CC BY
16УДК 616.13
РОЛЬ ДИАГНОСТИКИ СУБКЛИНИЧЕСКОГО КАРОТИДНОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА В СТРАТИФИКАЦИИ РИСКА У ПАЦИЕНТОВ С СЕМЕЙНОЙ ГЕТЕРОЗИГОТНОЙ
ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ
© 2018 Я.А. Панишева1, О.В. Фатенков1, В.В. Симерзин1, Т.В. Малыхина2, И.В. Гаглоева3
1ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Самара
2Частное учреждение образовательная организация высшего образования «Медицинский университет «Реавиз», Самара
3ГБУЗ «Самарская областная клиническая больница им Т.И. Ерошевского», Самара
Семейная гетерозиготная гиперхолестеринемия (СГХС) характеризуется значительной вариабельностью клинических проявлений заболевания и риска развития осложнений. Цель исследования - диагностика субклинического каротидного атеросклероза и стратификация риска у пациентов с СГХС с учетом ремоделирования каротидных артерий. Выделена 1-я подгруппа пациентов СГХС очень высокой степени риска с субклиническим каротидным атеросклерозом и наличием ишемической болезни сердца (ИБС) и 2-я подгруппа лиц СГХС с высокой степенью риска с субклиническим каротидным атеросклерозом и без наличия ИБС.
Ключевые слова: семейная гетерозиготная гиперхолестеринемия, стратификация риска, субклинический каротидный атеросклероз.
Введение. Большой массив данных доказательной медицины свидетельствует о том, что пациенты с СГХС, a priori, даже при отсутствии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) атеросклеротического генеза per se, относятся к категории лиц высокого риска, а при их наличии - к группе очень высокого риска развития сердечно-сосудистых (СС) осложнений [1]. Исходя из современной парадигмы диагностического процесса у взрослых лиц с подозрением на СГХС, рекомендуется проводить диагностику наличия атеросклеротического поражения сонных артерий и артерий нижних конечностей при помощи УЗИ во всех случаях, когда такое поражение не было выявлено ранее (I C) [1, 2].
Цель исследования. У пациентов с СГХС различного возраста провести диагностику субклинического каротидного атеросклероза и стратификацию риска с выделением групп очень высокой и высокой степенью риска развития осложнений.
Дизайн исследования. Работа выполнена на базе Самарского центра «Профилактики и лечения атеросклероза и дислипидемий» кафедры и клиники факультетской терапии клиник Самарского государственного медицинского университета (СамГМУ), в рамках региональной интегрированной программы Правительства Самарской области и МЗ Самарской области «Профилактика и лечение заболеваний сердечно-сосудистой системы». Главной целью программы первичной и вторичной профилактики ИБС являлось - снижение риска развития фатальных осложнений путем оптимизации скрининга, диагностики и лечения пациентов с дислипидемиями, включая СГХС на субпопуляционном и индивидуальном уровне.
Критерии включения: больные с СГХС в возрасте от 30 до 74 лет, со стабильной ИБС и пациенты СГХС без манифестных клинических проявлений ИБС; пациенты с наличием стабильных, клинически незначимых атероматозных бляшек в артериях брахиоцефального ствола; с дислипидемиями (ДЛП) 11а типа по D. Fredrickson et al., (1965); с хронической сер-
дечной недостаточностью Hi, NYHA I ФК; с информированным согласием на участие в исследовании.
Критерии исключения: наличие I, IIb, III, IV и V типов ДЛП по D. Fredrickson et al. (1965); ХСН NYHA III и IV ФК; Hiia, Нпб и Hiii; заболевания печени с увеличением активности аланиновой и аспарагиновой трансаминаз (АЛАТ, ACAT) более чем в 3 раза выше верхней границы нормы; заболевания почек; повышенная чувствительность к группе используемых препаратов в анамнезе; применение любых лекарственных средств, снижающих ХС ЛНП в течение последних двух месяцев до включения в исследование; вторичные ДЛП.
