibiki M., BottigerB.W., Brooks S.C., Deakin C.D., Donnino M.W., Drajer S., Kloeck W., Morley P.T., Morrison L.J., Neumar R.W., Nicholson T.C., Nolan J.P., Okada K., ONeilB.J., Paiva E.F., Parr M.J., Wang T.L., Witt J.; Advanced Life Support Chapter Collaborators. Part 4: Advanced life support: 2015 International Consensus on cardiopul-monary resuscitation and emergency cardiovascular care science with treatment recommendations. Resuscitation. 2015; 95: e71-e120. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2015.07.042. PMID: 26477429

berdy M.A., Rivers E.P., Rodriguez-Nunez A., Sellke F.W., Spaulding C., SundeK., Hoek T.V. Post-cardiac arrest syndrome: epidemiology, pathophysiology, treatment, and prognostication. A Scientific Statement from the International Liaison Committee on Resuscitation; the American Heart Association Emergency Cardiovascular Care Committee; the Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; the Council on Car-diopulmonary, Perioperative, and Critical Care; the Council on Clinical Cardiology; the Council on Stroke. Resuscitation. 2008; 79 (3): 350-379. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2008.09.017. PMID: 18963350

12. T0mte O., Andersen G.0., Jacobsen D., Dr&gni T., AuestadB., Sunde K. Strong and weak aspects of an established post-resuscitation treatment protocol - a five-year observational study. Resuscitation. 2011; 82 (9): 1186-1193. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2011.05.003. PMID: 21636202

13. Mongardon N., Dumas F., Ricome S., Grimaldi D., Hissem T., Pene F., Ca-riou A. Postcardiac arrest syndrome: from immediate resuscitation to long-term outcome. Ann. Intensive Care. 2011; 1 (1): 45. DOI: 10.1186/2110-5820-1-45. PMID: 22053891

14. Nakashima R., Hifumi T., Kawakita K., Okazaki T., Egawa S., Inoue A., Seo R., Inagaki N., Kuroda Y. Critical care management focused on optimizing brain function after cardiac arrest. Circ. J. 2017; 81 (4): 427-439. DOI: 10.1253/circj.CJ-16-1006. PMID: 28239054

15. Friberg H., Cronberg T. Critical care management after cardiac arrest. Semin. Neurol. 2016; 36 (6): 542-549. DOI: 10.1055/s-0036-1592168. PMID: 27907958

16. Moroz V.V. (ed.). The 2015 Guidelines for European Resuscitation Council resuscitation measures. 3rd ed. Moscow; NIIOR, NSR: 2016: 192.

17. Sunde K., Pytte M.,Jacobsen D., Mangschau A.,Jensen L.P., Smedsrud C., Draegni T., Steen P.A. Implementation of a standardised treatment protocol for post resuscitation care after out-of-hospital cardiac arrest. Resuscitation. 2007; 73 (1): 29-39. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2006. 08.016. PMID: 17258378

18. Dumas F., WhiteL., Stubbs BA., Cariou A., Rea T.D. Long-term prognosis following resuscitation from out of hospital cardiac arrest: role of percutaneous coronary intervention and therapeutic hypothermia.J. Am. Coll. Cardiol. 2012; 60 (1): 21-27. DOI: 10.1016/j.jacc.2012.03.036. PMID: 22742398

19. Kilgannon J.H., Roberts B.W.,Jones A.E., Mittal N., Cohen E., MitchellJ., Chansky M.E., Trzeciak S. Arterial blood pressure and neurologic outcome after resuscitation from cardiac arrest. Crit. Care Med. 2014; 42 (9): 20832091. DOI: 10.1097/CCM.0000000000000406. PMID: 24901606

20. Walters E.L., Morawski K., Dorotta I., Ramsingh D., Lumen K., Bland D., Clem K., Nguyen H.B. Implementation of a post-cardiac arrest care bundle including therapeutic hypothermia and hemodynamic optimization in comatose patients with return of spontaneous circulation after out-of-hospital cardiac arrest: a feasibility study. Shock. 2011; 35 (4): 360366. DOI: 10.1097/SHK.0b013e318204c106. PMID: 21068697

21. Torgersen C., Meichtry J., Schmittinger C.A., Bloechlinger S., Jakob S.M., Takala J., Dunser M.W. Haemodynamic variables and functional outcome in hypothermic patients following out-of-hospital cardiac arrest. Resuscitation. 2013; 84 (6): 798-804. DOI: 10.1016/j.resuscita-tion.2012.10.012. PMID: 23092896

22. Thomsen J.H., Hassager C., Bro-Jeppesen J., Soholm H., Nielsen N., Wanscher M., K0ber L., Pehrson S., Kjaergaard J. Sinus bradycardia during hypothermia in comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest - a new early marker of favorable outcome? Resuscitation. 2015; 89: 3642. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2014.12.031. PMID: 25619443

23. Mentzelopoulos S.D., Malachias S., Chamos C., Konstantopoulos D., Ntaidou T., Papastylianou A., Kolliantzaki I., Theodoridi M., Ischaki H., Makris D., Zakynthinos E., Zintzaras E., Sourlas S., Aloizos S., Zakynthinos S.G. Vaso-pressin, steroids, and epinephrine and neurologically favorable survival after in-hospital cardiac arrest: a randomized clinical trial.JAMA. 2013; 310 (3): 270-279. DOI: 10.1001/jama.2013.7832. PMID: 23860985

24. Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC), Steg P.G., James S.K., Atar D., Badano L.P., Blomstrom-Lundqvist C., Borger M.A., Di Mario C., Dickstein K., Ducrocq G., Fernandez-Aviles F., Gershlick A.H., Giannuzzi P., Halvorsen S., Huber K., Juni P., Kastrati A., Knuuti J., Lenzen M.J., Mahaffey K.W., Valgimigli M., van 'tHof A., Widimsky P., Zahger D. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur. HeartJ. 2012; 33 (20): 25692619. DOI: 10.1093/eurheartj/ehs215. PMID: 22922416

25. John R.M., Tedrow U.B., Koplan BA., Albert C.M., Epstein L.M., Sweeney M.O., MillerA.L., Michaud G.F., Stevenson W.G. Ventricular arrhythmias and sudden cardiac death. Lancet. 2012; 380 (9852): 1520-1529. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)61413-5. PMID: 23101719

26. Soar J., Callaway C.W., Aibiki M., BottigerB.W., Brooks S.C., Deakin C.D., Donnino M.W., Drajer S., Kloeck W., Morley P.T., Morrison L.J., Neumar R.W., Nicholson T.C., Nolan J.P., Okada K., ONeil B.J., Paiva E.F., Parr M.J., Wang T.L., Witt J.; Advanced Life Support Chapter Collaborators. Part 4: Advanced life support: 2015 International Consensus on cardiopul-monary resuscitation and emergency cardiovascular care science with treatment recommendations. Resuscitation. 2015; 95: e71-e120. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2015.07.042. PMID: 26477429

27. Lemiale V., Dumas F., Mongardon N., Giovanetti O., CharpentierJ., Chiche J.D., Carli P., Mira J.P., Nolan J., Cariou A. Intensive care unit mortality after cardiac arrest: the relative contribution of shock and brain injury in a large cohort. Intensive Care Med. 2013; 39 (11): 1972-1980. DOI: 10.1007/s00134-013-3043-4. PMID: 23942856

28. Dragancea I, Rundgren M., Englund E., Friberg H., Cronberg T. The influence of induced hypothermia and delayed prognostication on the mode of death after cardiac arrest. Resuscitation. 2013; 84 (3): 337-342. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2012.09.015. PMID: 23000363

29. Kirkegaard H, Soreide E., de Haas I., Pettilä V., Taccone F.S., Arus U., Storm C, Hassager C, Nielsen J.F., Sorensen C.A., IlkjœrS., Jeppesen A.N., GrejsA.M., Duez C.H.V., Hjort J., LarsenA.I., Toome V., Tiainen M., Häst-backa J., Laitio T., Skrifvars M.B. Targeted temperature management for 48 vs 24 hours and neurologic outcome after out-of-hospital cardiac arrest: a randomized clinical trial. JAMA. 2017; 318 (4): 341-350. DOI: 10.1001/jama.2017.8978. PMID: 28742911

30. Tiainen M., Kovala T.T., Takkunen O.S., Roine R.O. Somatosensory and brainstem auditory evoked potentials in cardiac arrest patients treated with hypothermia. Crit. Care Med. 2005; 33 (8): 1736-1740. DOI: 10.1097/01.CCM.0000171536.63641.D9. PMID: 16096450

31. Crepeau A.Z., Rabinstein A.A., Fugate J.E., Mandrekar J., Wijdicks E.F., White R.D., Britton J.W. Continuous EEG in therapeutic hypothermia after cardiac arrest: prognostic and clinical value. Neurology. 2013; 80 (4): 339-344. DOI: 10.1212/WNL.0b013e31827f089d. PMID: 23284064

32. Legriel S, Hilly-Ginoux J., Resche-Rigon M., Merceron S., Pinoteau J., Henry-Lagarrigue M., Bruneel F., Nguyen A., Guezennec P., TrochéG., Richard O., Pico F., Bédos J.P. Prognostic value of electrographic postanoxic status epilepticus in comatose cardiac-arrest survivors in the therapeutic hypothermia era. Resuscitation. 2013; 84 (3): 343-350. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2012.11.001. PMID: 23146879

33. Kawai M., Thapalia U., Verma A. Outcome from therapeutic hypothermia and EEG. J. Clin. Neurophysiol. 2011; 28 (5): 483-488. DOI: 10.1097/WNP.0b013e318231bfef. PMID: 21946362