Клинические методы. У всех пациентов изучались жалобы, анамнестические данные. При физикальном обследовании обращалось внимание на наличие или отсутствие шума в проекции сонных, подключичных и бедренных артерий. Артериальное давление измеряли на обеих верхних конечностях. Клинический диагноз ИБС ставился методом идентификации и per exclusionem (исключения) с учетом анамнестических, клинических, физикальных, лабораторных и инструментальных (электрокардиографических, эхокардиографических и др.) данных. Всем пациентам проводилось традиционное полное углубленное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование. При этом для постановки развернутого клинического диагноза СГХС согласно диагностическим критериям, так и стратификации риска сердечно-сосудистых осложнений и определения тактики лечения проводилась оценка наличия атеросклероза сонных артерий и при необходимости артерий нижних конечностей (I C). Исследование проводились на ультразвуковом сканере ALOKA SSD 1700 Dyna View (Япония) мультичастотным линейным датчиком 4-10 МГц и мультичастотным конвексным датчиком 2,5-5 МГц.
Результаты. Обследовано 127 пациентов с СГХС. Диагноз определенной формы СГХС ставился на балльной основе в соответствии с критериями Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) [3]. При постановке диагноза СГХС учитывались клинические проявления заболевания: отягощенный индивидуальный и семейный сердечно-сосудистый анамнез, ранних проявлений ИБС, наличие клинических стигм кожного покрова и липоидной дуги роговицы и уровень ХС ЛПНП (I С). При этом для определения 95-го перцентиля уровня ЛПНП в зависимости от пола и возраста использовали референсные значения ХС ЛПНП, полученные в исследования ЭССЕ-РФ (I A) [4, 5]. При физикальном обследовании из 127 пациентов у 50 лиц (39,4 %), выявлены: ксантоматоз или сухожильные ксантомы различной локализации, которые характерны для СГХС [5]. Этот признак является патогномоничным для СГХС. В то же время отсутствие ксантом и ксантоматоза не исключает диагноза СГХС. У 30-55 % больных СГХС выявляются сухожильные ксантомы, которые можно обнаружить в любом возрасте [6]. Кроме того, у 42 пациентов (33,1 %) с СГХС обнаружена липоидная дуга роговицы, которая также является патогномоничным признаком СГХС только в случае ее обнаружения в возрасте до 45 лет.
Все пациенты с СГХС были разделены на две подгруппы. В 1-ю подгруппу включили 79 лиц СГХС (66,2 %) с диагнозом ИБС [средний возраст - 57,2 ± 1,8 года; мужчин - 48 лиц (60,8 %), женщин - 31 пациентка (39,2 %)]. Во 2-ю подгруппу включено 48 пациентов (37,8 %) с СГХС без ИБС и других клинических проявлений атеросклеротических заболеваний [средний возраст оказался меньше и составил 41,7 ± 1,9 года, p < 0,05; мужчин - 29 лиц (60,4 %), женщин - 19 (39,6 %)].
Результаты исследования показали, что 1-я подгруппа пациентов СГХС с наличием ИБС существенно отличалась от 2-й подгруппы лиц без ИБС только по более старшему возрасту,
соответственно 57,2 ± 1,8 и 41,7 ± 1,9 лет (р < 0,001). При этом 1-я и 2-я подгруппы были сопоставимы, соответственно, по таким показателя, как: гендерные особенности [мужчины 48 лиц (60,8 %) и 29 лиц (60,4 %); женщины 31 пациентка (39,2 %) и 19 пациенток (39,6 %)], статус курения [38 человек (48,1 %) и 20 человек (41,7 %)], ИМТ > 25 кг/м2 [37 лиц (46,8 %) и 21 человек (43,7 %)] и наличию артериальной гипертензии [32 пациента (40,5 %) и 18 больных (37,5)]. Результаты исследования по показателям липидемического профиля у пациентов с СГХС с наличием ИБС и без неё представлены в таблице 1.
Таблица 1
Показатели липидемического профиля у 127 пациентов с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией в подгруппах с наличием ИБС и без ИБС
Показатели Пациенты с СГХС и ИБС (п = 79) (66,2 %) Пациенты с СГХС и без ИБС (п = 48) (37,8 %) Р
Средний возраст 57,2 ± 1,8 46,7 ± 1,9 < 0,001
ОХС, ммоль/л 10,87 ± 0,29 9,49 ± 0,22 < 0,001
ЛПНП, ммоль/л 8,36 ± 0,24 7,15 ± 0,21 < 0,001
ЛПВП ммоль/л 1,25 ± 0,07 1,48 ± 0,06 < 0,01
ТГ ммоль/л 1,94 ± 0,16 1,52 ± 0,14 < 0,05
Лп(а) мг/дл 62,87 ± 1,87 53,49 ± 1,45 < 0,001
Гомоцистеин мг/дл (ГЦ) 23,95 ± 2,35 14,59 ± 2,23 < 0,01
Примечание: СГХС - семейная гиперхолестеринемия; ИБС - ишемическая болезнь сердца; ОХС - общий холестерин; ЛПНП - липопротеиды низкой плотности; ЛПВП - липопротеиды высокой плотности; ТГ - триг-лицериды.
Нами были проанализированы показатели липидемического спектра в обеих группах. Результаты исследования показали, что у пациентов с СГХС и ИБС уровень ОХС и ХС ЛПНП составляли, соответственно 10,87 ± 0,29 ммоль/л и 8,36 ± 0,24 ммоль/л, что статистически достоверно выше уровня в группе лиц с СГХС без ИБС, ОХС 9,49 ± 0,22 ммоль/л (р < 0,001) и ХС ЛПНП 7,15 ± 0,21 ммоль/л (р < 0,001). При этом уровень ХС ЛПВП у пациентов с СГХС и ИБС составлял, соответственно 1,25 ± 0,07 ммоль/л, что достоверно выше уровня ХС ЛПВП в группе лиц с СГХС без ИБС и составлял значения 1,48 ± 0,06 ммоль/л (р < 0,01). И наконец уровень ТГ, Лп(а) и гомоцистеина (ГЦ) у пациентов с СГХС и ИБС составляли значения, соответственно 1,94 ± 0,16 ммоль/л, 62,87 ± 1,87 мг/дл и 23,95 ± 2,35 мг/дл, что статистически достоверно выше значений этих показателей в группе пациентов с СГХС и без ИБС, соответственно ТГ 1,52 ± 0,14 ммоль/л (р < 0,05), Лп(а) 53,49 ± 1,45 мг/дл (р < 0,001) и 14,59 ± 2,23 мг/дл (р < 0,01).
Результаты триплексного сканирования артерий брахиоцефального соединения (БЦС) у пациентов с СГХС представлены в таблице 2.
Как показало исследование, 127 пациентов с СГХС, двух подгрупп, с наличием ИБС и без неё, у всех пациентов имелись различные признаки поражения артерий брахиоцефально-го бассейна. У пациентов этих подгрупп с различным уровнем ОХС и ХС ЛНП отмечено достоверное различие в степени стеноза ОСА и ВСА и ТИМ между 1-й и 2-й подгруппами.
Таблица 2
Сравнительная характеристика 127 пациентов с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией и ИБС (1-я подгруппа) (п = 79) и без ИБС (2-я подгруппа) (п = 48)
Показатель 1-я подгруппа Пациенты с СГХС и ИБС (п = 79) (66,2 %) 2-я подгруппа Пациенты с СГХС без ИБС (п = 48) (37,8 %)
Степень стеноза ОСА (%) 45,69 ± 2,871 34,59 + 1,85
КИМ ОСА 1,97 + 0,0793 1,64 + 0,053
Степень стеноза ВСА (%) 51,43 + 1,821 46,61 + 1,40
КИМ в устье ВСА (мм) 1,97 ± 0,0392 1,65 ± 0,081
Примечание. :Р < 0,05; 2Р < 0,02; 3Р < 0,01; 4Р < 0,001 степень достоверности изменений между смежными подгруппами. ОСА - общая сонная артерия; ВСА - внутренняя сонная артерия; КИМ - комплекс интима-медиа; СГХС - семейная гетерозиготная гиперхолестеринемия; ИБС - ишемическая болезнь сердца.