34. Lee B.K.,Jeung K.W., Lee H.Y., Jung Y.H., Lee D.H. Combining brain computed tomography and serum neuron specific enolase improves the prognostic performance compared to either alone in comatose cardiac arrest survivors treated with therapeutic hypothermia. Resuscitation. 2013; 84 (10): 13871392. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2013.05.026. PMID: 23792112

35. Choi S.P., Park K.N, Park H.K., KimJ.Y., Youn C.S., Ahn K.J., Yim H.W. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging for predicting the clinical outcome of comatose survivors after cardiac arrest: a cohort study. Crit. Care. 2010; 14 (1): R17. DOI: 10.1186/cc8874. PMID: 2015202Î

36. Sandroni C., Cavallaro F., Callaway C.W., D'Arrigo S., Sanna T., Kuiper M.A., Biancone M., Della Marca G., Farcomeni A., Nolan J.P. Predictors of poor neurological outcome in adult comatose survivors of cardiac arrest: a systematic review and meta-analysis. Part 2: patients treated with therapeutic hypothermia. Resuscitation. 2013; 84 (10): 1324-1338. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2013.06.020. PMID: 23831242

37. Sandroni C., Cavallaro F., Callaway C.W., Sanna T., D'Arrigo S., Kuiper M., Della Marca G., Nolan J.P. Predictors of poor neurological outcome in adult comatose survivors of cardiac arrest: a systematic review and meta-analysis. Part 1: patients not treated with therapeutic hypothermia. Resuscitation. 2013; 84 (10): 1310-1323. DOI: 10.1016/j.resuscita-tion.2013.05.013. PMID: 23811182

38. Wijdicks E.F., Young G.B. Myoclonus status in comatose patients after cardiac arrest. Lancet. 1994; 343 (8913): 1642-1643. DOI: 10.1016/S0140-6736(94)93100-3. PMID: 7911951

39. GulS.S., Huesgen K.W., WangK.K., Mark K., TyndallJ.A. Prognostic utility of neuroinjury biomarkers in post out-of-hospital cardiac arrest (OHCA) patient management. Med. Hypotheses. 2017; 105: 34-47. DOI: 10.1016/j.mehy.2017.06.016. PMID: 28735650

40. IliffJ.J., Lee H., Yu M., Feng T., Logan J., Nedergaard M., Benveniste H. Brain-wide pathway for waste clearance captured by contrast-enhanced MRI.J. Clin. Invest. 2013; 123 (3): 1299-1309. DOI: 10.1172/JCI67677. PMID: 23434588

41. Rodriguez-Baeza A., Reina-de la Torre F., Poca A., MartiM., Garnacho A. Morphological features in human cortical brain microvessels after head injury: a threedimensional and immunocytochemical study. Anat. Rec. A Discov. Mol. Cell Evol. Biol. 2003; 273 (1): 583-593. DOI: 10.1002/ar.a.10069. PMID: 12808643

42. Vajtr D, Benada O., Kukacka J., Prusa R., Houstava L., Toupalik P., Kizek R. Correlation of ultrastructural changes of endothelial cells and astro-cytes occurring during blood brain barrier damage after traumatic brain injury with biochemical markers of BBB leakage and inflammatory response. Physiol. Res. 2009; 58 (2): 263-268. PMID: 18380546

43. Chodobski A., Zink BJ., Szmydynger-ChodobskaJ. Blood-brain barrier pathophysiology in traumatic brain injury. Transi. Stroke Res. 2011; 2 (4): 492-516. DOI: 10.1007/s12975-011-0125-x. PMID: 22299022

44. Iliff JJ., Chen M.J., Plog B.A., Zeppenfeld D.M., Soltero M., Yang L., Singh I., Deane R.., NedergaardM. Impairment of glymphatic pathway function promotes tau pathology after traumatic brain injury. J. Neurosci. 2014; 34 (49): 16180-16193. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3020-14.2014. PMID: 25471560

27. Lemiale V., Dumas F., Mongardon N., Giovanetti O., CharpentierJ., Chiche J.D., Carli P., Mira J.P., Nolan J., Cariou A. Intensive care unit mortality after cardiac arrest: the relative contribution of shock and brain injury in a large cohort. Intensive Care Med. 2013; 39 (11): 1972-1980. DOI: 10.1007/s00134-013-3043-4. PMID: 23942856

28. Dragancea I., Rundgren M., Englund E., Friberg H., Cronberg T. The influence of induced hypothermia and delayed prognostication on the mode of death after cardiac arrest. Resuscitation. 2013; 84 (3): 337-342. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2012.09.015. PMID: 23000363

29. Kirkegaard H., Soreide E., de Haas I., Pettilä V., Taccone F.S., Arus U., Storm C., Hassager C., Nielsen J.F., Sorensen C.A., IlkjœrS., Jeppesen A.N., Grejs A.M., Duez C.H.V., Hjort J., Larsen A.I., Toome V., Tiainen M., Häst-backa J., Laitio T., Skrifvars M.B. Targeted temperature management for 48 vs 24 hours and neurologic outcome after out-of-hospital cardiac arrest: a randomized clinical trial. JAMA. 2017; 318 (4): 341-350. DOI: 10.1001/jama.2017.8978. PMID: 28742911