Обсуждение. В настоящее время для диагностики СГХС разработаны конкретные, четкие международные и общепризнанные фенотипические критерии, в связи с чем, постановка клинического диагноза методом идентификации не представляет особых трудностей. В диагностике СГХС принципиально важно значение имеет, прежде всего, выраженная гиперхо-лестеринемия, даже при отсутствии клинических проявлений атеросклероза и тем более при наличии ИБС. В нашем исследовании у пациентов с СГХС, как с наличием ИБС, в 1-й подгруппе, так и при её отсутствии, во 2-й подгруппе, отмечена дислипидемия с резко повышенными значениями ОХС и ХС ЛПНП, что явилось ключевым исходным показателем в её диагностике. При этом достоверно выше нарушения значений показателей липидемического профиля были в подгруппе лиц СГХС и наличием ИБС.
Исходя из данных доказательной медицины, у наблюдаемых нами пациентов с СГХС с выраженной гиперхолестеринемией для исключения вторичного ее характера проведен анализ индивидуального и семейного анамнеза, и углубленное клиническое обследование (I А)
[1, 7, 8].
Возраст. Известно, что в общей популяции ИБС является, возраст ассоциированным заболеванием пациентов, и одним из наиболее клинически значимых факторов риска её развития. СГХС не является исключением из этого правила. В нашем исследовании подгруппа пациентов СГХС с наличием ИБС существенно отличалась от подгруппы лиц без ИБС только по возрасту, соответственно 57,2 ± 1,8 и 41.7 ± 1,9 лет (р < 0,001). При этом обе подгруппы были сопоставимы по таким показателям, как: гендерные особенности, статус курения, ИМТ и наличие артериальной гипертензии. Установлено, что у мужчин с геСГХС, в случае отсутствия лечения ИБС развивается: к 30 годам у 5,4 %, к 50 годам - 51,4 %, к 60 годам - 85,4 %, а у женщин к 60 годам - у 53,3 % пациентов [9]. При этом ИБС является одной из наиболее частых причин преждевременной смерти у них. Как отмечают эксперты ВОЗ, (1997) 50 % мужчин в возрасте до 60 лет, с геСГХС умирают от ИБС [10]. В подтверждение этого свидетельствует и статистика. В России продолжительность жизни у мужчин с геСГХС - 53 года, у женщин - 62 года [11].
Гиперхолестеринемия. В нашем исследовании, в популяции пациентов с гетерозиготной СГХС, были выявлены значительные колебания уровня ОХС и ХС ЛПНП и риска развития ИБС. В 1-й подгруппе пациентов СГХС и наличием ИБС уровень ОХС и ХС ЛПНП составлял, соответственно 10,87 ± 0,29 ммоль/л и 8,36 ± 0,24 ммоль/л, что достоверно выше уровня ОХС и ХС ЛПНП во 2-й подгруппе лиц с СГХС без ИБС, соответственно 9,49 ± 0,22 ммоль/л
(< 0,001) и 7,15 ± 0,21 ммоль/л (р < 0,001). Эти данные сопоставимы с результатами, полученными в исследовании Константинова В.О. с соавт. (2006) [12]. Аналогичные результаты приведены в исследовании В.А. Корневой с соавт. (2016) у пациентов с СГХС с ИБС также отмечен статистически более значимый уровень ЛПНП (7,83 ± 0,23 ммоль/л) по сравнению с лицами без ИБС (7,2 ± 0,2 ммоль/л) [13]. В то же время В.О Константинов и И.С Либерман (2006) [12], показали у пациентов с СГХС обратную связь между уровнем ЛПВП и риском развития ИБС, что также сопоставимо с полученными нами данными.