30. Tiainen M., Kovala T.T., Takkunen O.S., Roine R.O. Somatosensory and brainstem auditory evoked potentials in cardiac arrest patients treated with hypothermia. Crit. Care Med. 2005; 33 (8): 1736-1740. DOI: 10.1097/01.CCM.0000171536.63641.D9. PMID: 16096450

31. Crepeau A.Z., Rabinstein A.A., Fugate J.E., Mandrekar J., Wijdicks E.F., White R.D., Britton J.W. Continuous EEG in therapeutic hypothermia after cardiac arrest: prognostic and clinical value. Neurology. 2013; 80 (4): 339-344. DOI: 10.1212/WNL.0b013e31827f089d. PMID: 23284064

32. Legriel S., Hilly-Ginoux J., Resche-Rigon M., Merceron S., Pinoteau J., Henry-Lagarrigue M., Bruneel F., Nguyen A., Guezennec P., TrochéG., Richard O., Pico F., Bédos J.P. Prognostic value of electrographic postanoxic status epilepticus in comatose cardiac-arrest survivors in the therapeutic hypothermia era. Resuscitation. 2013; 84 (3): 343-350. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2012.11.001. PMID: 23146879

33. Kawai M., Thapalia U., Verma A. Outcome from therapeutic hypothermia and EEG. J. Clin. Neurophysiol. 2011; 28 (5): 483-488. DOI: 10.1097/WNP.0b013e318231bfef. PMID: 21946362

34. Lee B.K., Jeung K.W., Lee H.Y., Jung Y.H., Lee D.H. Combining brain computed tomography and serum neuron specific enolase improves the prognostic performance compared to either alone in comatose cardiac arrest survivors treated with therapeutic hypothermia. Resuscitation. 2013; 84 (10): 13871392. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2013.05.026. PMID: 23792112

35. Choi S.P., Park K.N., Park H.K., Kim J.Y., Youn C.S., Ahn K.J., Yim H.W. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging for predicting the clinical outcome of comatose survivors after cardiac arrest: a cohort study. Crit. Care. 2010; 14 (1): R17. DOI: 10.1186/cc8874. PMID: 20152021

36. Sandroni C., Cavallaro F., Callaway C.W., D'Arrigo S., Sanna T., Kuiper M.A., Biancone M., Della Marca G., Farcomeni A., Nolan J.P. Predictors of poor neurological outcome in adult comatose survivors of cardiac arrest: a systematic review and meta-analysis. Part 2: patients treated with therapeutic hypothermia. Resuscitation. 2013; 84 (10): 1324-1338. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2013.06.020. PMID: 23831242

37. Sandroni C., Cavallaro F., Callaway C.W., Sanna T., D'Arrigo S., Kuiper M., Della Marca G., Nolan J.P. Predictors of poor neurological outcome in adult comatose survivors of cardiac arrest: a systematic review and meta-analysis. Part 1: patients not treated with therapeutic hypothermia. Resuscitation. 2013; 84 (10): 1310-1323. DOI: 10.1016/j.resuscita-tion.2013.05.013. PMID: 23811182

38. Wijdicks E.F., Young G.B. Myoclonus status in comatose patients after cardiac arrest. Lancet. 1994; 343 (8913): 1642-1643. DOI: 10.1016/S0140-6736(94)93100-3. PMID: 7911951

39. Gul S.S., Huesgen K.W., Wang K.K., Mark K., TyndallJ.A. Prognostic utility of neuroinjury biomarkers in post out-of-hospital cardiac arrest (OHCA) patient management. Med. Hypotheses. 2017; 105: 34-47. DOI: 10.1016/j.mehy.2017.06.016. PMID: 28735650

40. Iliff JJ., Lee H., Yu M., Feng T., Logan J., Nedergaard M., Benveniste H. Brain-wide pathway for waste clearance captured by contrast-enhanced MRI.J. Clin. Invest. 2013; 123 (3): 1299-1309. DOI: 10.1172/JCI67677. PMID: 23434588

41. Rodriguez-Baeza A., Reina-de la Torre F., Poca A., MartiM., Garnacho A. Morphological features in human cortical brain microvessels after head injury: a threedimensional and immunocytochemical study. Anat. Rec. A Discov. Mol. Cell Evol. Biol. 2003; 273 (1): 583-593. DOI: 10.1002/ar.a.10069. PMID: 12808643

42. Vajtr D., Benada O., Kukacka J., Prusa R., Houstava L., Toupalik P., Kizek R. Correlation of ultrastructural changes of endothelial cells and astro-cytes occurring during blood brain barrier damage after traumatic brain injury with biochemical markers of BBB leakage and inflammatory response. Physiol. Res. 2009; 58 (2): 263-268. PMID: 18380546