Вариабельность. В нашем исследовании у пациентов с СГХС, несмотря на наличие одного ведущего и доминирующего фактора риска экстремально высоких значение ОХС за счет ХС ЛПНП, отмечена значительная вариабельность поражения органов мишеней и соответственно клинических проявлений. При этом, несмотря на то, что СГХС является моногенным заболеванием, скорость и темп развития атеросклеротического поражения артерий у разных пациентов значительно различались. По-видимому, это связано с влиянием не только степени нарушения опосредованного рецепторами катаболизма ЛПНП у данного пациента, но и наличием других ФР, которые ассоциируются с развитием атеросклероза в общей популяции: курения, артериальной гипертонии, ожирения и др. [14, 15]. Дополнительные факторы риска атеросклероза, помимо ГХС, увеличивают смертность при СГХС [16]. Известно, что пациенты с СГХС, даже при отсутствии ССЗ атеросклеротического генеза относятся к группе высокого риска, а при их наличии - к группе очень высокого риска развития сердечно-сосудистых (СС) осложнений [1].
Заключение. Результаты нашего исследования показали, что выборка пациентов первой подгруппы с определенной СГХС и наличием ИБС отличалась от подгруппы лиц СГХС без ИБС по следующим характеристикам. Прежде всего, это лица: более старшего среднего возраста, соответственно 57,2 ± 1,8 лет и 46,7 ± 1,9 лет (< 0,001) и большей частотой АГ у 32 пациентов (40,5 %) и 18 лиц (37,5 %), соответственно; с более выраженными показателями нарушений липидемического профиля со значительно и достоверно повышенным уровнем ОХС, ХС ЛПНП, ТГ, Лп(а), гомоцистеина и низкими значениями ХС ЛПВП. При этом пациенты первой подгруппы СГХС с ИБС были сопоставимыми с лицами с СГХС и без ИБС по частоте встречаемости таких факторов риска, как курение, избыточная масса тела, артериальная гипертензия. Возможно это связано с малочисленной выборкой пациентов у пациентов СГХС, имеющих повышенный уровень Лп(а), ИБС диагностировалась чаще: у 32,4 % по сравнению с пациентами с нормальным уровнем Лп(а) - 19,1 %.
Таким образом, оценка факта наличия субклинического каротидного атеросклероза у пациентов с СГХС (I C) имеет принципиальное значение не только для постановки полного клинического диагноза заболевания согласно диагностическим критериям (I A), но и стратификации риска развития осложнений (I C), определения целевого уровня ХС ЛПНП и тактики липидкоррегирующей терапии (I C).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Ежов М.В., Сергиенко И.В., Рожкова Т.А. и др. Российские рекомендации по диагностике и лечению семейной гиперхолестеринемии // Атеросклероз и дислипидемии. - 2016. - № 4. - С. 9-21.
2 Catapano AL, Graham I, De Backer G, Wiklund O, Chapman MJ, Drexel H, Hoes AW, Jennings CS, Landmesser U, Pedersen TR, Reiner Z, Riccardi G, Taskinen MR, Tokgozoglu L, Verschuren WM, Vlachopoulos C, Wood DA, Zamorano JL; Authors/Task Force Members; Additional Contributor. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. // Eur Heart J. 2016 Oct 14;37(39):2999-3058.
3 O'Brien E.C., Roe M.T., Fraulo E.S., Peterson E.D., Ballantyne C.M., Genest J., Gidding S.S., Hammond E., Hemphill L.C., Hudgins L.C., Kindt I., Moriarty P.M., Ross J., Underberg J.A., Watson K., Pickhardt D., Rader D.J., Wilemon K.,
Knowles J.W. Rationale and design of the familial hypercholesterolemia foundation CAscade SCreening for Awareness and Detection of Familial Hypercholesteremia registry. // Am Heart J. 2014;167(3):342-9.
4 Мешков А.Н., Ершова А.И., Деев А.Д. и др. Распределение показателей липидного спектра мужчин и женщин трудоспособного возраста в Российской Федерации: результаты исследования ЭССЕ-РФ за 2012-2014 гг. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2017. - Т. 16. - № 4. - С. 62-67.
5 Hopkins PN, Toth PP, Ballantyne CM, Rader DJ Familial hypercholesterolemias: prevalence, genetics, diagnosis and screening recommendations from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. // J Clin Lipidol. 2011 Jun;5(3 Suppl):S9-17.
6 Humphries SE, Cranston T, Allen M, Middleton-Price H, Fernandez MC, Senior V, Hawe E, Iversen A, Wray R, Crook MA, Wierzbicki AS. Mutational analysis in UK patients with a clinical diagnosis of familial hypercholester-olaemia: relationship with plasma lipid traits, heart disease risk and utility in relative tracing. // J Mol Med (Berl). 2006 Mar;84(3):203-14.
7 Watts GF, Gidding S, Wierzbicki AS, Toth PP, Alonso R, Brown WV, Bruckert E, Defesche J, Lin KK, Livingston M, Mata P, Parhofer KG, Raal FJ, Santos RD, Sijbrands EJ, Simpson WG, Sullivan DR, Susekov AV, Tomlinson B, Wiegman A, Yamashita S, Kastelein JJ; International FH Foundation. Integrated guidance on the care of familial hypercholesterolemia from the International FH Foundation: executive summary. // J Atheroscler Thromb. 2014;21(4):368-74. 30.
8 Familial hypercholesterolaemia: identification and management. NICE guideline, 2008 https://www.nice.org.uk/guidance/cg71/resources/familial-hypercholesterolaemia-identification-and-management-pdf-975623384005.
9 Slack J. Risks of ischaemic heart-disease in familial hyperlipoproteinaemic states. // Lancet. 1969 Dec 27;2(7635): 1380-2.
10 Widhalm K, Dirisamer A, Lindemayr A, Kostner G. Diagnosis of families with familial hypercholesterolaemia and/or Apo B-100 defect by means of DNA analysis of LDL-receptor gene mutations. // J Inherit Metab Dis. 2007 Apr;30(2):239-47.
11 Мешков А.Н., Малышев П.П., Кухарчук В.В. Семейная гиперхолестеринемия в России: генетическая и фе-нотипическая характеристика. // Терапевтический архив. - 2009. - № 81 (9). - С. 8-23.
12 Константинов В.О., Либерман И.С. Семейная гиперхолестеринемия // Доклинический атеросклероз (диагностика и лечение). - СПб., 2006. - С. 43-65.
13 Конева В.А., Кузнецова Т.Ю., Богословская Т.Ю. и др. Современные возможности диагностики семейной гиперхолестеринемии до появления клинических проявлений атеросклероза. // Атеросклероз и дислипиде-мии. - 2019. - № 1 (22). - С. 22-32.
14 Липовецкий Б.М. Наследственные дислипидемии. - СПб., 2010. - 127 с.
15 Кухарчук В.В., Малышев П.П., Мешков А.Н. Семейная гиперхолестеринемия: современные аспекты диагностики, профилактики и терапии // Кардиология. - 2009. - № 1. - С. 76-83.
16 Sijbrands EJ, Westendorp RG, Paola Lombardi M, Havekes LM, Frants RR, Kastelein JJ, Smelt AH. Additional risk factors influence excess mortality in heterozygous familial hypercholesterolaemia. // Atherosclerosis. 2000 Apr;149(2):421-5.
Рукопись получена: 1 февраля 2018 г. Принята к публикации: 8 февраля 2018 г.