43. Chodobski A., Zink BJ., Szmydynger-ChodobskaJ. Blood-brain barrier pa-thophysiology in traumatic brain injury. Transl. Stroke Res. 2011; 2 (4): 492-516. DOI: 10.1007/s12975-011-0125-x. PMID: 22299022

44. IliffJJ., Chen M.J., Plog B.A., Zeppenfeld D.M., Soltero M., Yang L., Singh I., Deane R., NedergaardM. Impairment of glymphatic pathway function promotes tau pathology after traumatic brain injury. J. Neurosci. 2014; 34 (49): 16180-16193. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3020-14.2014. PMID: 25471560

45. Ekmektzoglou K.A., Xanthos T., Papadimitriou L. Biochemical markers (NSE, S-100, IL-8) as predictors of neurological outcome in patients after cardiac arrest and return of spontaneous circulation. Resuscitation. 2007; 75 (2): 219-228. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2007.03.016. PMID:

17482335

46. Johnsson P., Blomquist S, Lührs C., Malmkvist G., Alling C., Solem J.O., Stähl E. Neuron-specific enolase increases in plasma during and immediately after extracorporeal circulation. Ann. Thorac. Surg. 2000; 69 (3): 750-754. DOI: 10.1016/S0003-4975(99)01393-4. PMID: 10750755

47. Schaarschmidt H., Prange H.W., Reiber H. Neuron-specific enolase concentrations in blood as a prognostic parameter in cerebrovascular diseases. Stroke. 1994; 25 (3): 558-565. DOI: 10.1161/01.STR.25.3.558. PMID: 8128507

48. Zingler V.C., Krumm B, Bertsch T., FassbenderK., Pohlmann-Eden B. Early prediction of neurological outcome after cardiopulmonary resuscitation: a multimodal approach combining neurobiochemical and electrophysio-logical investigations may provide high prognostic certainty in patients after cardiac arrest. Eur. Neurol. 2003; 49 (2): 79-84. DOI: 10.1159/000068503. PMID: 12584414

49. Stammet P., Collignon O., Hassager C., Wise M.P., Hovdenes J., Aneman A, Horn J., Devaux Y, Erlinge D., Kjaergaard J., Gasche Y., WanscherM., Cronberg T., FribergH., Wetterslev J., Pellis T., KuiperM., Gilson G., Nielsen N.; TTM-TrialInvestigators. Neuron-specific enolase as a predictor of death or poor neurological outcome after out-of-hospital cardiac arrest and targeted temperature management at 330C and 360C. J. Am. Coll. Cardiol. 2015; 65 (19): 2104-2114. DOI: 10.1016/j.jacc.2015.03.538. PMID: 25975474

50. Wiberg S., Hassager C., Stammet P., Winther-Jensen M., Thomsen J., Erlinge D., Wanscher M., Nielsen N., Pellis T., Aneman A., Friberg H., Hovdenes J., Horn J., Wetterslev J., Bro-Jeppesen J., Wise M.P., Kuiper M., Cronberg T., Gasche Y., Devaux Y., Kjaergaard J. Single versus serial measurements of neuron-specific enolase and prediction of poor neurological outcome in persistently unconscious patients after out-of-hospital cardiac arrest - A TTM-Trial Substudy. PLoS One. 2017; 12 (1): e0168894. DOI: 10.1371/journal.pone.0168894. PMID: 28099439

51. Moseby-Knappe M, Pellis T., Dragancea I., Friberg H., Nielsen N., Horn J., Kuiper M, Roncarati A., Siemund R., UndénJ., Cronberg T.; TTM-trial investigators. Head computed tomography for prognostication of poor outcome in comatose patients after cardiac arrest and targeted temperature management Resuscitation. 2017; 119: 89-94. DOI: 10.1016/j.re-suscitation.2017.06.027. PMID: 28687281

52. Stammet P., Dankiewicz J, Nielsen N., Fays F., Collignon O., Hassager C., Wanscher M., UndènJ, WetterslevJ., Pellis T., Aneman A., HovdenesJ., Wise M.P., Gilson G., Erlinge D., HornJ., Cronberg T., Kuiper M., KjaergaardJ., Gasche Y., Devaux Y., Friberg H.; Target Temperature Management after Out-of-Hospital Cardiac Arrest (TTM) trial investigators. Protein S100 as outcome predictor after out-of-hospital cardiac arrest and targeted temperature management at 33°C and 36°C. Crit. Care. 2017; 21 (1): 153. DOI: 10.1186/s13054-017-1729-7. PMID: 28629472

53. Nielsen N., Wetterslev J., Cronberg T., Erlinge D., Gasche Y., Hassager C., Horn J., Hovdenes J., Kjaergaard J., Kuiper M., Pellis T., Stammet P., WanscherM., Wise M.P., AnemanA., Al-Subaie N., Boesgaard S., Bro-Jep-pesen J., Brunetti I., Bugge J.F., Hingston C.D., Juffermans N.P., Koopmans M., Kßber L., Langorgen J., Lilja G., Möller J.E., Rundgren M., Rylander C., Smid O., WererC., Winkel P., Friberg H.; TTMTrial Investigators. Targeted temperature management at 33°C versus 36°C after cardiac arrest. N. Engl. J. Med. 2013; 369 (23): 2197-2206. DOI: 10.1056/NEJMoa1310519. PMID: 24237006

54. Larsson I.M., Wallin E., Kristofferzon M.L., Niessner M., Zetterberg H., Ru-bertsson S. Post-cardiac arrest serum levels of glial fibrillary acidic protein for predicting neurological outcome. Resuscitation. 2014; 85 (12): 1654-1661. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2014.09.007. PMID: 25260722

55. Einav S., Kaufman N., Algur N., Kark J.D. Modeling serum biomarkers S100 and neuron-specific enolase as predictors of outcome after out-of-hospital cardiac arrest: an aid to clinical decision making. J. Am. Coll. Cardiol. 2012; 60 (4): 304-311. DOI: 10.1016/j.jacc.2012.04.020. PMID: 22813607

56. Duez C.H.V., Grejs A.M., Jeppesen A.N., SchroderA.D., SoreideE., Nielsen J.F., Kirkegaard H. Neuron-specific enolase and S-100b in prolonged targeted temperature management after cardiac arrest: a randomised study. Resuscitation. 2018; 122: 79-86. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2017.11.052. PMID: 29175384

57. Kim S, Kim HJ, Ahn H.S., SongJ.Y., Um T.H., Cho C.R.,JungH., Koo H.K., Park J.H., Lee S.S., Park H.K. Is plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin a predictive biomarker for acute kidney injury in sepsis patients? A systematic review and meta-analysis.J. Crit. Care. 2016; 33: 213223. DOI: 10.1016/j.jcrc.2016.02.014. PMID: 27017333

58. Zhang A., Cai Y, Wang P.F., QuJ.N., Luo Z.C., Chen X.D., Huang B., Liu Y., Huang W.Q., Wu J, Yin Y.H. Diagnosis and prognosis of neutrophil gelatinase-associated lipocalin for acute kidney injury with sepsis: a systematic review and meta-analysis. Crit. Care. 2016; 20: 41. DOI: 10.1186/s13054-016-1212-x. PMID: 26880194

45. Ekmektzoglou K.A., Xanthos T., Papadimitriou L. Biochemical markers (NSE, S-100, IL-8) as predictors of neurological outcome in patients after cardiac arrest and return of spontaneous circulation. Resuscitation. 2007; 75 (2): 219-228. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2007.03.016. PMID: 17482335

46. Johnsson P., Blomquist S., Lührs C., Malmkvist G., Alling C., Solem J.O., Stähl E. Neuron-specific enolase increases in plasma during and immediately after extracorporeal circulation. Ann. Thorac. Surg. 2000; 69 (3): 750-754. DOI: 10.1016/S0003-4975(99)01393-4. PMID: 10750755

47. Schaarschmidt H., Prange H.W., Reiber H. Neuron-specific enolase concentrations in blood as a prognostic parameter in cerebrovascular diseases. Stroke. 1994; 25 (3): 558-565. DOI: 10.1161/01.STR.25.3.558. PMID: 8128507

48. Zingler V.C., Krumm B., Bertsch T., FassbenderK., Pohlmann-Eden B. Early prediction of neurological outcome after cardiopulmonary resuscitation: a multimodal approach combining neurobiochemical and electrophysio-logical investigations may provide high prognostic certainty in patients after cardiac arrest. Eur. Neurol. 2003; 49 (2): 79-84. DOI: 10.1159/000068503. PMID: 12584414

49. Stammet P., Collignon O., Hassager C., Wise M.P., Hovdenes J., Aneman A., Horn J., Devaux Y., Erlinge D., Kjaergaard J., Gasche Y., Wanscher M., Cronberg T., Friberg H., Wetterslev J., Pellis T., Kuiper M., Gilson G., Nielsen N.; TTM-Trial Investigators. Neuron-specific enolase as a predictor of death or poor neurological outcome after out-of-hospital cardiac arrest and targeted temperature management at 330C and 360C. J. Am. Coll. Cardiol. 2015; 65 (19): 2104-2114. DOI: 10.1016/j.jacc.2015.03.538. PMID: 25975474

50. Wiberg S., Hassager C., Stammet P., Winther-Jensen M., Thomsen J., Erlinge D., Wanscher M., Nielsen N., Pellis T., Aneman A., Friberg H., Hovdenes J., Horn J., Wetterslev J., Bro-Jeppesen J., Wise M.P., Kuiper M., Cronberg T., Gasche Y., Devaux Y., Kjaergaard J. Single versus serial measurements of neuron-specific enolase and prediction of poor neurological outcome in persistently unconscious patients after out-of-hospital cardiac arrest - A TTM-Trial Substudy. PLoS One. 2017; 12 (1): e0168894. DOI: 10.1371/journal.pone.0168894. PMID: 28099439

51. Moseby-Knappe M., Pellis T., Dragancea I., Friberg H., Nielsen N., Horn J., Kuiper M., Roncarati A., Siemund R., Undén J., Cronberg T.; TTM-trial investigators. Head computed tomography for prognostication of poor outcome in comatose patients after cardiac arrest and targeted temperature management Resuscitation. 2017; 119: 89-94. DOI: 10.1016/j.re-suscitation.2017.06.027. PMID: 28687281

52. Stammet P., Dankiewicz J., Nielsen N., Fays F., Collignon O., Hassager C., Wanscher M., Undèn J., Wetterslev J., Pellis T., Aneman A., Hovdenes J., Wise M.P., Gilson G., Erlinge D., Horn J., Cronberg T., Kuiper M., Kjaer-gaard J., Gasche Y., Devaux Y., Friberg H.; Target Temperature Management after Out-of-Hospital Cardiac Arrest (TTM) trial investigators. Protein S100 as outcome predictor after out-of-hospital cardiac arrest and targeted temperature management at 33°C and 36°C. Crit. Care. 2017; 21 (1): 153. DOI: 10.1186/s13054-017-1729-7. PMID: 28629472

53. Nielsen N., Wetterslev J., Cronberg T., Erlinge D., Gasche Y., Hassager C., Horn J., Hovdenes J., Kjaergaard J., Kuiper M., Pellis T., Stammet P., WanscherM., WiseM.P., AnemanA., Al-SubaieN., Boesgaard S., Bro-Jep-pesen J., Brunetti I., Bugge J.F., Hingston C.D., Juffermans N.P., Koopmans M., Kßber L., Langorgen J., Lilja G., Möller J.E., Rundgren M., Rylander C., Smid O., WererC., Winkel P., Friberg H.; TTMTrial Investigators. Targeted temperature management at 33°C versus 36°C after cardiac arrest. N. Engl. J. Med. 2013; 369 (23): 2197-2206. DOI: 10.1056/NEJMoa1310519. PMID: 24237006

54. Larsson I.M., Wallin E., Kristofferzon M.L., Niessner M., Zetterberg H., Ru-bertsson S. Post-cardiac arrest serum levels of glial fibrillary acidic protein for predicting neurological outcome. Resuscitation. 2014; 85 (12): 1654-1661. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2014.09.007. PMID: 25260722

55. Einav S., Kaufman N., Algur N., Kark J.D. Modeling serum biomarkers S100 and neuron-specific enolase as predictors of outcome after out-of-hospital cardiac arrest: an aid to clinical decision making. J. Am. Coll. Cardiol. 2012; 60 (4): 304-311. DOI: 10.1016/j.jacc.2012.04.020. PMID: 22813607

56. Duez C.H.V., Grejs A.M., Jeppesen A.N., SchroderA.D., SoreideE., Nielsen J.F., Kirkegaard H. Neuron-specific enolase and S-100b in prolonged targeted temperature management after cardiac arrest: a randomised study. Resuscitation. 2018; 122: 79-86. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2017.11.052. PMID: 29175384

57. Kim S., Kim HJ., Ahn H.S., SongJ.Y., Um T.H., Cho C.R.,Jung H., Koo H.K., Park J.H., Lee S.S., Park H.K. Is plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin a predictive biomarker for acute kidney injury in sepsis patients? A systematic review and meta-analysis. J. Crit. Care. 2016; 33: 213223. DOI: 10.1016/j.jcrc.2016.02.014. PMID: 27017333

58. Zhang A., Cai Y., Wang P.F., Qu J.N., Luo Z.C., Chen X.D., Huang B., Liu Y., Huang W.Q., Wu J., Yin Y.H. Diagnosis and prognosis of neutrophil gelatinase-associated lipocalin for acute kidney injury with sepsis: a systematic review and meta-analysis. Crit. Care. 2016; 20: 41. DOI: 10.1186/s13054-016-1212-x. PMID: 26880194

Обзоры

59. ElmerJ, Jeong K., Abebe K.Z., Guyette FX., Murugan R., Callaway C.W., Rittenberger J.C.; Pittsburgh Post-CardiacArrest Service. Serum neutrophil gelatinase-associated lipocalin predicts survival after resuscitation from cardiac arrest. Crit. Care Med. 2016; 44 (1): 111-119. DOI: 10.1097/CCM.0000000000001357. PMID: 26457752

60. Kaneko T., Fujita M, Ogino Y., Yamamoto T., Tsuruta R., Kasaoka S. Serum neutrophil gelatinase-associated lipocalin levels predict the neurological outcomes of out-of-phospital cardiac arrest victims. BMC Cardiovasc. Disord. 2017; 17 (1): 111. DOI: 10.1186/s12872-017-0545-y. PMID: 28482803

61. Spaich S., Zelniker T., Endres P., Stiepak J., Uhlmann L., Bekeredjian R., Chorianopoulos E., Giannitsis E., Backs J., Katus H.A., Preusch M.R. Fibroblast growth factor 23 (FGF-23) is an early predictor of mortality in patients with cardiac arrest. Resuscitation. 2016; 98: 91-96. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2015.11.012. PMID: 26655587

62. Pekkarinen P. T., Ristagno G., Wilkman E., Masson S., Latini R., Laurikkala J., Bendel S., Ala-Kokko T., Varpula T., Vaahersalo J., Karlsson S., Tiainen M., Mion M.M., Plebani M., Pettilä V., Skrifvars M.B.; FINNRESUSCI Study Group. Procalcitonin and presepsin as prognostic markers after out-of-hospital cardiac arrest. Shock. 2017 Dec 14. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1097/SHK.0000000000001087. PMID: 29251667

63. Deng W., CaoJ., Chen L., McMullin D., JanuzziJ.LJr., Buonanno F.S., Lo E.H., Ning M. Plasma glycoproteomic study of therapeutic hypothermia reveals novel markers predicting neurologic outcome post-cardiac arrest. Transl. Stroke Res. 2018; 9 (1): 64-73. DOI: 10.1007/s12975-017-0558-y. PMID: 28812241

Поступила 15.03.18

59. ElmerJ.,Jeong K., Abebe K.Z., Guyette FX., Murugan R., Callaway C.W., RittenbergerJ.C.; Pittsburgh Post-CardiacArrest Service. Serum neutrop-hil gelatinase-associated lipocalin predicts survival after resuscitation from cardiac arrest. Crit. Care Med. 2016; 44 (1): 111-119. DOI: 10.1097/CCM.0000000000001357. PMID: 26457752

60. Kaneko T., Fujita M., Ogino Y., Yamamoto T., Tsuruta R., Kasaoka S. Serum neutrophil gelatinase-associated lipocalin levels predict the neurological outcomes of out-of-phospital cardiac arrest victims. BMC Cardiovasc. Disord. 2017; 17 (1): 111. DOI: 10.1186/s12872-017-0545-y. PMID: 28482803

61. Spaich S., Zelniker T., Endres P., Stiepak J., Uhlmann L., Bekeredjian R., Chorianopoulos E., Giannitsis E., Backs J., Katus H.A., Preusch M.R. Fib-roblast growth factor 23 (FGF-23) is an early predictor of mortality in patients with cardiac arrest. Resuscitation. 2016; 98: 91-96. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2015.11.012. PMID: 26655587

62. Pekkarinen P.T., Ristagno G., Wilkman E., Masson S., Latini R., Laurikkala J., Bendel S., Ala-Kokko T., Varpula T., Vaahersalo J., Karlsson S., Tiainen M., Mion M.M., Plebani M., Pettilä V., Skrifvars M.B.; FINNRESUSCI Study Group. Procalcitonin and presepsin as prognostic markers after out-of-hospital cardiac arrest. Shock. 2017 Dec 14. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1097/SHK.0000000000001087. PMID: 29251667

63. Deng W., Cao J., Chen L., McMullin D., Januzzi J.L.Jr., Buonanno F.S., Lo

E.H., Ning M. Plasma glycoproteomic study of therapeutic hypothermia reveals novel markers predicting neurologic outcome post-cardiac arrest. Transl. Stroke Res. 2018; 9 (1): 64-73. DOI: 10.1007/s12975-017-0558-y. PMID: 28812241

Received 15.03.18

ПЛАН МЕРОПРИЯТИЙ - 2018

28-30 сентября

XVII съезд Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов», Новосибирск • https://con-med.ru/activity/239963/239963/ 28-29 сентября

VI Международная конференция «Фундаментальные и прикладные аспекты восстановления сознания после травм мозга: междисциплинарный подход» • https://www.science-community.org/ru/node/190655

5-6 октября

XI Международная конференция «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии» • https://www.science-communityorg/ru/node/190659

5-6 октября

III Межрегиональная научно-практическая конференция «Болдинская осень: актуальные вопросы анестезиологии и реаниматологии»

20-24 октября

31 Конгресс европейского общества врачей реаниматологов LIVES 2018 31ESICM Annual Congress LIVES 2018 • https://www.esicm.org/events/31st-esicm-annual-congress-paris/

3-5 ноября

1-й Российский съезд детских анестезиологов-реаниматологов • https://www.childanesthesia.com/

6-7 ноября

VI Международный конгресс «Профилактика и лечение метаболических нарушений и сосудистых заболеваний. Междисциплинарный подход», Москва • http://expodata.info/2018/11/06/vi-mezhdunarodnyy-kongress-profilakti/

22-23 ноября

III Конгресс военных анестезиологов-реаниматологов, Санкт-Петербург • http://marcongress.ru

13-14 декабря

Российский конгресс с международным участием «Физическая и реабилитационная медицина», Москва • http://frm-congress.ru/ru/main

14-16 декабря Нейрошкола профессора А. Н. Кондратьева,

Санкт-Петербург • http://www.anesth.ru/meropriyatiya_2018.htm